Способ лечения легочной гипертензии

1 Область техники Настоящее изобретение относится к применению левосимендана, или (-)-4-(1,4,5,6 тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила (I), или его фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственных средств для лечения легочной гипертензии. Предпосылки создания изобретения Левосимендан, который представляет (-)энантиомер 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6 оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила, и способ его получения описан в ЕР 565546 В 1. Левосимендан является сильнодействующим при лечении сердечной недостаточности и проявляет значительное кальцийзависимое связывание с тропонином. Левосимендан представлен формулой (I) Гемодинамические воздействия левосимендана на человека описаны в работе SundbergS. с соавторами, Am. J. Cardiol., 1995; 75:10611066, и в работе Lilleberg J. с соавторами, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26 (Suppl.1), S63-S69, 1995. Фармакокинетика левосимендана в отношении человека после внутривенного или орального введения описана в работе Sandell E.-P. с соавторами, J. Cardiovasc. Pharmacol., 26(Suppl.1),S57-S62, 1995. Использование левосимендана при лечении миокардиальной ишемии описано вWO 93/21921. Положительное действие левосимендана подтверждено клиническими испытаниями при лечении пациентов с сердечной недостаточностью. Легочная гипертензия клинически классифицируется или как первичная, или как вторичная. Первичная легочная гипертензия, причина которой все еще неизвестна, диагностируется только после всех вторичных факторов, таких как легочная эмболия, за исключением увеличенного легочного давления. В настоящее время не существует успешных методов лечения легочной гипертензии. Введение сосудорасширяющих средств оказалось бесполезным для пациентов, страдающих легочной гипертензией. Прогноз неблагоприятен с учетом средней продолжительности жизни около 2 лет. Краткое изложение сущности изобретения В настоящее время найдено, что левосимендан полезен при лечении легочной гипертензии. Поэтому настоящее изобретение предлагает применение (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро-4 метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно] пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарствен 003055 2 ного средства для лечения легочной гипертензии. Настоящее изобретение также предлагает способ лечения легочной гипертензии у пациентов, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, понижающего легочное кровяное давление количества (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил] гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли. На чертеже отражены изменения за 24 ч в величине легочного артериального давления после введения левосимендана при внутривенном вливании. Детальное описание Левосимендан изготавливают в виде дозированных лекарственных форм, подходящих для лечения легочной гипертензии, с использованием принципов, известных в данной области техники. Его вводят в организмы млекопитающих,например, человека, в виде такового или в сочетании с подходящими фармацевтическими эксципиентами в форме таблеток, драже, капсул,свечей, эмульсий, суспензий или растворов, при этом содержание активного соединения в готовой лекарственной форме составляет примерно от 0,5 до 100 мас.%. Выбор подходящих ингредиентов для конкретной композиции является обычным для специалистов в данной области техники. Очевидно, что могут также использоваться подходящие носители, растворители,гельобразующие ингредиенты, ингредиенты,образующие дисперсии, антиоксиданты, красящие агенты, подслащивающие вещества, смачивающие соединения, компоненты, регулирующие высвобождение активного ингредиента, и другие ингредиенты, обычно используемые в данной области техники. Для перорального введения в форме таблетки подходящие носители и наполнители или эксципиенты включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния, фосфат кальция и тальк. Для перорального введения в форме капсул полезные носители и наполнители включают, например, лактозу, кукурузный крахмал, стеарат магния и тальк. Для пероральных композиций с регулируемым высвобождением активного ингредиента могут использоваться компоненты, регулирующие это высвобождение. Типичные компоненты, регулирующие высвобождение активного начала, включают гидрофильные гельобразующие полимеры,такие, как гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, альгиновая кислота и их смеси; растительные жиры и масла, включающие растительные твердые масла, такие как гидрированное соевое масло, отвержденное касторовое масло или масло касторовых семян (выпускаемое под торговым названием Cutina HR), масло из семян хлопка (выпускаемое под торговым названием 3 эфиры жирных кислот, такие как триглицериды насыщенных жирных кислот или их смеси, например глицерилтристеараты, глицерилтрипальмитаты, глицерилтримиристаты, глицерилтрибегенаты (выпускаемые под торговым названием Compritol) и глицериловые эфиры пальмитостеариновой кислоты. Таблетки могут приготавливаться смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и прессованием порошкообразной смеси в таблетки. Капсулы могут изготавливаться смешением активного ингредиента с носителями и наполнителями и помещением порошкообразной смеси в капсулы, например,твердые желатиновые капсулы. Готовые лекарственные формы, подходящие для внутривенного введения, включают стерильные изотонические растворы левосимендана и носитель, предпочтительно водные растворы. Способ изобретения включает стадию введения субъекту количества левосимендана, эффективного для понижения легочного кровяного давления субъекта. Введение может выполняться энтерально, например перорально или ректально, или парентерально, например, внутривенно или трансдермально. Терапевтически эффективное количество левосимендана, вводимое субъекту, зависит от состояния, подлежащего лечению, пути введения, возраста, массы и состояния пациента. В общем случае левосимендан вводится человеку перорально в дозах примерно от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 0,2 до 10 мг, более предпочтительно от 0,5 до 5 мг,однократно или несколько раз в день, в зависимости от возраста, массы тела и состояния пациента. Левосимендан может вводиться внутривенно со скоростью вливания примерно от 0,005 до 100 мкг/кг/мин, в типичном случае 0,01-20 мкг/кг/мин, предпочтительно около 0,02-10 мкг/кг/мин. Соли левосимендана могут получаться известными способами. Фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве активных лекарственных средств, однако предпочтительными солями являются соли щелочных или щелочноземельных металлов. Примеры Эксперимент 1 Левосимендан (LS) вводился с помощью вливания (0,05-0,6 мкг/кг/мин) всего 95 пациентам (n= 14-23 в группе) в количестве 0,05, 0,1,0,2, 0,4 и 0,6 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Определялись изменения средних величин легочного артериального давления. Результаты приведены на чертеже, на котором(LS) способен значительно понижать легочное артериальное давление. Эксперимент 2 Левосимендан вводился вливанием (0,1-0,4 мкг/кг/мин) пациенту с легочной гипертензией в количествах 0,1, 0,2 и 0,4 мкг/кг/мин в течение 5,5 ч. В течение 0,25 ч скорость вливания составляла 0,1 мкг/кг/мин, в течение 2 ч скорость увеличивалась до 0,2 мкг/кг/мин и в течение 4,5 ч скорость вливания увеличивалась до 0,4 мкг/кг/мин. Определялись изменения среднего значения легочного артериального давления (МРАР). Результаты показаны в таблице. Данные результаты показывают, что левосимендан (LS) обладает способностью значительно понижать легочное артериальное давление. Изменения среднего значения легочного артериального давления (МРАР) во время вливания левосимендана. Скорость вливания в течение 0,25 ч - 0,1 мкг/кг/мин, в течение 2,00 ч - 0,2 мкг/кг/мин, в течение 4,5 ч - 0,4 мкг/кг/мин. Время, ч МРАР, мм рт.ст.) 0 41 0,75 42 1,25 42 1,75 39 2,50 34 3,00 35 3,50 35 4,00 32 5,00 27 5,50 29 Фармацевтический пример 1. Твердая желатиновая капсула, размер 3 Левосимендан 2,0 мг Лактоза 198 мг Фармацевтический препарат в форме капсулы приготавливался смешением левосимендана с лактозой и помещением порошкообразной смеси в твердую желатиновую капсулу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро 4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения легочной гипертензии. 2. Способ лечения легочной гипертензии у пациентов, включающий введение пациенту,нуждающемуся в этом, понижающего легочное кровяное давление количества (-)-4-(1,4,5,6 тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли.