Применение ирбесартана для изготовления лекарств, которые пригодны для предупреждения или лечения лёгочной артериальной гипертензии

007952 Настоящее изобретение относится к новому применению ирбесартана для изготовления лекарственных продуктов, которые пригодны для изготовления лекарственных продуктов для предупреждения или лечения легочной артериальной гипертензии. Ирбесартан является антагонистом АТ 1-рецепторов ангиотензина II. Это соединение и его способ получения описаны в патентах ЕР 454511 и US 5270317. Ирбесартан, сам по себе или в комбинации с диуретическим агентом, показан при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний, особенно гипертензии и диабетической нефропатии. Легочная артериальная гипертензия соответствует увеличению давления в легочной артериальной сети до значения выше 35 мм рт.ст. (4665,5 Па); жизненный прогноз этого заболевания является драматическим. В процессе этого заболевания внутренний диаметр легочных артерий и сосудов уменьшается,и полученное в результате увеличение давления оказывает воздействия на правый желудочек; постепенно обнаруживается и усиливается недостаточность правого желудочка. Действие лозартана, антагониста АТ 1-рецепторов ангиотензина II, испытывали при этом заболевании, используя животную модель, в которой легочную артериальную гипертензию индуцируют монокроталином. Монокроталин (МСТ) представляет собой алкалоидный токсин, который индуцирует повреждения легочных сосудов, ведущие к развитию легочной артериальной гипертензии, что является причиной гипертрофии правого желудочка. Эта развивающаяся патология влечет за собой смерть почти всех животных в пределах нескольких недель. На последней стадии отмечено наличие отека легких. В этой модели две различные группы авторов обнаружили, что лозартан не оказывает действия:L. Cassis et al.: J. Pharmacol. Exp. Therap. 1992, 262(3), 1168-1172 и Biochem. Pharmacol., 1997, 54(1),27-31,R. Kreutz et al.: Clin. Exp. Hypertens., 1996,18(1), 101-111. Теперь неожиданно было обнаружено, что ирбесартан сам по себе активен в данной модели артериальной гипертензии. Таким образом, одним объектом настоящего изобретения является применение ирбесартана для изготовления лекарственных продуктов, которые пригодны для предупреждения или лечения легочной артериальной гипертензии. В соответствии с настоящим изобретением ирбесартан также можно применять в комбинации с другим действующим началом для изготовления лекарственных продуктов, которые пригодны для предупреждения или лечения легочной артериальной гипертензии, например диуретическим агентом, таким как гидрохлортиазид, акваретическим агентом, таким как антагонист V2-рецептора вазопрессина, сосудорасширяющим средством, антикоагулянтом, ингибитором фосфодиэстеразы, простациклином или антагонистом рецептора эндотелина, таким как босентан. Для применения в качестве лекарственного продукта, ирбесартан, его фармацевтически приемлемую соль или сольват, сами по себе или в комбинации с другим действующим началом следует приготовить в виде фармацевтической композиции. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, ингаляционного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного, местного или ректального введения действующее начало само по себе или в комбинации с другим активным действующим началом можно вводить животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси со стандартными фармацевтическими основами. Подходящие стандартные формы введения включают в себя пероральные формы, такие как таблетки, гелевые капсулы, пилюли, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для подъязычного и защечного введения, аэрозоли, формы для местного введения, импланты, формы для чрескожного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения и формы ректального введения. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению действующее(ие) начало(а) обычно готовят в дозированных единицах. Единица дозировки содержит от 50 до 500 мг, и преимущественно от 75 до 300 мг действующего начала на единицу дозировки для ежедневных введений 1 или более чем 1 раз в сутки. Для лечения легочной артериальной гипертензии по настоящему изобретению также можно выбрать лечение путем ингаляции; в этом случае доза для ингаляции меньше. Хотя эти дозы являются примерами усредненных ситуаций, могут быть конкретные случаи, когда подходящими являются более высокие или более низкие дозы, и такие дозы также образуют часть данного изобретения. В соотвествии с обычной практикой дозу, которая подходит для каждого пациента, определяет врач в соотвествии со способом введения, возрастом, массой и реакцией указанного пациента. Когда готовят твердую композицию в форме таблеток или гелевых капсул, к действующим началам добавляют смесь фармацевтических эксципиентов, которую можно микронизировать, а можно не микронизировать, причем эта смесь может состоять из разбавителей, например лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы, крахмала или дикальция фосфата, связывающих средств, например поливинилпирролидона или гидроксипропилметилцеллюлозы, разрыхляющих агентов, таких как перекрестносшитый поливинилпирролидон, перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза или кроскармеллоза натрия, скользящих веществ, например окиси кремния или талька, или смазывающих веществ, например-1 007952 стеарата магния, стеариновой кислоты, глицерилтрибегената или стеарилфумарата натрия. К этому препарату можно добавлять увлажняющие агенты или поверхностно-активные вещества,такие как лаурилсульфат натрия, полисорбат 80 или полоксамер 188. Таблетки можно изготовить различными способами: прямым прессованием, сухим гранулированием, влажным гранулированием или горячим плавлением. Таблетки могут быть простыми или покрытыми сахаром (например сахарозой) или покрытыми различными полимерами или другими подходящими веществами. Таблетки могут обладать мгновенным, замедленным или продолжительным высвобождением благодаря изготовлению матриксов или использованию особых полимеров в пленочном покрытии. Гелевые капсулы могут быть мягкими или твердыми, и быть без оболочки или покрытыми пленкой таким образом, чтобы обладать мгновенным, продолжительным или замедленным действием (например в виде устойчивой к желудочному соку формы). Они могут содержать не только твердый препарат, приготовленный, как указано выше, для таблеток, но также жидкости или полутвердые вещества. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать действующее(ие) начало(а) вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным подсластителем, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, и также усилителем аромата и подходящим красителем. Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать действующее(ие) начало(а) в виде смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами, или суспендирующими агентами, например поливинилпирролидоном или поливидоном, а также с подсластителями или усилителями аромата. Для ректального введения применяют суппозитории, которые готовят со связывающими агентами,которые тают при ректальной температуре, например какао-маслом или полиэтиленгликолями. Для парентерального, интраназального или внутриглазного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные инъекционные растворы, содержащие фармакологически совместимые диспергирующие вещества и/или солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Таким образом, для получения водного раствора для внутривенной инъекции возможно использовать сорастворитель, например спирт, такой как этанол, или гликоль, такой как полиэтиленгликоль или пропиленгликоль, и гидрофильное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 или полоксамер 188. Для приготовления масляного раствора для внутримышечной инъекции действующее начало можно растворить с триглицеридом или сложным эфиром глицерина. Кремы, мази, гели, глазные капли или спреи можно применять для местного введения. Для чрескожного введения можно применять пластыри в многослойной форме или в форме хранилища, где действующее начало находится в спиртовом растворе. Аэрозоль, содержащий, например, сорбитантриолеат или олеиновую кислоту, и также трихлорфторметан, дихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, заменители фреона или любой другой биологически совместимый газ-пропеллент, используют для введения путем ингаляции; также можно применять систему, состоящую из действующего начала самого по себе или объединенного с эксципиентом, в порошковой форме. Действующее(ие) начало(а) также может находиться в форме комплекса с циклодекстрином, например -, - или -циклодекстрином, 2-гидроксипропилциклодекстрином или метилциклодекстрином. Действующее(ие) начало(а) также можно приготовить в форме микрокапсул или микросфер, возможно с одной или более чем одной основой или вспомогательным веществом. Среди форм с продолжительным высвобождением, которые полезны в случае лечения хронических заболеваний, можно использовать имплантаты. Их можно приготовить в форме масляной суспензии или в форме суспензии микросфер в изотонической среде. Предпочтительно ирбесартан вводят перорально, путем приема в сутки единичной дозы или путем ингаляции, используя аэрозоль, 1 или более чем 1 раз в сутки. В соотвествии с другим аспектом данное изобретение также относится к способу, при котором вводят терапевтически эффективное количество ирбесартана, его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Протокол эксперимента Самцы Spraue-Dawley крыс, массой приблизительно 300 г, получали подкожные инъекции монокроталина (МСТ) в дозировке 80 мг/кг. Лечение ирбесартаном начинали либо через 21 сутки, либо через 14 суток после инъекции монокроталина. Ирбесартан вводили в пищу в форме порошка. Контрольные животные получали только пищу. В ходе исследования животных ежедневно обследовали. В первом исследовании ирбесартан вводили сам по себе в дозировке 50 мг/кг. Во втором исследовании ирбесартан вводили сам по себе в дозировке 30 мг/кг и в комбинации с гидрохлортиазидом (HCTZ): ирбесартан: 30 мг/кг и HCTZ 10 мг/кг. Исследование 1. Результаты. Лечение начинали на 21 сутки. Лечение начинали на 14 сутки. Ирбесартан, который вводили в дозе 50 мг/кг/сутки, начиная либо с 21-х суток, либо с 14-х суток после МСТ, значительно увеличивал время выживания у крыс, которых обрабатывали МСТ. Когда лечение начинали на 21 сутки, к концу исследования наблюдали, что 17% контрольных животных оставались еще живы, по сравнению с 61% животных, которых лечили ирбесартаном (р=0,0153,тест Фишера). Кроме того, в группах лечения наблюдается значительное увеличение времени выживания с 35-х суток по сравнению с контрольной группой (р=0,0160, тест с логарифмическим рангом). Когда лечение начинали на 14-е сутки, в конце исследования, когда все контрольные животные умирали, 50% животных, которых лечили ирбесартаном, еще оставались живыми (р=0,014, тест Фишера). Кроме того, видно значительное увеличение общего времени выживания, определенного в группах лечения(93 суток) по сравнению с контрольной группой (46 суток) (р=0,0001, тест с логарифмическим рангом). Исследование 2. Результаты. Лечение начинали на 14-е сутки. Это исследование, осуществляемое с более низкой дозой ирбесартана, чем первое, демонстрирует увеличение времени выживания в конце исследования у животных, которых лечили комбинацией ирбесартан+HCTZ, по сравнению с ирбесартаном самим по себе (р=0,0015, тест Фишера). Среднее определенное время выживания составляет 70 суток для животных, которых лечили комбинацией по сравнению с 46 сутками для животных, которых лечили ирбесартаном самим по себе (р=0,0033, тест с логарифмическим рангом). Это множество результатов демонстрирует благоприятное действие ирбесартана на смертность вследствие легочной артериальной гипертензии, индуцированной у крыс инъекцией монокроталина. Это благоприятное действие усиливается, когда ирбесартан вводят вместе с диуретическим агентом, таким как гидрохлортиазид. Примеры таблеток Пример 1 Пример 2 Пример 3 Ирбесартан 75,00 мг 150,00 мг 300,00 мг Лактозы моногидрат 15,38 мг 30,75 мг 61,50 мг Микрокристаллическая целлюлоза 19,50 мг 39,00 мг 78,00 мг Предварительно желатинизированный зерновой крахмал 22,50 мг 45,00 мг 90,00 мг Кроскармеллоза натрия 7,50 мг 15,00 мг 30,00 мг Полоксамер 188 4,50 мг 9,00 мг 18,00 мг Гидратированный коллоидный оксид кремния 4,12 мг 8,25 мг 16,50 мг Стеарат магния 1,50 мг 3,00 мг 6,00 мг Сколько Сколько Сколько Очищенная вода требуется до требуется до требуется до 150,00 мг 300,00 мг 600,00 мг Пример 4 Пример 5 Ирбесартан 150,00 мг 300,00 мг Гидрохлортиазид 12,50 мг 12,50 мг-3 007952 Лактозы моногидрат Микрокристаллическая целлюлоза Предварительно желатинизированный зерновой крахмал Кроскармеллоза натрия Красный железный оксид Желтый железный оксид Гидратированный коллоидный оксид кремния Стеарат магния Очищенная вода 26,65 мг 45,00 мг 45,00 мг 15,00 мг 0,30 мг 0,30 мг 2,25 мг 3,00 мг Сколько требуется до 300,00 мг 65,80 мг 90,00 мг 90,00 мг 30,00 мг 0,60 мг 0,60 мг 4,50 мг 6,00 мг Сколько требуется до 600,00 мг Пример 6. Микронизированный ирбесартан 4 мг Лактоза Сколько требуется до 20 мг Для порошкового ингаляционного устройства, состоящего из 7 дисков по 8 доз, каждая массой 20 мг. Пример 7. Микронизированный ирбесартан 1 мг Лактоза Сколько требуется до 6 мг Для порошкового ингаляционного устройства, содержащего картридж из 12 лунок, каждая из которых содержит 4 мг препарата. Пример 8. Микронизированный ирбесартан 4 мг Лактоза 50 мкм Сколько требуется до 20 мг Для гелевых капсул окончательного размера 3 массой 20 мг. Коробка из 30 гелевых капсул. Устройство для порошковой ингаляции. Пример 9. Микронизированный ирбесартан 600 мг Фреон 12 14 г Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. Пример 10. Микронизированный ирбесартан 600 мг Фреон 11 4,7 г Фреон 12 9,8 г Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. Пример 11. Микронизированный ирбесартан 300 мгHFA (гидрофторалкан) 134 а 13 г Сорбитантриолеат 30 мг Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. Пример 12. Микронизированный ирбесартан 300 мг Фреон 11 4,7 г Фреон 12 9,8 г Олеиновая кислота 40 мг Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. Пример 13. Микронизированный ирбесартан 600 мгHCTZ 25 мг Фреон 12 14 г Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. Пример 14. Микронизированный ирбесартан 300 мгHFA (гидрофторалкан) 13 г Сорбитантриолеат 30 мг Для сосуда под давлением с мерным клапаном, содержащего 150 доз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ирбесартана для получения лекарственных продуктов, которые пригодны для предупреждения или лечения легочной артериальной гипертензии. 2. Применение по п.1, где ирбесартан объединяют с другим действующим началом, выбранным из диуретического агента, такого как гидрохлортиазид, акваретического агента, такого как антагонист V2-4 007952 рецепторов вазопрессина, сосудорасширяющего средства, антикоагулянта, ингибитора фосфодиэстеразы,простациклина или антагониста рецептора эндотелина, такого как босентан. 3. Применение по п.2, где ирбесартан объединяют с гидрохлортиазидом.