Производные этинила в качестве аллостерических модуляторов метаботропного рецептора глутамата mglur5

ПРОИЗВОДНЫЕ ЭТИНИЛА В КАЧЕСТВЕ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ МЕТАБОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА ГЛУТАМАТА mGluR5 Настоящее изобретение относится к этинильному производному формулы I-N(R4)-, -О- или -C(R5R5')-; где R4 представляет собой C1-4 алкил, a R5/R5' представляют собой водород; V представляет собой -N(R6)- или -C(R7R7'), где R6 представляет собой водород илиC1-4 алкил, a R7/R7' представляют собой водород; R1 представляет собой фенил или пиридинил,которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген; m равно 0 или 1; если m равно 1,R3/R3' представляют собой водород; n равно 0 или 1; если n равно 1, R2/R2' представляют собойC1-4 алкил; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к его соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или его стереоизомеру. Обнаружили, что соединения общей формулы I являются аллостерическими модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5). Настоящее изобретение относится к этинильному производному формулы IV представляет собой -N(R6)- или -C(R7R7'),где R6 представляет собой водород или С 1-4 алкил, a R7/R7' представляют собой водород;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;m равно 0 или 1; если m равно 1, R3/R3' представляют собой водород; n равно 0 или 1; если n равно 1, R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к его соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру и/или стереоизомеру. Неожиданно обнаружили, что соединения общей формулы I представляют собой аллостерические модуляторы метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5). В центральной нервной системе (ЦНС) передача нервных импульсов осуществляется за счет взаимодействия между нейротрансмиттером, который испускается нейроном, с нейрорецептором. Глутамат является основным нейромедиатором возбуждения в головном мозге, и он играет особую роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Рецепторы глутаматзависимых стимулов подразделяются на две основные группы. Рецепторы первой основной группы, собственно, ионотропные рецепторы, формируют контролируемые лигандом ионные каналы. Метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) относятся ко второй основной группе и, кроме того, они принадлежат к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком. В настоящее время известно восемь различных членов этого семейства mGluR, и некоторые из них даже имеют подтипы. На основании гомологии их последовательности, механизмов передачи сигнала и селективности агонистов, эти восемь рецепторов можно подразделить на три подгруппы:mGluR1 и mGluR5 относятся к I группе, mGluR2 и mGluR3 относятся ко II группе, и mGluR4,mGluR6, mGluR7 и mGluR8 относятся к III группе. Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, принадлежащих к первой группе, можно применять для лечения или профилактики острых и/или хронических неврологических расстройств, таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, когнитивные расстройства и нарушения памяти, а также хронической и острой боли. Одним из показаний для лечения в связи с этим является ограниченная функция головного мозга,вызванная операцией с отключением или трансплантацией, плохим кровоснабжением головного мозга,повреждениями спинного мозга, травмами головы, гипоксией при беременности, остановкой сердца и гипогликемией. Другими показаниями к лечению являются ишемия, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз (ALS), деменция, вызванная СПИДом, глазные травмы, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм или медикаментозный паркинсонизм, а также состояния, которые приводят к глутамат-дефицитным функциям, таким как, например, мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревожность, рвота, дискинезия и депрессии. Расстройства, которые полностью или частично опосредованы mGluR5, представляют собой, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, амиотрофический боковой склероз и множественный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревожность, депрессия, боль и наркомания (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12. Новым направлением для разработки селективных модуляторов является поиск соединений, которые действуют по аллостерическому механизму, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличным от того, который представляет собой высоко консервативный ортостерический сайт связывания. Недавно было обнаружено, что аллостерические модуляторы mGluR5 представляют собой новые фармацевтические сущности, которые обеспечивают обсуждаемую привлекательную альтернативу. Аллостерические модуляторы были описаны, например, в следующих источниках: WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199, WO 2005/04479; а также: Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The В последние годы были достигнуты существенные успехи в понимании патофизиологии некоторых заболеваний развития головного мозга, дающие основание предполагать, что синтез белка в синапсах запускается путем активации метаботропных глутаматных рецепторов I группы. Такие расстройства включают синдром ломкой Х-хромосомы, аутизм, идиопатический аутизм, комплекс туберозного склероза, нейрофиброматоз 1 типа или синдром Ретта (Аппи. Rev. Med, 2011, 62, 31.1-31.19; Neuroscience 156, 2008, 203-215). Из предшествующего уровня техники известны позитивные аллостерические модуляторы. Они представляют собой соединения, которые сами непосредственно не активируют рецепторы, но существенно усиливают агонист-стимулированные отклики, повышают действенность и максимальную эффективность. Связывание таких соединений повышает сродство глутамат-сайтовых агонистов к их внеклеточному N-концевому сайту связывания. Таким образом, аллостерическая модуляция, представляет собой привлекательный механизм для усиления надлежащей физиологической активации рецептора. Имеется недостаток селективных аллостерических модуляторов для рецептора mGluR5. Существующие модуляторы рецептора mGluR5, как правило, не обладают удовлетворительной растворимостью в воде и характеризуются низкой биодоступностью при оральном введении. Таким образом, сохраняется необходимость в соединениях, которые позволяют преодолеть эти недостатки, и которые с достаточной эффективностью обеспечивают селективное аллостерическое модулирование рецептора mGluR5. Соединения формулы I отличаются тем, что они обладают ценными терапевтическими свойствами. Их можно применять при лечении или профилактике расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Наиболее предпочтительными назначениями для этих соединений, которые представляют собой аллостерические модуляторы, являются шизофрения и когнитивные расстройства. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, в случае, когда это применимо, к смесям энантиомеров или диастереомеров, или их энантиомерно или диастереомерно чистым формам, к таким соединениям в качестве фармацевтически активных веществ, к способу их получения, а также к применению для лечения или профилактики расстройств, связанных с аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5, таких как шизофрения, когнитивные расстройства, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм, а также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы I. Нижеследующие определения общих терминов, используемые в настоящем описании, применяются независимо от того, встречается ли обсуждаемый термин отдельно или в сочетании. В данном тексте термин "низший алкил" обозначает насыщенную, т.е. алифатическую углеводородную группу, включающую линейную или разветвленную углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода. Примерами "алкильной" группы являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Термин "алкокси" обозначает группу -O-R', в которой R' представляет собой низший алкил, определенный выше. Термин "этинил" обозначает группу -СС-. Термин "циклоалкил" обозначает насыщенное углеродное кольцо, содержащее от 3 до 6 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Термин "гетероарил" обозначает 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один N, О или S-гетероатом, например пиридинил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, тиенил или пиразинил. Термин "фармацевтически приемлемая соль" или "фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты" охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т.п. Одним из воплощений настоящего изобретения является соединение формулыY представляет собой СН 2, О, -N(CH3)- или -N(CH2CH3)-,-2 024973V представляет собой СН 2, -NH- или -N(CH3)-;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер, например следующие соединения: 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-4,4-диметилпирролидин-2-он,5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,3-этил-4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он. Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулыR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. Примерами соединений формулы IA являются следующие: 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-4,4-диметилпирролидин-2-он,4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он или 3-этил-4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он. Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулыY представляет собой -N(R4)-, О или -C(R5R5')-; где R4 представляет собой С 1-4 алкил, a R5/R5' независимо представляют собой водород;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. Конкретным примером соединения формулы IB является следующее: 6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он. Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединение формулыR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно содержат в качестве заместителя галоген;R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. Примером соединения формулы IC является следующее: 5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он. Еще одним воплощением настоящего изобретения является соединении формулыR6 представляет собой водород или С 1-4 алкил;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые, возможно, содержат в качестве заместителя галоген;R2/R2' представляют собой С 1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. Примерами соединений формулы I-D являются 1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)-пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он. Получение соединения формулы I по настоящему изобретению можно проводить параллельными или сходящимися путями синтеза. Способы синтеза соединений по настоящему изобретению представлены на следующих далее схемах 1 и 2. Навыки, которые требуются для проведения реакций и очистки полученных продуктов, доступны специалистам в данной области техники. Заместители и индексы, использованные в следующем далее описании способов, имеют значение, раскрытое в данном тексте выше. Соединения формулы I можно получать способами, представленными ниже, способами, представленными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для конкретных реакционных стадий известны специалисту в данной области техники. Последовательность реакций не ограничена той, которая приведена на схемах, а, наоборот, в зависимости от исходных веществ и их относительной реакционной способности, последовательность реакционных стадий можно легко изменять. Ис-4 024973 ходные вещества либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в источниках, на которые даны ссылки в описании или в примерах, или способами, известными в данной области техники. Настоящие соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно получить способами, известными в данной области техники, например с помощью варианта способа, описанного ниже,включающего: а) введение в реакцию соединения формулы где заместители описаны выше, или где заместители описаны выше, и,по желанию, переведение полученных соединений в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Получение соединений формулы I описано далее более подробно на схемах 1 и 2 и в примерах 1-16. Производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I можно получить, например, сочетанием по Соногашира подходящего 5-бром-2-иодпиридина или пиримидина 1 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 с получением соответствующих производных 5-бром-2-этинилпиридина или пиримидина 3. Замещение соединения 3 с помощью подходящего производного лактама, циклического карбамата, циклической мочевины или пиразолидин-3-она 4 в присутствии основания, такого как карбонат калия, и с помощью иодида меди(I) и N,N'-диметилэтилендиамина в растворителе, таком как диоксан, дает целевое производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I. Схема 2 Производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I можно получить, например, путем замещения 2-бром-5-иодпиридина или пиримидина 5 с помощью подходящего производного лактама, циклического карбамата, циклической мочевины или пиразолидин-3-она 4 в присутствии основания,такого как карбонат цезия, и с помощью ксантфоса и Pd2(dba)3 в растворителе, таком как толуол, с получением целевых производных 2-бромпиридина или пиримидина 6. Сочетание по Соногашира 6 с подходящим образом замещенным арилацетиленом 2 дает производное этинилпиридина или этинилпиримидина формулы I. Перечень примеров Экспериментальная часть Пример 1 4,4-Диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он бис-(Трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (62 мг, 0,088 моль, 0,05 эквив.) растворяли в 5 мл тетрагидрофурана (THF). При комнатной температуре добавляли 5-бром-2-иодпиридин (500 мг, 1,76 моль) и фенилацетилен (216 мг, 2,11 моль, 1,2 эквив.). Добавляли триэтиламин (0,74 мл, 5,28 моль, 3 эквив.) и иодид меди(I) (10 мг, 0,053 моль, 0,03 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 16 ч при 60 С. Реакционную смесь выпаривали досуха и наносили непосредственно на колонку с силикагелем. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гептан:этилацетат 100:0-90:10. Целевой 5-бром-2-фенилэтинилпиридин (354 мг, выход 78%) получали в ви-7 024973 К суспензии 5-бром-2-фенилэтинилпиридина (пример 1, стадия 1) (40 мг, 0,155 моль), 4,4-диметилпирролидин-2-она (21 мг, 0,186 моль, 1,2 эквив.), карбоната калия (64 мг, 0,465 моль, 3 эквив.) и N,N'диметилэтилендиамина (1,4 мг, 0,015 моль, 0,1 эквив.) в 1 мл диоксана добавляли в атмосфере аргона иодид меди(1) (3 мг, 0,015 моль, 0,1 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение ночи при 100 С. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали насыщенным раствором NaHCO3 и два раза этилацетатом. Органические слои экстрагировали солевым раствором, объединяли, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем,элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-30:70. Целевой 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин 3-ил)пирролидин-2-он (30 мг, выход 67%) получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 291,1THF (150 мл) и охлаждали до 0-5 С. Добавляли по каплям 3 н раствор метилмагнийбромида в THF (56,2 мл, 120 моль, 4 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч при 0-5 С. Реакционную смесь экстрагировали насыщенным раствором NH4Cl и два раза с помощью EtOAc. Органические слои высушивали надNa2SO4 и выпаривали досуха. Целевой бензиловый эфир (3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты (11,6 г, колич.) получали в виде бесцветного масла, MS: m/e = 238,1 (М+Н+), и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Стадия 2. 6,6-Диметил-[1,3]оксазинан-2-он Бензиловый эфир (3-гидрокси-3-метилбутил)карбаминовой кислоты (11,6 г, 48,9 моль) (пример 72,стадия 1) растворяли в THF (250 мл) и добавляли порциями гидрид натрия (60%, 5,2 г, 108 моль, 2,2 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Осторожно вносили 5 мл насыщенного раствора NaHCO3, и эту смесь выпаривали досуха с помощью isolute. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося остаток на колонку с силикагелем, элюировали градиентом этилацетат: метанол 100:0-90:10. Целевой 6,6-диметил-[1,3]оксазинан-2-он (3,2 г, выход 51%) получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 130,1 (М+Н+). Стадия 3. 6,6-Диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 307,2 К суспензии 2-бром-5-иодпиридина (1,0 г, 3,52 моль), 4,4-диметилимидазолидин-2-она (CAS 2457233-6) (400 мг, 3,52 моль, 1,0 эквив.), карбоната цезия (1,72 г, 5,28 моль, 1,5 эквив.) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (ксантфос) (82 мг, 0,141 моль, 0,04 эквив.) в 10 мл толуола добавляли в атмосфере аргона аддукт трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и хлороформа (Pd2(dba)3CHCl3) (73 мг, 0,07 моль, 0,02 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч при 100 С. Смесь непосредственно наносили на колонку с 50 г силикагеля и элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-0:100 и градиентом этилацетат:метанол 100:0-80:20. Целевой 1-(6-бромпиридин-3-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он 1-(6-Бромпиридин-3-ил)-4,4-диметилимидазолидин-2-он (810 мг, 3,0 моль) (пример 3, стадия 1) растворяли в диметилформамиде (DMF) (8 мл) и охлаждали до 0-5 С. Добавляли подметан (640 мг, 280 мкл,4,5 моль, 1,5 эквив.) и NaH (60%) (156 мг, 3,9 моль, 1,3 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч при 0-5 С. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали два раза с помощью EtOAc. Органические слои экстрагировали водой и солевым раствором, высушивали надNa2SO4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюировали градиентом гептан: этилацетат 100:0-0:100. Целевой 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4 триметилимидазолидин-2-он (800 мг, выход 94%) получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 284,1/286,0 (М+Н+). Стадия 3. 3,4,4-Триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-онDMF. При комнатной температуре добавляли 1-(6-бромпиридин-3-ил)-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он(1,6 мг, 8,45 мкмоль, 0,03 эквив.), и эту смесь перемешивали в течение 4 ч при 90 С. Реакционную смесь выпаривали досуха с помощью isolute, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, непосредственно нанося полученное твердое вещество на колонку с силикагелем, элюировали градиентом этилацетат:гептан 0:100-100:0. Целевой 3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-имидазолидин 2-он (52 мг, выход 61%) получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 306,2 (М+Н+). Пример 4 1-[6-(4-Фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 324,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 324,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 259,0/260,9 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 1, стадия 1, из 5-бром-2-иодпиридина и 3-этинилпиридина. Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 293,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 307,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 309,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 292,1 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: m/e = 270,1/272,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиримидина и 4,4-диметилпирролидин-2-она. Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества, MS: Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 271,2/273,1 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиримидина и 4,4-диметилимидазолидин-2-она (CAS 24572-33-6). Стадия 2. 4,4-Диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 293,0 Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества, MS: m/e = 307,2 Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: m/e = 321,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 2, из 4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-она (пример 10, стадия 2) и йодэтана. Пример 12 1,5,5-Триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, MS: m/e = 270,3/272,3 (М+Н+),таким же способом, как описано в примере 3, стадия 1, из 2-бром-5-иодпиридина и 5,5-диметилпиразолидин-3-она (CAS 42953-82-2) с использованием диоксана вместо толуола в качестве растворителя. Стадия 2. 2-(6-Бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он Суспензию 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) (800 мг,2,96 моль) и муравьиной кислоты (0,57 мл, 14,8 моль, 5 эквив.) в воде (8 мл) нагревали до 100 С. При этой температуре добавляли по каплям формальдегид (36% раствор в воде) (1,13 мл, 14,8 моль, 5 эквив.). Эту смесь перемешивали в течение ночи при 100 С. Реакционную смесь охлаждали и осторожно подщелачивали с помощью 2 н NaOH и экстрагировали два раза небольшим количеством дихлорметана. Органические слои наносили непосредственно на колонку с силикагелем, и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюировали градиентом гептан:этилацетат 100:0-0:100. Целевой 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он (380 мг, выход 45%) получали в виде бесцветного масла,MS: m/e = 284,3/286,3 (М+Н+). Стадия 3. 1,5,5-Триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, MS: m/e = 306,5 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин 3-она (пример 12, стадия 2) и фенилацетилена. Пример 13 2-[6-(3-Фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла, MS: m/e = 324,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-1,5,5-триметилпиразолидин 3-она (пример 12, стадия 2) и 3-фторфенилацетилена. Пример 14 2-[6-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он Указанное в заголовке соединение получали в виде желтого твердого вещества, MS: m/e = 342,4 Указанное в заголовке соединение получали в виде коричневого масла, MS: m/e = 310,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5-диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) и 3-фторфенилацетилена. Пример 16 2-[6-(2,5-Дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества, MS: m/e = 328,4 (М+Н+), таким же способом, как описано в примере 3, стадия 3, из 2-(6-бромпиридин-3-ил)-5,5 диметилпиразолидин-3-она (пример 12, стадия 1) и 2,5-дифторфенилацетилена. Биологический анализ и полученные данные Анализ внутриклеточной мобилизации Са 2+ Получили моноклональную клеточную линию HEK-293, стабильно трансфицированную с помощью кДНК, кодирующей человеческий рецептор mGlu5a; для экспериментов с позитивными аллостерическими модуляторами mGlu5 (PAMs) выбрали клеточную линию с низким уровнем экспрессии рецептора и низкой конститутивной активностью рецептора, чтобы осуществить дифференциацию агонистической активности, в зависимости от активности РАМ. Клетки выращивали согласно стандартным методикам (Freshney, 2000) в среде Игла, модифицированной Дульбекко, с высоким содержанием глюкозы, с добавлением 1 мМ глютамина, 10% (об./об.) инактивированной нагреванием сыворотки крови плодов коровы, пенициллина/стрептомицина, 50 мкг/мл гигромицина и 15 мкг/мл бластицидина (все реагенты для культивирования клеток и антибиотики производства Invitrogen, Базель, Швейцария). Примерно за 24 ч до эксперимента 5104 клеток/лунку высевали на черных 96-луночных планшетах с прозрачным дном, покрытых поли-D-лизином. Клетки нагружали с помощью 2,5 мкм Fluo-4AM в нагружающем буфере (1HBSS, 20 мМ HEPES) в течение 1 ч при 37 С и промывали пять раз нагружающим буфером. Клетки перемещали в систему Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, Париж,Франция), добавляли 11 полулогарифмических серийных разведений тестируемых соединений при 37 С,и клетки инкубировали в течение 10-30 мин, осуществляя запись флюоресценции в режиме он-лайн. По окончании этой стадии преинкубации к клеткам добавляли агонист L-глутамата в концентрации, соответствующей ЕС 20 (как правило, около 80 мкм), осуществляя запись флюоресценции в режиме он-лайн. Чтобы учесть ежедневные вариации в реактивности клеток, величину ЕС 20 глутамата определяли непосредственно перед каждым экспериментом путем записи полной кривой зависимости "доза-отклик" для глутамата. Отклик определяли как разницу между пиковой и базальной флюоресценцией (т.е. флюоресценцией без добавления L-глутамата), нормализованную к максимальному стимулирующему эффекту, полученному при насыщающих концентрациях L-глутамата. Графики строили в процентах от максимальной стимуляции с помощью программы XLfit, предназначенной для построения кривых, которая итеративно отображает данные по алгоритму Левенберга-Марквардта. Использовали уравнение для односайтового конкурентного анализа: у = А + B-A)/(1+x/C)D, где у представляет собой процентную долю от максимального стимулирующего эффекта, А - минимальное значение у, В - максимальное значение у, С ЕС 50, х - log10 от концентрации конкурирующего вещества, и D - наклон кривой (коэффициент Хилла). По этим кривым были рассчитаны: величина EC50 (концентрация, при которой достигается половина от максимальной стимуляции) и коэффициент Хилла, а также максимальный отклик в процентах от максимального стимулирующего эффекта, полученного при насыщающих концентрациях L-глутамата. Положительные сигналы, полученные в течение преинкубации с тестовыми РАМ-соединениями(т.е. перед внесением L-глутамата в концентрации ЕС 20), являлись индикатором агонистической активности; отсутствие таких сигналов свидетельствовало об отсутствии агонистической активности. Подавление сигнала, наблюдаемое после добавления ЕС 20-концентрации L-глутамата, указывало на ингибиторную активность тестируемого соединения. В списке представленных выше примеров приведены соответствующие результаты для соединений,причем все они имеют значение ЕС 50 250 нМ. Соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме лекарственных препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить орально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение можно проводить ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме растворов для инъекций. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно процессировать с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими наполнителями для производства фармацевтических препаратов. В качестве подобных наполнителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул, можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Подходящими наполнителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п.; при этом, в зависимости от природы действующего вещества, в случае мягких желатиновых капсул наполнитель, как правило, не требуется. Подходящими наполнителями для изготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертированный сахар, глюкоза и т.п. В случае водных растворов для инъекции, приготовленных из растворимых воде солей соединений формулы (I), можно использовать адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, в них нет необходимости. Подходящими наполнителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные жиры, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п. Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать дополнительные терапевтически значимые вещества. Как упоминалось ранее, лекарственные средства, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретение, равно как и способ изготовления таких лекарственных средств, который включает приведение одного или более соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и,по желанию, одного или более иных терапевтически значимых веществ, в галенову лекарственную форму совместно с одним или более терапевтически инертным носителем. Кроме того, как упоминалось ранее, применение соединений формулы (I) для изготовления лекарственных средств, эффективных для профилактики и/или лечения перечисленных выше заболеваний,также является объектом настоящего изобретения. Дозировку можно варьировать в широких пределах, и, разумеется, ее подбирают с учетом индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, эффективная доза для орального или парентерального введения находится в диапазоне 0,01-20 мг/кг/в сутки, при этом доза 0,1-10 мг/ кг/ в сутки предпочтительна для всех описанных выше показаний к применению. Соответственно, суточная доза для взрослого человека весом 70 кг находится в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно между 7 и 700 мг в сутки. Фармацевтические композиции, включающие соединения по настоящему изобретению ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производное этинила формулы IV представляет собой -N(R6)- или -C(R7R7'),где R6 представляет собой водород или C1-4 алкил, a R7/R7' представляют собой водород;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;n равно 0 или 1; если n равно 1, R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 2. Производное этинила формулы I-1 по п.1Y представляет собой СН 2, О, -N(CH3)- или -N(CH2CH3)-,V представляет собой СН 2, -NH- или -N(CH3)-;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соот- 15024973 ветствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 3. Производное этинила формулы I-1 по п.1 или 2, представляющее собой следующие соединения: 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-4,4-диметилпирролидин-2-он,5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,3-этил-4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он,1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он. 4. Производное этинила формулы IA по п.1R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 5. Производное этинила формулы IA по п.1 или 4, представляющее собой следующие соединения: 4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(4-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-3,4,4-триметилимидазолидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(6-пиридин-3-илэтинилпиридин-3-ил)имидазолидин-2-он,1-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-4,4-диметилпирролидин-2-он,4,4-диметил-1-(6-фенилэтинилпиримидин-3-ил)пирролидин-2-он,3,4,4-триметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он или 3-этил-4,4-диметил-1-(2-фенилэтинилпиримидин-5-ил)имидазолидин-2-он. 6. Производное этинила по п.1 формулыR1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 7. Производное этинила формулы IB по пп.1 и 6, представляющее собой следующее соединение: 6,6-диметил-3-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)-[1,3]оксазинан-2-он. 8. Производное этинила формулы IC по п.1R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 9. Производное этинила формулы IC по пп.1 и 8, представляющее собой следующее соединение: 5,5-диметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он. 10. Производное этинила формулы ID по п.1R6 представляет собой водород или C1-4 алкил;R1 представляет собой фенил или пиридинил, которые возможно замещены галогеном;R2/R2' представляют собой C1-4 алкил; или фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, рацемическая смесь или его соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или его стереоизомер. 11. Производное этинила формулы ID по пп.1 и 10, представляющее собой следующие соединения: 1,5,5-триметил-2-(6-фенилэтинилпиридин-3-ил)пиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-1,5,5-триметилпиразолидин-3-он,2-[6-(3-фторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он или 2-[6-(2,5-дифторфенилэтинил)пиридин-3-ил]-5,5-диметилпиразолидин-3-он. 12. Применение соединения по любому из пп.1-11 в качестве аллостерического модулятора метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа (mGluR5). 13. Фармацевтическая композиция для аллостерической модуляции метаботропного глутаматного рецептора 5 подтипа, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель. 14. Применение соединения по любому из пп.1-11, а также его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для лечения или профилактики шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой X-хромосомы или аутизма. 16. Способ лечения шизофрении, когнитивных расстройств, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма, включающий введение эффективного количества соединения, раскрытого в любом из пп.1-11.