Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол
Номер патента: 9935
Опубликовано: 28.04.2008
Авторы: Коласса Норберт, Бойме Рольф, Ваймар Кристиан, Бундшу Даниела, Маркс Дегенхард
Формула / Реферат
1. Лекарственное средство в виде фиксированной или свободной комбинации, которое включает рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта или N-оксид рофлумиласта и формотерол или фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
2. Лекарственное средство по п.1, которое включает рофлумиласт и формотерол или фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта.
3. Лекарственное средство по любому из пп.1 или 2, которое представляет собой фиксированную комбинацию.
4. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой фиксированную комбинацию, предназначенную для перорального применения.
5. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой фиксированную комбинацию, предназначенную для ингаляции.
6. Лекарственное средство по любому из пп.1 или 2, которое представляет собой свободную комбинацию.
7. Лекарственное средство по п.4, которое представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию, содержащую рофлумиласт в суточной дозировке от 100 до 500 мкг, и формотерол в суточной дозировке от 10 до 120 мкг.
8. Лекарственное средство по п.6, которое представляет собой свободную комбинацию, включающую рофлумиласт в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотерол или фармацевтически приемлемую соль формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции.
9. Лекарственное средство по п.6, которое представляет собой свободную комбинацию, включающую рофлумиласт в виде препарата, предназначенного для перорального применения, в суточной дозировке от 100 до 500 мкг, и формотерол или фармацевтически приемлемую соль формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции, в суточной дозировке от 10 до 50 мкг.
10. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой упаковку лекарственного средства, состоящую из двух частей, с рофлумиластом, фармацевтически приемлемой солью рофлумиласта или N-оксидом рофлумиласта в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотеролом или фармацевтически приемлемой солью формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции.
11. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой упаковку лекарственного средства, с рофлумиластом в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотеролом или фармацевтически приемлемой солью формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции.
12. Применение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола для получения лекарственного средства в виде фиксированной или свободной комбинации для предотвращения появления симптомов или для лечения заболеваний дыхательных путей у человека.
13. Применение рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола для получения лекарственного средства в виде фиксированной или свободной комбинации для предотвращения появления симптомов или для лечения заболеваний дыхательных путей у человека.
14. Применение по любому из пп.12 или 13, где лекарственное средство представляет собой фиксированную комбинацию.
15. Применение по любому из пп.12 или 13, где лекарственное средство представляет собой свободную комбинацию.
16. Применение по п.12, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, заявленное в любом из пп.1-11.
17. Применение по любому из пп.12-16, где заболевание дыхательных путей представляет собой бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму и ХОЗЛ.
18. Применение по п.17, где заболевание дыхательных путей представляет собой бронхиальную астму.
19. Применение по п.17, где заболевание дыхательных путей представляет собой ХОЗЛ.
20. Способ предотвращения или уменьшения появления симптомов легочных заболеваний или лечения или уменьшения тяжести легочных заболеваний, заключающийся во введении в организм нуждающегося в таком лечении пациента эффективного количества рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола либо в виде единой комбинированной лекарственной формы, либо раздельно, либо раздельно и последовательно, причем введение одного действующего вещества может следовать сразу за введением другого или через сравнительно продолжительный промежуток времени.
21. Способ по п.20, который заключается во введении в организм рофлумиласта в суточной дозировке от 100 до 500 мкг и формотерола в суточной дозировке от 10 до 50 мкг.
Текст
009935 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинации известных действующих веществ, предназначенной для применения в терапевтических целях. Вещества, используемые в составе предложенной в изобретении комбинации, представляют собой известное действующее вещество, относящееся к классу ингибиторов PDE, и действующее вещество, относящееся к классу агонистов 2-адренорецепторов. Их комбинированное применение в предусмотренных изобретением терапевтических целях не было известно из уровня техники. Уровень техники В международной заявке WO 01/13953 (патент US 6624181) описана комбинация соединения из класса ингибиторов PDE и соединения из класса агонистов 2-адренорецепторов, предназначенная для лечения заболеваний респираторного тракта. В патенте US 6288118 описано лечение легочных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) или астма, путем введения в организм ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа, в сочетании с -адренергическим бронхолитическим средством. В статье, опубликованной в Current Opinion in Investigational Drugs, 2002, 3(8), c. 1165-1170,подробно описан ингибитор PDE4 рофлумиласт. В международной заявке WO 98/35683 описана композиция, содержащая легочный сурфактант и рофлумиласт. В обзоре, опубликованном в Expert Opin. Ther.Patents, (2002) 12 (1), c. 53-63, проанализирована патентная литература, касающаяся бронхолитических средств, за период с января 1998 по август 2001 г. и приведены примеры соединений для различных классов веществ, в том числе и ингибитор PDE4 рофлумиласт. В публикации в Eur. Respir. J. 1999; 13, c. 1103-1108 описано действие формотерола на трудно обратимое ХОЗЛ. В международных заявкахWO 02/066422 и WO 02/076933 описаны некоторые новые агонисты 2-адренорецепторов и их применение при лечении заболеваний дыхательных путей. В международной заявке WO 02/67741 описан чистый(S,R) изомер формотерола и его применение. В международной заявке WO 02/088167 описаны некоторые производные андростана и их комбинации, в том числе, комбинации с агонистами 2 адренорецепторов. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к композициям и способам для предотвращения или уменьшения появления симптомов легочных заболеваний или для лечения или снижения тяжести легочных заболеваний. В частности, оно относится к композициям и способам для лечения легочных заболеваний, опосредованных фосфодиэстеразой 4-го типа (PDE4), путем введения в организм ингибитора PDE4 вместе с другим фармакологически активным средством, влияющим на легочную функцию. В соответствии с этим в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапию дыхательных путей,которая удовлетворяла бы следующим условиям: выраженное противовоспалительное действие,явное расслабляющее и расширяющее действие на бронхи,хорошая биодоступность при пероральном приеме, по крайней мере, в отношении ингибитораPDE4,незначительные побочные эффекты,хорошая пригодность для продолжительного лечения,благоприятное воздействие на повышенную активность бронхов. Согласно изобретению было обнаружено, что комбинированное применение ингибитора PDE4,рофлумиласта и агониста 2-адренорецептора, формотерола в полной мере удовлетворяет перечисленным выше условиям, в особенности благодаря тому, что комбинация двух указанных соединений действует синергетически, т.е. воздействие указанной комбинации сильнее, чем суммарное воздействие отдельных соединений. В соответствии с вышесказанным первый объект настоящего изобретения относится к способу предотвращения появления или уменьшения симптомов легочных заболеваний, или лечения или уменьшения тяжести легочного заболевания путем введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента эффективного количества рофлумиласта и формотерола, либо в виде единой комбинированной лекарственной формы, либо раздельно, либо раздельно и последовательно, одно сразу за другим или через сравнительно продолжительный промежуток времени. Настоящее изобретение относится также к композиции для предотвращения появления или уменьшения симптомов легочных заболеваний или для лечения или уменьшения тяжести легочного заболевания, включающей эффективное количество рофлумиласта, эффективное количество формотерола и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. Дополнительно, изобретение относится к способу приготовления композиции, эффективной для предотвращения появления или уменьшения симптомов легочных заболеваний, или для лечения или уменьшения тяжести легочного заболевания, причем этот способ включает смешивание эффективных количеств рофлумиласта и формотерола с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.-1 009935 Подробное описание изобретения Комбинированная терапия, которая является объектом настоящего изобретения, включает введение в организм рофлумиласта совместно с формотеролом с целью предотвращения приступов легочного заболевания или лечения уже существующего состояния. Эти два соединения могут быть введены в организм в виде единой лекарственной формы. Или же они могут быть введены в виде отдельных лекарственных форм. Они могут быть введены в организм одновременно. Или же они могут быть введены одно сразу за другим или через сравнительно продолжительный промежуток времени, например одно лекарственное вещество может быть введено в организм утром, а другое - вечером. Комбинация в соответствии с настоящим изобретением может применяться профилактически или после появления симптомов. В некоторых случаях, указанная комбинация может быть использована для предотвращения развития заболевания или для прекращения снижения какой-либо функции, например легочной функции. Таким образом, изобретение относится к комбинированному применению рофлумиласта и формотерола для предотвращения появления симптомов или при лечении заболеваний дыхательных путей. В контексте изобретения термин рофлумиласт включает фармакологически приемлемые соли иN-оксид рофлумиласта, которые могут в равной степени применяться в соответствии с настоящим изобретением. Таким же образом, термин формотерол в контексте изобретения включает фармакологически приемлемые соли формотерола. Подразумевается, что в соответствии с настоящим изобретением указанные действующие вещества могут быть представлены также, например, в форме их сольватов, в частности, в форме их гидратов. Соответствующими фармацевтически приемлемыми солями рофлумиласта или формотерола являются, в частности, водорастворимые и нерастворимые в воде кислотно-аддитивные соли, образованные,например, такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота,азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем при приготовлении солей эти кислоты могут использоваться в эквимолярном или в ином количественном соотношении, в зависимости от того, являются ли они одноосновными или многоосновными, а также в зависимости от того, какой тип соли требуется получить. Наиболее предпочтительной солью формотерола является фумарат. В контексте изобретения в число заболеваний дыхательных путей, для лечения которых может быть использована предлагаемая в изобретении комбинация, входят, в частности, заболевания бронхов, вызванные аллергенами или воспалительными процессами (например, бронхит, обструктивный бронхит,спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, ХОЗЛ), причем предлагаемая в изобретении комбинация может быть использована и, в том числе, для долговременного лечения указанных заболеваний (при необходимости, включающего корректировку дозировки индивидуальных компонентов в соответствии с потребностями пациента в данный момент времени, например, в соответствии с сезонными изменениями такой потребности). Термины комбинированное применение или комбинация в контексте настоящего изобретения означают, что индивидуальные компоненты могут быть введены в организм известным и общепринятым способом одновременно (в виде комбинированного лекарственного средства), более или менее одновременно (из отдельных упаковок), или последовательно (одно сразу же после другого или через сравнительно продолжительный промежуток времени). Например, одно действующее вещество может быть введено в организм утром, другое позже в течение дня. Или, в другом случае, одно действующее вещество вводится в организм два раза в день, а другое - один раз в день, либо одновременно с одним из приемов вещества, принимаемого дважды в день, либо отдельно. Термины комбинированное применение или комбинация в контексте настоящего изобретения,в частности, означают, что два компонента при совместном применении действуют синергетически. Формотерол обычно вводят в организм в виде перорального или назального спрея, или аэрозоля,или порошка для ингаляции. Как правило, формотерол не вводят в организм системно или в виде инъекций. Рофлумиласт вводят в организм перорально или в виде ингаляции (пероральной или назальной). Настоящее изобретение предполагает либо совместное введение в организм обоих действующих веществ в виде единой лекарственной формы, например ингаляции, т.е. путем помещения обоих действующих вещества в один ингалятор, либо рофлумиласт может быть приготовлен в форме пилюль, входящих в состав упаковки готового лекарственного средства наряду с ингалятором, содержащим формотерол. В соответствии с этим в контексте настоящего изобретения термин применение в отношении рофлумиласта означает, прежде всего, пероральное введение в организм. Учитывая синергетический эффект комбинированного применения в соответствии с настоящим изобретением, становится возможным снижение дозировки принимаемого перорально формотерола, что позволяет избежать известных побочных эффектов, вызываемых формотеролом при пероральном введении в высоких дозировках. В контексте настоящего изобретения термин применение в отношении формотерола означает, прежде всего,-2 009935 пероральное введение в организм, но также означает местное применение в форме ингаляции. При ингаляции формотерол предпочтительно вводится в организм в форме аэрозоля, состоящего из частиц твердой, жидкой или смешанной фармацевтической композиции с диаметром частиц от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно с диаметром частиц от 2 до 6 мкм. Для образования аэрозоли могут, например, применяться работающие под давлением струйные распылители или ультразвуковые распылители, но предпочтительно применение для этой цели дозированных аэрозолей с пропеллентом либо системы введения микронизированных действующих веществ из капсул для ингаляции без пропеллента. Дозировка, в которой вводятся действующие вещества, соответствует порядку величин, обычному для дозировки каждого действующего вещества в отдельности, но, учитывая взаимное положительное влияние и усиление терапевтического воздействия каждого из индивидуальных действующих веществ при комбинированном введении действующих веществ, возможно снижение их дозировок по сравнению с обычными дозировками. При применении в форме ингаляции суммарная суточная дозировка формотерола предпочтительно составляет от 10 до 50 мкг и может вводиться в организм за один прием или дробиться на два или три приема в течение суток. В зависимости от используемой ингаляционной системы, помимо собственно действующего вещества, лекарственные формы могут дополнительно содержать необходимые вспомогательные вещества,такие как, например, пропелленты (например, в случае дозированных аэрозолей, хладон), поверхностноактивные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, корригенты, наполнители (например,лактозу, в случае порошковых ингаляторов), или, при необходимости, другие действующие вещества. Для введения в организм действующих веществ путем ингаляции имеется большое число различных устройств, которые позволяют получать и вводить в организм аэрозоли с оптимальным размером частиц и применять наиболее подходящий для конкретного пациента способ ингаляции. Помимо адаптеров (распорок, расширителей), емкостей грушевидной формы (например, Nebulator, Volumatic) и автоматических устройств, выпускающих струю спрея (Autohaler), имеется целый ряд технических решений для применения дозированных аэрозолей (например, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингалятор, описанный в заявке EP 0505321), используя которые, можно добиться оптимального введения действующего вещества в организм. В случае перорального введения формотерола, что является предпочтительным способом введения при комбинированном применении в соответствии с настоящим изобретением, суточная дозировка составляет от 20 до 120 мкг в сутки и вводится в организм перорально за один прием или же дробится на два или три приема в течение суток. В случае перорального введения рофлумиласта, что является предпочтительным способом введения, суточная дозировка составляет от 100 до 500 мкг в сутки, эта дозировка предпочтительно вводится в организм перорально за один прием. В случае лекарственных средств, предназначенных для перорального введения, действующие вещества рофлумиласт и/или формотерол приготавливают для получения лекарственных средств в соответствии с обычными, известными специалистам в данной области способами. Действующие вещества применяют в виде лекарственных средств, предпочтительно в комбинации с приемлемыми вспомогательными веществами или наполнителями, в виде таких лекарственных форм, как таблетки, таблетки с покрытием, капсулы, эмульсии, суспензии или растворы, с предпочтительным содержанием действующего вещества от 0,1 до 95%; путем правильного подбора вспомогательных веществ и наполнителей возможно получить фармацевтическую лекарственную форму, оптимально соответствующую применяемому действующему веществу (веществам) и/или требуемому времени действия (например лекарственные формы с пролонгированным действием или кишечно-растворимые лекарственные формы). В случае однократного приема рофлумиласта и формотерола в течение суток в виде единой лекарственной формы для перорального введения, формотерол предпочтительно приготавливают таким образом, чтобы обеспечить его пролонгированное высвобождение. Специалисту в данной области известно на основе его/ее опыта, какие именно вспомогательные вещества или наполнители необходимы для получения требуемых фармацевтических композиций. В дополнение к растворителям, гелеобразователям, вспомогательным веществам для таблеток и другим носителям действующего вещества возможно применение, например, антиоксидантов, диспергаторов, эмульгаторов, антивспенивателей, корригентов, консервантов, солюбилизаторов, красителей или способствующих проникновению средств и комплексообразователей (например, циклодекстринов). Фармакология. Модель. Поздняя воспалительная реакция дыхательных путей у сенсибилизированных и подвергнутых провокации овальбумином коричневых норвежских (Brown-Norway) крыс. Противовоспалительное действие рофлумиласта и формотерола было определено у сенсибилизированных и подвергнутых провокации овальбумином (OBA) коричневых норвежских крыс. Сенсибилизация была достигнута путем одновременного проведения внутрибрюшинной инъекции суспензии Borde-3 009935tella petrussis и подкожной инъекции суспензии OBA и антигемофильного глобулина (АГГ) в 1, 14 и 21 день. Через 28 после начала сенсибилизации находящиеся в сознании крысы были подвергнуты провокации путем ингаляции аэрозольного раствора OBA в течение 1 ч (около 20 мл/ч). В качестве контроля использовали не подвергнутых провокации, а лишь сенсибилизированных животных. Лекарственные вещества (тщательно перемешанные с лактозой) или контрольное плацебо (лактозу) вводили интратрахеально в форме сухих порошков за 1 ч до провокации OBA. Через 48 ч подвергнутые и не подвергнутые провокации OBA животные были анестезированы и подвергнуты бронхоальвеолярному лаважу (БАЛ) с использованием 34 мл бронхоальвеолярного буфера. Затем определяли общее число клеток и число эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости, концентрацию белка в свободной от клеток бронхоальвеолярной жидкости. Сравнительные различия, вызванные действующими веществами, были вычислены и статистически проанализированы с использованием критерия Джонкхеера-Терпстра (Jonckheere Резюме. Ингибитор PDE рофлумиласт (ингибитор PDE4), вводившийся интратрахеально в дозировке 0,3 мкмоль/кг, не оказал значимого влияния на инфильтрацию клеток и накопление протеинов в БАЛ. Полученные отрицательные значения (тренд: усиление воспаления) находится в пределах биологической изменчивости модели и, следовательно, этим данным не следует придавать какого-либо значения. Напротив, агонист 2-адренорецептора длительного действия, формотрерол, введенный интратрахеально в дозировке 3 мкмоль/кг, оказал ингибирующее действие на инфильтрацию клеток в целом и эозинофилов, в частности, в альвеолярное пространство, а также на уровень белка в бронхоальвеолярной жидкости. Однако эти данные не достигают уровня значимости. Совместное введение ингибитора PDE рофлумиласта и формотерола привело к синергетическому эффекту по сравнению с введением каждого из этих веществ по отдельности, т.е. ингибитор PDE при совместном применении с агонистом 2 продемонстрировал значимое ингибирование эозинофилии и снижение концентрации белка в бронхоальвеолярной жидкости. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство в виде фиксированной или свободной комбинации, которое включает рофлумиласт, фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта или N-оксид рофлумиласта и формотерол или фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 2. Лекарственное средство по п.1, которое включает рофлумиласт и формотерол или фармацевтически приемлемую соль рофлумиласта. 3. Лекарственное средство по любому из пп.1 или 2, которое представляет собой фиксированную комбинацию. 4. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой фиксированную комбинацию, предназначенную для перорального применения. 5. Лекарственное средство по п.3, которое представляет собой фиксированную комбинацию, предназначенную для ингаляции. 6. Лекарственное средство по любому из пп.1 или 2, которое представляет собой свободную комбинацию. 7. Лекарственное средство по п.4, которое представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию, содержащую рофлумиласт в суточной дозировке от 100 до 500 мкг, и формотерол в суточной дозировке от 10 до 120 мкг. 8. Лекарственное средство по п.6, которое представляет собой свободную комбинацию, включающую рофлумиласт в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотерол или фармацевтически приемлемую соль формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции. 9. Лекарственное средство по п.6, которое представляет собой свободную комбинацию, включающую рофлумиласт в виде препарата, предназначенного для перорального применения, в суточной дозировке от 100 до 500 мкг, и формотерол или фармацевтически приемлемую соль формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции, в суточной дозировке от 10 до 50 мкг. 10. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой упаковку лекарственного средства, состоящую из двух частей, с рофлумиластом, фармацевтически приемлемой солью рофлумиласта или Nоксидом рофлумиласта в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотеролом или фармацевтически приемлемой солью формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции.-4 009935 11. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой упаковку лекарственного средства, с рофлумиластом в виде препарата, предназначенного для перорального применения, и формотеролом или фармацевтически приемлемой солью формотерола в виде препарата, предназначенного для ингаляции. 12. Применение рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола для получения лекарственного средства в виде фиксированной или свободной комбинации для предотвращения появления симптомов или для лечения заболеваний дыхательных путей у человека. 13. Применение рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола для получения лекарственного средства в виде фиксированной или свободной комбинации для предотвращения появления симптомов или для лечения заболеваний дыхательных путей у человека. 14. Применение по любому из пп.12 или 13, где лекарственное средство представляет собой фиксированную комбинацию. 15. Применение по любому из пп.12 или 13, где лекарственное средство представляет собой свободную комбинацию. 16. Применение по п.12, где лекарственное средство представляет собой лекарственное средство,заявленное в любом из пп.1-11. 17. Применение по любому из пп.12-16, где заболевание дыхательных путей представляет собой бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму,бронхиальную астму и ХОЗЛ. 18. Применение по п.17, где заболевание дыхательных путей представляет собой бронхиальную астму. 19. Применение по п.17, где заболевание дыхательных путей представляет собой ХОЗЛ. 20. Способ предотвращения или уменьшения появления симптомов легочных заболеваний или лечения или уменьшения тяжести легочных заболеваний, заключающийся во введении в организм нуждающегося в таком лечении пациента эффективного количества рофлумиласта, фармацевтически приемлемой соли рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта и формотерола или фармацевтически приемлемой соли формотерола либо в виде единой комбинированной лекарственной формы, либо раздельно, либо раздельно и последовательно, причем введение одного действующего вещества может следовать сразу за введением другого или через сравнительно продолжительный промежуток времени. 21. Способ по п.20, который заключается во введении в организм рофлумиласта в суточной дозировке от 100 до 500 мкг и формотерола в суточной дозировке от 10 до 50 мкг.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/167, A61K 31/44, A61P 11/00
Метки: рофлумиласт, формотерол, синергетическая, включающая, новая, комбинация
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/6-9935-novaya-sinergeticheskaya-kombinaciya-vklyuchayushhaya-roflumilast-i-formoterol.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новая синергетическая комбинация, включающая рофлумиласт и формотерол</a>
Предыдущий патент: Способ и система для сушки и термической обработки материалов
Следующий патент: Аэрозольная композиция для ингаляции, содержащая антихолинергическое средство
Случайный патент: Оптические изображения