Статин и омега-3 жирные кислоты для снижения уровней apo-b

СТАТИН И ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ УРОВНЕЙ Apo-B Способ применения комбинированного введения или стандартной дозировки комбинации ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот для снижения уровней аполипопротеина-В. Данные способы, в частности, можно применять при лечении пациентов с гипертриглицеридемией,или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией, коронарной болезнью сердца (CHD),сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ними состояниями и для предупреждения или уменьшения сердечно-сосудистых, сердечных и сосудистых явлений. Заявка на данный патент является частичным продолжением заявки США 11/742292, поданной 30 апреля 2007 г., и по ней испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/850280, поданной 10 октября 2006 г., описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки. Область, к которой относится изобретение Изобретение относится к способу применения комбинированного введения или стандартной дозированной формы комбинации ингибитора HMG-CoA (гидроксиметилглутарил-кофермент А) и омега-3 жирных кислот для снижения уровней аполипопротеина-В (Аро-В). Данный способ, в частности, можно применять при лечении пациентов с гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией, коронарной болезнью сердца (CHD), сосудистым заболеванием, атеросклеротическим заболеванием и связанными с ними состояниями и для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых, сердечных и сосудистых явлений. Предшествующий уровень техники У людей холестерин и триглицериды являются частью липопротеиновых комплексов в кровотоке крови, их можно разделить посредством ультрацентрифугирования на фракции липопротеина высокой плотности (HDL), липопротеина промежуточной плотности (IDL), липопротеина низкой плотности(LDL) и липопротеина очень низкой плотности (VLDL). Холестерин и триглицериды синтезируются в печени, включаются в VLDL и высвобождаются в плазму. Высокие уровни общего холестерина (общийС), LDL-C и аполипопротеина-В (Аро-В, мембранный комплекс для LDL-C и VLDL-C) содействуют развитию атеросклероза у людей и снижению уровней HDL-C и его транспортного комплекса, аполипопротеина-А (Аро-А), которые связаны с развитием атеросклероза. Кроме того, заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у людей может варьироваться в прямой зависимости от уровня ТС и LDL-C и в обратной зависимости от уровня HDL-C. Кроме того, было обнаружено, что не-HDL холестерин (не-HDL-C), который определяется вычитанием HDL-C из ТС, является важным показателем гипертриглицеридемии, сосудистого заболевания, артериосклеротического заболевания и связанных с ними состояний. Частицы не-HDL-C содержат Аро-В в виде аполипопротеина, образующего комплексы с мембранами. Хотя не-HDL-C является хорошим критерием общего количества холестерина, присутствующего в частицах, содержащих атерогенный Аро-В, непосредственное измерение Аро-В может обеспечить лучший критерий количества атерогенных частиц на единицу сыворотки. Хотя LDL-C остается величиной липидов, обычно используемой для оценки риска сердечнососудистых заболеваний, Аро-В может лучше отражать риск повышенного уровня липидов. Sniderman,Am. J. Cardiol. 90 (suppl): 48i-54i (2002), провел обзор доказательств, подтверждающих величину Аро-В в прогнозе риска поражений коронарных артерий и его превосходство перед рассчитанными уровнямиLDL-C. Сердечно-сосудистые заболевания (CVD) представляют собой широкий термин, который охватывает разнообразные заболевания и состояния. Он относится к любому расстройству в любой из различных частей сердечно-сосудистой системы, которая состоит из сердца и всех кровеносных сосудов, обнаруживаемых по всему организму. Заболевания сердца могут включать заболевания коронарных артерий, CHD,кардиомиопатию, клапанные заболевания сердца, заболевания перикарда, врожденные заболевания сердца (например, коарктацию аорты, дефекты межпредсердной или межжелудочковой перегородки) и сердечную недостаточность. Заболевания кровеносных сосудов могут включать артериосклероз, атеросклероз, гипертензию, удар, сосудистую деменцию, аневризму, поражение периферических артерий, перемежающуюся хромоту, васкулит, венозную недостаточность, варикозное расширение вен и лимфедему. Некоторые пациенты могли получать лечение по поводу CVD (сердечно-сосудистого заболевания),такое как сосудистая или коронарная реваскуляризация (ангиопластика с размещением стента или без него). Некоторые типы сердечно-сосудистых заболеваний являются врожденными, но многие приобретаются позже в течение жизни и могут быть отнесены к последствиям влияния вредных привычек, таких как сидячий образ жизни и курение. Некоторые типы CVD также могут привести к другой сердечной патологии, такой как стенокардия, серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые явления (МАСЕ) и/или основные коронарные явления (МСЕ), такие как инфаркт миокарда (MI) или вмешательство на коронарных артериях, или даже смерть (сердечная или сердечно-сосудистая), которая снижает значение усилий по лечению и предупреждению CVD. Усилия по первичной профилактике сосредоточены на снижении известных факторов риска CVD или предупреждению их развития, с целью задержки или предупреждения начала CVD, МАСЕ или МСЕ. Усилия по вторичной профилактике сосредоточены на снижении рецидивирующих CVD и снижению смертности, МАСЕ или МСЕ у пациентов с установленными CVD. МАСЕ включают смерть вследствие сердечных заболеваний, смерть от других сердечнососудистых заболеваний, МСЕ (которые включают инфаркт миокарда (MI) и вмешательство на коронарных артериях, такое как коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная реваскуляризация, ангиопластика, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика(РТСА), чрескожное коронарное вмешательство (PCI) и аортокоронарное шунтирование (CABG, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, удара, транзиторного ишемического приступа (TIA) и госпитализацию и/или вмешательство по поводу заболевания периферических артерий (PAD). В третьем отчете Экспертного совета национальной образовательной программы по холестерину и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых, публикации NIH (Национальных институтов здоровья)02-5215 (сентябрь 2002 г.) (также известном как "NCEP АТР III"), включенном в настоящее описание посредством ссылки, представлены рекомендации по снижающей уровень холестерина терапии, направленной на снижение риска CHD. В ATP III CHD определяется как симптоматическое ишемическое сердечное заболевание, включая MI, стабильную или нестабильную стенокардию, ишемию миокарда, продемонстрированную неинвазивным тестированием, и анамнез процедур на коронарных артериях. В АТР III указано, что LDL-C является первичной мишенью снижающей уровень липидов терапии,причем другие липиды, уровень которых подлежит регулированию, включают триглицериды (TG), неHDL-C. Аро-В указывается, как возникающий фактор риска. Хотя АТР III не был составлен для заменыLDL-C в качестве первичной мишени снижающей уровень липидов терапии, отмечено, что данные ограниченных эпидемиологических и клинических испытаний подтверждают превосходство Аро-В над LDLС в прогнозе риска. Руководящим принципом АТР III является то, чтобы интенсивность терапии, снижающей уровеньLDL-C, была приспособлена к абсолютному риску развития CHD у индивидуума. Оценка риска делится на краткосрочный (10-летней) и долгосрочный (10-летней) риск CHD и, соответственно, приспосабливаются цели в отношении уровня LDL-C. Кроме того, АТР III идентифицирует три категории риска CHD,которые модифицируют цели в отношении уровня LDL-C: установленная CHD и эквиваленты рискаCHD включают CHD, другие клинически выраженные атеросклеротические заболевания, сахарный диабет и множественные факторы риска, и 10-летний риск развития CHD 20%. Основные независимые факторы риска, идентифицированные при расчете факторов риска, включают курение, гипертензию,низкий уровень HDL-C, семейный анамнез преждевременной CHD и возраст. Цели снижения уровня LDL-C для трех категорий факторов риска следующие: Цель по уровню LDL-C для лиц с множественными факторами риска при 10-летнем риске 20% составляет 100 мг/дкл. В АТР III также выделены цели по уровню LDL-C для пациентов на основании процентной величины 10-летнего риска CHD: Ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (HMG-СоА) редуктазы (известные как ингибиторы HMG-CoA, или "статины") применялись для лечения, например, гиперлипидемии и атеросклероза. Обычно монотерапию статинами применяли для лечения повышенных уровней холестерина, в частности, когда у пациента имеется неприемлемый уровень LDL-C. Статины ингибируют фермент HMGCoA-редуктазу, который регулирует скорость продукции холестерина в организме. Статины снижают уровень холестерина путем замедления продукции холестерина и увеличением способности печени удалять LDL-C, уже находящегося в крови. Соответственно, основной эффект статинов заключается в снижении уровней LDL-C. Было показано, что статины снижают риск CHD примерно на одну треть. Однако,как представляется, статины оказывают лишь незначительный эффект на ось TG-HDL. Масла морских животных, также обычно называемые рыбьими жирами, являются хорошим источником двух омега-3 жирных кислот, эйкозапентаеновой кислоты (EPA) и докозагексаеновой кислоты(DHA), которые, как было показано, регулируют липидный метаболизм. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благоприятное действие на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно на легкую гипертензию, гипертриглицеридемию и на активность комплекса фактор VII свертываемости-фосфолипиды. Омега-3 жирные кислоты снижают уровень сывороточных триглицеридов, повышают уровень сывороточного HDL-холестерина, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса и снижают активность комплекса фактор VII свертываемостифосфолипиды. Кроме того, представляется, что омега-3 жирные кислоты хорошо переносимы, не вызывая каких-либо тяжелых побочных эффектов. Одна такая форма омега-3 жирных кислот представляет собой концентрат омега-3 длинноцепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащих DHA и ЕРА, и продававшийся под торговой маркой Omacor, и в настоящее время известен как Lovaza. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки. У пациентов со смешанной дилипидемией, гипертриглициреидемией и/или гиперхолестеринемией часто имеются уровни LDL-C более чем 190 мг/дкл, уровни триглицеридов 200 мг/дкл или выше и/или уровни Аро-В более чем 0,9 г/л. У многих пациентов с гипертриглициреидемией, гиперхолестеринемией и/или смешанной дислипидемией применение диеты и терапии одним лекарственным средством не всегда снижает уровни LDL-C, триглицеридов и/или Аро-В достаточно адекватно для достижения целевых величин. У таких пациентов может быть желательна дополнительная комбинированная терапия статином и омега-3 жирными кислотами. Во многих исследованиях изучались комбинированные эффекты омега-3 жирной кислоты и статина на уровни Аро-В. Хотя большинство из таких исследований подтверждают, что статины значительно снижают уровни Аро-В, в большинстве исследований также сообщается об отсутствии значимого дополнительного снижения уровней Аро-В при добавлении лечения омега-3 жирными кислотами.Hong et al. исследовали воздействие рыбьего жира и симвастатина на пациентов с коронарной болезнью сердца и смешанной дислипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 292,8 или 269,5 мг/дкл, первоначально лечили 10-20 мг/день симвастатина в течение 6-12 недель. Затем пациентов лечили симвастатином и плацебо и 3 г/день рыбьего жира (Meilekang). Комбинированное лечение значительно снижало уровни триглицеридов по сравнению с исходным уровнем и плацебо. Кроме того, комбинированное лечение в числовом выражении увеличивало уровни HDL-C и в числовом выражении снижало уровни LDL-C по сравнению с исходным уровнем. Однако изменения уровней HDLC и LDL-C не были статистически значимыми. Уровни Аро-В были повышены у группы комбинированного лечения, хотя уровни Аро-В в числовом выражении снижались у группы плацебо. Hong et al., Chin.Contacos et al. исследовали воздействие рыбьего жира и правастатина на пациентов со смешанной гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов от 4,6 до 5,5 ммоль/л (от 404 до 483 мг/дкл), первоначально лечили в течение 6 недель правастатином по 40 мг/день, рыбьим жиром по 6 г/день (Himega, содержащим 3 г омега-3 жирных кислот при соотношении EPA/DHA 2:1) или плацебо. Затем всех пациентов лечили правастатином и рыбьим жиром еще в течение 12 недель. Первоначальное лечение правастатином значительно снижало уровни LDL-C. Комбинированное лечение правастатином и рыбьим жиром также значимо снижало уровни триглицеридов и LDL-C. Однако добавление рыбьего жира к монотерапии правастатином привело лишь к числовому увеличению уровней LDL-C, которое не было статистически значимым. Лечение одним рыбьим жиром значительно снижало уровни триглицеридов, но увеличивало уровни LDL-C. Комбинированное лечение данной группы значимо снижало уровни LDL-C по сравнению с одним рыбьим жиром (но не по сравнению с исходным уровнем). Уровни Аро-В были значительно снижены лечением правастатином. Комбинированное лечение рыбьим жиром,кроме того, в числовом выражении снижало уровни Аро-В, однако сообщалось, что дальнейшее снижение было незначимым по сравнению с монотерапией правастатином. Contacos et al., Arterioscl. Thromb. 13:1755-62 (1993).Grekas et al. сообщили о комбинированном лечении низкими дозами правастатина и рыбьим жиром при дислипидемии после трансплантации почки. 30 пациентов после трансплантации почки со стойкой гиперхолестеринемией (общий холестерин 200 мг/дкл) и получающих иммуносупрессивную терапию получали стандартную диету в течение 4 недель, с последующей терапией в течение 8 недель 20 мг паравастатина. Исходные уровни триглицеридов на стадии приема диеты составили 184 мг/дкл. За этим периодом следовали дополнительные 4 недели стандартной диеты, затем 8 недель терапии 20 мг правастатина плюс 1 г рыбьего жира (Prolipid). Исходные уровни триглицеридов на стадии диеты составили 169 мг/дкл. Уровни Аро-В значимо не снижались диетой+терапией статинами. Однако сообщалось, что диета+статин+рыбий жир значимо снижали уровни Аро-В (Grekas et al., Nephron (2001), 88: 329-333). Результаты исследования Grekas et al. представляются сомнительными с учетом, что исследование не показало значимого снижения уровней Аро-В одним правастатином. PRAVACHOL (правастатин) указан как дополнение к диете для снижения повышенных уровней Аро-В у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Таким образом, то, что исследование Grekas et al. не выявило значимого снижения Аро-В правастатином, подвергает сомнению результаты исследования.Huff et al. обнаружили, что комбинация пищевого рыбьего жира и ловастатина снижает уровни Аро-В во фракциях липопротеина очень низкой плотности (VLDL) и липопротеина низкой плотности(LDL) у миниатюрных свиней. Однако в исследовании только сравнивалось комбинированное лечение монотерапией рыбьим жиром, и в нем не сравнивалось комбинированное лечение монотерапией статином. Huff et al., Arteroscl. Thromb., 12(8): 901-910 (August 1992).Jula et al. исследовали воздействия диеты и симвастатина на различные сывороточные липиды у людей с гиперхолестеринемией. После открытого периода плацебо субъектов включали или в группу"привычной диеты", или в группу "диетического лечения". Диетическое лечение состояло из рациона средиземноморского типа, в котором более чем 10% энергии получается из насыщенных и трансненасыщенных жирных кислот; потребление холестерина составляло не более чем 250 мг/день; потребление омега-3 кислоты растительного и морского происхождения составляло по меньшей мере 4 г/день,и отношение омега-6 жирных кислот к омега-3 жирным кислотам составляло менее чем 4; потребление фруктов, овощей и растворимых волокон было увеличено. Затем субъектов включали в группу, получающую 20 мг/день симвастатина или плацебо в течение 12 недель в двойном слепом, перекрестном исследовании. У субъектов из группы диетического лечения и группы симвастатина имелось значимое снижение уровней Аро-В. Сообщалось, что взаимодействие между этими двумя переменными величинами было значимым. Jula et al., JAMA 287(5): 598-605 (2002). В публикации заявки на патент США 2003/0170643 заявлен способ лечения пациента введением терапевтического средства, которое снижает концентрацию в плазме Аро-В и/или содержащего Аро-В липопротеина, и/или компонента атерогенного липопротеина стимуляцией пост-ER пресекреторного протеолиза (PERPP). В проведенных исследованиях изучалось воздействие статинов и омега-3 жирных кислот Omacor. Например, Hansen et al. исследовали эффект ловастатина (40 мг/день) в комбинации с омега-3 жирными кислотами Omacor 6 г/день у пациентов с гиперхолестеринемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 1,66 ммоль/л (примерно 146 мг/дкл), лечили Omacor в дозе 6 г/день в течение 6 недель, с последующим лечением ловастатином в дозе 40 мг/день в течение дополнительных 6 недель и комбинацией как Omacor, так и ловастатина в течение последних 6 недель. Монотерапия ловастатином привела к значительному увеличению уровней HDL-c и значительному снижению уровней триглицеридов и LDL-C. После комбинированного лечения, уровни триглицеридов и LDL-C были далее значимо снижены. Уровни Аро-В были значительно снижены при монотерапии ловастатином, и далее в числовом выражении снижены при добавлении омега-3 жирных кислот, хотя такое дальнейшее снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Hansen et al., Arterioscl. Thromb. 14 (2)Nordoy et al. исследовали воздействие аторвастатина и омега-3 жирных кислот на пациентов с гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 3,84 ммоль/л (примерно 337 мг/дкл) или 4,22 ммоль/л (примерно 371 мг/дкл), лечили аторвастатином по 10 мг/день в течение 5 недель. Затем в течение дополнительных 5 недель лечение аторвастатином дополняли 2 г/день Omacor или плацебо. Монотерапия аторвастатином значительно увеличивала уровни HDL-C и значительно снижала уровни триглицеридов, LDL-C и Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Комбинированное лечение дополнительно увеличивало уровни HDL-C по сравнению с одним аторвастатином. Уровни триглицеридов, LDL-C и Аро-В в числовом выражении дополнительно слегка снижались при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией аторвастатином; однако снижение не было значимым. NordoyChan et al. изучали комбинированное лечение аторвастатином (40 мг/день) и Omacor по 4 г/день страдающих ожирением, устойчивых к инсулину мужчин с дислипидемией, исследованных в состоянии натощак. Пациентов, имевших исходные уровни триглицерида от 1,7 до 2,0 ммоль/л (примерно от 150 до 170 мг/дкл), лечили в течение 6 недель: аторвастатином по 40 мг/день и плацебо; Omacor по 4 г/день и плацебо; или комбинацией плацебо. Монотерапия аторвастатином значимо снижала уровни Аро-В. Комбинированная терапия также значимо снижала уровни Аро-В по сравнению с группой плацебо. Однако эффекты, связываемые Omacor, не были значимыми. Chan et al., Diabetes, 51: 2377-2386 (Aug. 2002).Nordoy et al. исследовали эффективность комбинированного лечения ловастатина по 40 мг/день иOmacor (идентифицированный как "К-85") по 6 г/день у пациентов с семейной гиперхолестеринемией,но у которых не было сердечно-сосудистых заболеваний. Данное исследование включало три периода вмешательства, каждый длительностью 6 недель, прерываемые периодами вымывания по 6 недель. Конечный тест проводили через 12 недель после последнего вмешательства. Уровни Аро-В в числовом выражении слегка снижались при монотерапии омега-3 жирными кислотами и были значимо снижены при монотерапии ловастатином. Комбинированное лечение также значимо снижало уровни Аро-В по сравнению с исходным уровнем. Однако снижение не было указано как значимое по сравнению с монотерапией ловастатином. Nordoy et al., Essent. Fatty Acids Eicosanoids, Invited Pap. Int'l Congr. 4th, 256-61 (1998).Nordoy et al. также исследовали эффективность и безопасность лечения симвастатином и омега-3 жирными кислотами у пациентов гиперлипидемией. Пациентов, имевших исходные уровни триглицеридов 2,76 ммоль/л (примерно 243 мг/дкл) или 3,03 ммоль/л (примерно 266 мг/дкл), лечили в течение 5 недель симвастатином по 20 мг/день или плацебо, затем всех пациентов лечили в течение дополнительных 5 недель симвастатином по 20 мг/день. Затем пациентов дополнительно лечили Omacor по 4 г/день или плацебо в течение еще 5 недель. Введение омега-3 жирных кислот с симвастатином привело к умеренному снижению общего холестерина в сыворотке и снижению уровней триглицерида и небольшому числовому снижению уровней Аро-В. Однако эффект, который можно было отнести на счет омега-3 жирных кислот, не был значимым. Nordoy et al., J. Of Iternal. Medicine, 243:163-170 (1998). омега-3 жирных кислот и симвастатина у пациентов с установленной коронарной болезнью сердца и стойкой гипертриглицеридемией. Пациентов, имевших средние исходные уровни триглицеридов в сыворотке 2,3 ммоль/л (средний уровень триглицеридов в сыворотке был 4,6 ммоль/л), лечили симвастатином по 10-40 мг/день и Omacor по 2 г/день или плацебо в течение 24 недель в двойном слепом испытании, после чего обе группы были приглашены для приема Omacor в течение еще 24 недель в открытом исследовании. Комбинированное лечение значимо снижало уровни триглицеридов в пределах 12 недель по сравнению с исходной монотерапией. Кроме того, уровни холестерина VLDL у таких пациентов снизились на 30-40%. Уровни LDL-C значимо снизились по сравнению с исходной монотерапией только через 48 недель, хотя было числовое (статистически незначимое) снижение через 12 и 24 недель. Уровни Аро-В проявили небольшое числовое (статистически незначимое) уменьшение при добавлении омега-3 жирных кислот к монотерапии симвастатином. Durrington et al., Heasrt, 85:544-548 (2001). Краткое описание изобретения В данной области существует неудовлетворенная потребность в способах увеличенного снижения уровней Аро-В посредством монотерапии одним ингибитором HMG-CoA. Данный способ особенно полезен при лечении одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений у субъектов, таких как люди. Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способу применения комбинации ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, который подходит для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний, и/или для предупреждения или уменьшения сердечнососудистых и/или сосудистых явлений. Некоторые варианты осуществления в соответствии с настоящим изобретением включают способ липидной терапии у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества ингибитораHMG-CoA и омега-3 жирных кислот, где уровень Аро-В у субъекта снижается по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA. В других вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ снижения уровня АроВ у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня Аро-В у группы субъектов введением группе субъектов комбинации ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA. В предпочтительных вариантах осуществления у группы субъектов имеется по меньшей мере одно из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемия,гиперхолестеринемия, смешанная дислипидемия, сосудистые заболевания и/или атеросклеротические заболевания и связанные с ними состояния. В других вариантах осуществления ингибитор HMG-CoA и омега-3 жирные кислоты вводят в виде одной фармацевтической композиции в виде комбинированного продукта, например, стандартной дозировки, включающей ингибитор HMG-CoA и омега-3 жирные кислоты. В вариантах настоящего изобретения ингибитор HMG-CoA выбирают из группы, состоящей из питавастатина, аторвастатина, росувастатина, флувастатина, ловастатина, правастатина и симвастатина. В предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты LOVAZA, как описано в патентах США 5502077, 5656667 и 5698594. В других предпочтительных вариантах осуществления фармацевтическая композиция (композиции) содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.% по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции (композициях). В еще одних предпочтительных вариантах осуществления омега-3 жирные кислоты содержат по меньшей мере 50 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции,и ЕРА и DHA находятся в массовом соотношении EPA:DHA от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 1:2 до 2:1. В предпочтительных вариантах осуществления ингибитор HMG-CoA, используемый в комбинации с омега-3 жирными кислотами, представляет собой симвастатин. В одном аспекте изобретения комбинированный продукт применяется при лечении субъектов с первичной гипертриглицеридемией, или гиперхолестеринемией, или смешанной дислипидемией. В еще одних предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения уровни триглицеридов в сыворотке субъекта (или группы субъектов) перед первым проведением комбинированной терапии ингибитором HMG-CoA и омега-3 жирными кислотами, т.е. в исходном состоянии, составляет примерно от 200 до примерно 499 мг/дкл. Изобретение также включает применение эффективного количества ингибитора HMG-CoA и омега 3 жирных кислот для получения лекарственного средства, применяемого для любого из указанных в настоящем описании способов лечения. Другие признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными для специалистов в данной области после изучения следующего описания или после обучения путем практической реализации изобретения. Описание предпочтительных вариантов осуществления Настоящее изобретение направлено на применение ингибиторов HMG-CoA и омега-3 жирных кислот для снижения уровней Аро-В, большего, чем снижение уровней, которое получается при лечении одним ингибиторов HMG-CoA. Способы по настоящему изобретению особенно полезны для лечения одного или нескольких из следующих патологических состояний: гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, смешанной дислипидемии, сосудистых заболеваний, атеросклеротических заболеваний и связанных с ними состояний и/или для предупреждения или уменьшения сердечно-сосудистых и/или сосудистых явлений. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения субъект имеет исходные уровни Аро-В больше чем 0,9 г/л, и применение изобретения снижает уровни Аро-В до менее чем 0,9 г/л. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет уровни не-HDL-C по меньшей мере 130 мг/дкл, более предпочтительно по меньшей мере 160 мг/дкл, и применение изобретения снижает уровни Аро-В предпочтительно по меньшей мере на 2% по сравнению с исходным уровнем и/или больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. В некоторых вариантах осуществления субъект имеет повышенные уровни LDL-C (например, по меньшей мере 100 мг/дкл, по меньшей мере 100 мг/дкл и менее чем 130 мг/дкл, по меньшей мере 130 мг/дкл или по меньшей мере 160 мг/дкл) и/или повышенные уровни триглицеридов (например, по меньшей мере 150 мг/дкл, по меньшей мере 200 мг/дкл, 200-499 мг/дкл или по меньшей мере 500 мг/дкл) и при наличии обоих повышенных уровней субъект может квалифицироваться как имеющий смешанную дислипидемию. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к новой комбинации. В предпочтительном варианте осуществления комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор HMGCoA, где омега-3 жирные кислоты вводят одновременно с ингибитором HMG-CoA, например, в виде фармацевтической композиции в фиксированной дозировке или в виде отдельных композиций, вводимых в одно и то же время. В других предпочтительных вариантах осуществления вводимая комбинация содержит омега-3 жирные кислоты и ингибитор HMG-CoA, где омега-3 жирные кислоты вводят отдельно от ингибитораHMG-CoA, но в режиме одновременного лечения. Например, ингибитор HMG-CoA можно вводить один раз в день, тогда как омега-3 жирные кислоты вводят дважды в день. Специалисту в данной области,располагающему настоящим описанием, будет понятно, что точная дозировка и схема введения омега-3 жирных кислот и ингибитора HMG-CoA будет варьироваться в зависимости от многочисленных факторов, таких как, например, путь введения, тяжесть состояния, другие сопутствующие заболевания и применение других лекарственных средств. В некоторых вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение первой линии, что означает первый тип лечения, назначенный по поводу состояния или заболевания. В других вариантах осуществления заявляемый способ введения представляет собой лечение второй линии, что означает проведение лечения, когда первоначальное лечение (лечение первой линии, например,лечение отдельно ингибитором HMG-CoA или омега-3 жирной кислотой) адекватно не работает в отношении целей лечения или перестает быть адекватным, например, ввиду физиологических изменений у пациента или изменений факторов риска CHD. В некоторых вариантах осуществления изобретение подходит для первичной профилактики. В других вариантах осуществления изобретение подходит для вторичной профилактики. В предпочтительных вариантах осуществления отобранная группа субъектов получала терапию ингибитором HMG-CoA перед комбинированным лечением ингибитором HMG-CoA и омега-3 жирными кислотами. Другие активные средства (отличные от омега-3 жирных кислот) могут также применяться перед комбинированным лечением ингибитором HMG-CoA и омега-3 жирными кислотами. В предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором HMG-CoA, и предпочтительно уровень HDL-C у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором HMG-CoA, и/или по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группы субъектов имеют исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ липидной терапии у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень триглицеридов и уровень Аро-В у группы субъектов снижаются по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором HMG-CoA, предпочтительно без увеличения уровня LDL-C более чем на 1% по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровней липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов по меньшей мере один из следующих параметров: (а) уровень не-HDL-С, (b) уровень общего холестерина, (с) уровень триглицеридов и (d) уровень Аро-В у группы субъектов, снижается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором HMG-СоА, и предпочтительно уровень HDL-C у группы субъектов увеличивается по сравнению с контрольной группой, получавшей лечение одним ингибитором HMG-CoA, предпочтительно без увеличения уровня LDL-C более чем на 1% по сравнению с исходным уровнем. В других предпочтительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения для коррекции уровня липидов в крови у группы субъектов, включающий введение группе субъектов эффективного количества ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот, где после введения группе субъектов уровень не-HDL-C у группы субъектов снижается по сравнению с контрольной группой,получавшей лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно группа субъектов имеет исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/мл. В других предпочтительных вариантах осуществления изобретение включает способ снижения уровня триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов без увеличения уровня LDL-C у группы субъектов, включающий предоставление группы субъектов и снижение уровня триглицеридов и уровня АроВ у группы субъектов путем введения группе субъектов комбинации ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для снижения триглицеридов и уровня Аро-В у группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA, без увеличения уровня LDL-С. Фраза "по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA" может относиться к лечению одного и того же субъекта или группы субъектов, или к лечению сравнимого субъекта или группы субъектов (т.е. субъекта (субъектов) в пределах того же класса в отношении определенного белка, липида или маркера крови, такого как уровень холестерина или триглицеридов) в группе другого лечения. Термины"снижать" и "увеличивать" в соответствии с осуществленными способами предназначены для обозначения статистически значимого снижения или увеличения, в соответствии с его общим и привычным значением, т.е. вероятность 5% или менее (р=0,05 или менее), более предпочтительно 2,5% или менее(р=0,025 или менее). В вариантах осуществления изобретения один ингибитор HMG-CoA статистически значимо снижает или увеличивает определенные уровни (например, снижает уровни Аро-В), и комбинированное лечение ингибитором HMG-CoA и омега-3 жирными кислотами дополнительно статистически значимо снижает или увеличивает данные уровни. В дополнение к снижению уровней Аро-В способ и композиции по изобретению могут также применяться для снижения одного или нескольких из следующих показателей уровней белков, липидов или маркеров в крови у получавшего лечение субъекта или группы субъектов по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA: уровней не-HDL-C, уровней триглицеридов, уровней VLDL-C, уровней общего С, уровней RLP-C, уровней Lp-PLA2 и/или уровней Аро-C3. Способы и композиции по изобретению можно также применять для увеличения уровней HDL-C по сравнению с лечением одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно способы и композиции по изобретению используются без увеличения уровней LDL-C по сравнению с исходным уровнем. Предпочтительно уровни не-HDL-C могут снижаться по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% от исходного уровня и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем при лечении одним ингибиторомHMG-CoA. Предпочтительно уровни триглицеридов могут быть снижены по меньшей мере примерно на 20%,предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем при лечении одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни VLDL-C могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 20%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 25% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни общего-С могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни общего RLP-C могут быть снижены по меньшей мере примерно на 15%,предпочтительно по меньшей мере примерно на 20% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 10%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 15% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни Lp-PLA2 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 7%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно по меньшей мере примерно на 7% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни Аро-В могут быть снижены по меньшей мере примерно на 3%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 4% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 1%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 2% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни Аро-C3 могут быть снижены по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 7% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 8%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно уровни HDL-C могут быть снижены по меньшей мере примерно на 2%, предпочтительно по меньшей мере примерно на 3% по сравнению с исходным уровнем и/или с лечением одним ингибитором HMG-CoA. Предпочтительно, способы по настоящему изобретению также уменьшают отношение общего холестерина к HDL-C предпочтительно, по меньшей мере примерно на 5%, более предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% по сравнению с исходным уровнем, и/или по меньшей мере примерно на 5%, предпочтительно, по меньшей мере примерно на 10% больше, чем лечение одним ингибиторомHMG-CoA. Как правило, эффект ингибитора HMG-CoA зависит от дозы, т.е. чем выше доза, тем больше терапевтический эффект. Однако эффект каждого ингибитора HMG-CoA отличается, и поэтому уровень терапевтического эффекта ингибитора HMG-CoA не может обязательно прямо коррелироваться с уровнем терапевтических эффектов других ингибиторов HMG-CoA. Однако специалистам в данной области будет понятна правильная дозировка, которую следует вводить определенному субъекту на основании опыта и тяжести состояния. Используемый в настоящем описании термин "омега-3 жирные кислоты" включает природные или синтетические омега-3 жирные кислоты или их фармацевтически приемлемые сложные эфиры, производные, конъюгаты (см., например, Zaloga et al., публикация заявки на патент США 2004/0254357, иHorrbin et al., патент США 6245811, каждый из которых включен в настоящее описание посредством ссылки), предшественники или соли и их смеси. Примеры масел омега-3 жирных кислот включают, но без ограничения, омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, такие как эйкозапентаеновая кислота (EPA) и докозагексаеновая кислота (DHA), и -линоленовая кислота; сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, такие как моно-, ди- и триглицериды; и сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичного, вторичного или третичного спирта, такого как сложные метиловые эфиры жирных кислот и сложные этиловые эфиры жирных кислот. Предпочтительные омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные жирные кислоты, такие как ЕРА или DHA, их триглицериды, их сложные этиловые эфиры и их смеси. Омега-3 жирные кислоты или их сложные эфиры, производные,конъюгаты, предшественники, соли и их смеси можно применять или в их чистой форме, или в виде компонента масла, такого как рыбий жир, предпочтительно концентраты высокоочищенного рыбьего жира. Промышленные примеры омега-3 жирных кислот, подходящих для применения в изобретении,включают F2250, F2628, Е 2251, F2573, TG2162, TG2779, TG2928, TG3525 и Е 5015 (Croda InternationalPLC, Yorkshire, England), и EPAX6000FA, EPAX5000TG, EPAX4510TG, EPAX2050TG, K85TG, K85EE,K80EE и ЕРАХ 7010 ЕЕ (Pronova Biocare a.s., 1327 Lysaker, Norway). Предпочтительные формы омега-3 жирных кислот приведены в патентах США 5502077, 5656667 и 5698694, которые полностью включены в настоящее описание посредством ссылки. Другая предпочтительная композиция содержит омега-3 жирные кислоты, присутствующие в концентрации по меньшей мере 40 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.% или даже по меньшей мере 90 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты включают по меньшей мере 50 мас.% EPA и DHA, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, например примерно 84 мас.%. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 40 до примерно 65 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 46 мас.% ЕРА. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты содержат примерно от 5 до примерно 100 мас.%, более предпочтительно примерно от 25 до примерно 75 мас.%, еще более предпочтительно примерно от 30 до примерно 60 мас.% и наиболее предпочтительно примерно 38 мас.%DHA. Если не указано иное, все указанные выше процентные доли представлены по массе по сравнению с общим содержанием жирных кислот в композиции. Процентное содержание по массе может быть ос-8 018734 новано на формах свободной кислоты или сложного эфира, хотя оно предпочтительно основано на форме сложного этилового эфира омега-3 жирных кислот, даже если другие формы используются в соответствии с настоящим изобретением. Отношение ЕРА:DHA может составлять от 99:1 до 1:99, предпочтительно от 4:1 до 1:4, более предпочтительно от 3:1 до 1:3, наиболее предпочтительно от 2:1 до 1:2. Омега-3 жирные кислоты могут содержать чистую ЕРА или чистую DHA. Композиция омега-3 жирных кислот необязательно содержит химические антиоксиданты, такие как альфа-токоферол, масла, такие как масло соевых бобов и частично гидрированное растительное масло, и лубриканты, такие как фракционированное кокосовое масло, лецитин и их смесь. Наиболее предпочтительной формой омега-3 жирных кислот является омега-3 жирная кислотаLOVAZA (K85EE, Pronova Biocare A.S., Lysaker, Norway) и предпочтительно имеет следующие характеристики (на дозированную форму): Комбинированный продукт ингибитора HMG-CoA и концентрированных омега-3 жирных кислот может вводиться в капсуле, таблетке, порошке, который может быть диспергирован в напитке или в другой твердой пероральной дозированной форме, жидкости, мягкой гелевой капсуле, покрытой мягкой гелевой капсуле (см. заявку на патент США 11/716020, включенной в настоящее описание посредством ссылки) или в другой удобной дозированной форме, такой как пероральная жидкость в капсуле, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления капсула содержит твердый желатин. Комбинированный продукт может также содержаться в жидкости, подходящей для инъекции или вливания. Активные ингредиенты по настоящему изобретению могут также вводиться с комбинацией одного или нескольких неактивных фармацевтических ингредиентов (также в общем известных в настоящей области как "эксципиенты"). Неактивные ингредиенты, например, служат для солюбилизации, суспендирования, сгущения, разбавления, эмульгирования, стабилизации, консервации, защиты, окрашивания,ароматизации и формования активных ингредиентов в применимый и эффективный препарат, который является безопасным, удобным и в иных аспектах приемлемым для применения. Эксципиенты включают поверхностно-активные вещества, такие как монокаприлат пропиленгликоля, смеси глицерина и сложных эфиров длинноцепочечных жирных кислот полиэтиленгликоля, полиэтоксилированные касторовые масла, сложные эфиры глицерина, олеоилмакроголглицериды, монолаурат пропиленгликоля,дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля,сополимер полиэтиленаполипропиленгликоля и моноолеат полиоксиэтиленсорбитана, сорастворители, такие как этанол, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, и масла, такие как кокосовое, оливковое или сафлоровое масло. Использование поверхностно-активных веществ, сорастворителей, масел или их комбинаций обычно известно в фармацевтических областях и, как будет понятно специалисту в данной области, любое подходящее поверхностно-активное вещество можно использовать в сочетании с настоящим изобретением и вариантами его осуществления. Омера-3 жирные кислоты можно вводить в суточном количестве примерно от 0,1 до примерно 10 г,более предпочтительно примерно от 1 до примерно 8 г и наиболее предпочтительно примерно от 2 до примерно 6 г. В одном варианте осуществления омега-3 жирные кислоты вводят в количестве до 4 г/день. Ингибитор HMG-CoA может вводиться в количестве, превышающем, равном или меньшем, чем обычная полная доза, в виде однократно вводимого продукта. Например, ингибитор HMG-CoA может вводиться в количестве от 10 до 100%, предпочтительно примерно от 25 до 100%, наиболее предпочтительно примерно от 50 до 80% обычной полной дозы в виде однократно вводимого продукта. В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор HMG-CoA может обычно присутствовать в количестве примерно от 0,5 до 80 мг, предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно примерно от 2,5 до примерно 20 мг на 1 г омега-3 жирных кислот. Суточная доза может находиться в диапазоне примерно от 2 до примерно 320 мг, предпочтительно примерно от 4 до примерно 160 мг. В некоторых вариантах настоящего изобретения комбинация ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот составляется в одну вводимую или стандартную дозировку. Правастатин, который известен на рынке как Pravachol, выпускаемый компанией Bristol-MyersSquibb, Princeton, NJ, является гидрофильным. Правастатин лучше всего всасывается без пищи, т.е. в пустом желудке. Дозировка правастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 80 мг, предпочтительно от 5 до 60 и более пред-9 018734 почтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. В одном варианте комбинированный продукт с использованием правастатина принимается примерно перед сном, например в 10 часов вечера. Ловастатин, который выпускается под названием Mevacor компанией Merck, Whitehouse Station,NJ, является гидрофобным. В отличие от правастатина, лавастатин следует принимать с едой и соответственно в некоторых вариантах осуществления комбинированный продукт концентрированных омега-3 жирных кислот и ловастатина следует принимать с пищей. Дозировка ловастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг,предпочтительно от 5 до 80 мг и более предпочтительно от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Симвастатин, который выпускается под названием Zocor компанией Merck, Whitehouse Station,NJ, является гидрофобным. Дозировка симвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 1 до 80 мг в день, предпочтительно, от 2 до 60 мг, и более предпочтительно, от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Аторвастатин, который выпускается под названием Lipitor компанией Pfizer, New York, NY, является гидрофобным и известен как синтетический статин. Дозировка аторвастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет предпочтительно от 2,5 до 100 мг,предпочтительно, от 5 до 80 мг, и более предпочтительно, от 10 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Флувастатин, который выпускается под названием Lescol компанией Novartis, New York, NY, является гидрофильным и известен как синтетический статин. Дозировка флувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 5 до 160 мг, предпочтительно от 10 до 120 мг и более предпочтительно от 20 до 80 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Росувастатин выпускается под названием Crestor компанией Astra Zeneca, Wilmington, DE. Дозировка росувастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 1 до 80 мг, предпочтительно от 2 до 60 мг и более предпочтительно от 5 до 40 мг на дозировку концентрированных омега-3 жирных кислот. Питавастатин в настоящее время выпускается в Японии. Дозировка питавастатина при комбинированном введении концентрированных омега-3 жирных кислот составляет от 0,25 до 20 мг, предпочтительно от 0,5 до 10 мг и более предпочтительно от 1 до 7,5 мг на дозировку омега-3 жирных кислот. Суточные дозировки ингибитора HMG-CoA и концентрированных омега-3 жирных кислот могут вводиться вместе в 1-10 дозировках, при предпочтительном количестве дозировок от 1 до 4 раз в день,наиболее предпочтительно от 1 до 2 раз в день. Введение представляет собой предпочтительно пероральное введение, хотя могут применяться другие формы введения, которые обеспечивают стандартную дозировку ингибитора HMG-CoA и концентрированных омега-3 жирных кислот. В некоторых вариантах осуществления составы по настоящему изобретению обеспечивают возможность достижения повышенной эффективности каждого активного ингредиента при введении одного или обоих в виде обычной полной дозы по сравнению с составами предшествующего уровня техники. В других вариантах осуществления составы по настоящему изобретению могут обеспечить возможность снижения дозировок ингибитора HMG-CoA и/или омега-3 жирных кислот по сравнению с составами предшествующего уровня техники, сохраняя при этом или даже повышая эффективность каждого активного ингредиента. Настоящая комбинация ингибитора HMG-CoA и омега-3 жирных кислот может обеспечить возможность достижения большего эффекта, чем любой ожидаемый комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств отдельно. Кроме того, комбинированный или аддитивный эффект двух таких лекарственных средств может зависеть от исходного уровня триглицеридов в крови субъекта. Например, уровень триглицеридов у субъекта обычно расценивается как нормальный, если он составляет менее чем 150 мг/дкл, от пограничного до высокого, если он находится в пределах примерно 150-199 мг/дкл, высоким, если он находится в пределах примерно 200-499 мг/дкл, и очень высоким, если он составляет 500 мг/дкл или выше. Настоящее изобретение можно применять для снижения уровня триглицеридов от "очень высокого" до "высокого" или до "от пограничного до высокого" менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель. Настоящее изобретение можно также применять для снижения уровня триглицеридов от "высокого" до "от пограничного до высокого" или "нормального" менее чем за 48 недель, предпочтительно в пределах 24 недель, более предпочтительно в пределах 12 недель и наиболее предпочтительно в пределах 8 недель. Примеры Клиническое исследование: рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо исследование для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Lovaza и симвастатином у субъектов с гипертриглицеридемией. Рандомизированное, двойное слепое, контролируемое плацебо клиническое исследование проводили для оценки эффективности и безопасности комбинированного лечения Lovaza и симвастатином(Zocor) у субъектов с гипертриглицеридемией. Пациентов первоначально лечили симвастатином по 40 мг/день в течение по меньшей мере 8 недель, затем проводили исходные измерения. Пациенты подходили для включения в исследования и рандомизации, если у них исходные уровни триглицеридов были выше нормальных (150 мг/дкл) и LDL-C был не более чем на 10% выше цели NCEP АТР III. Всего было рандомизировано 259 пациентов, и они получали по меньшей мере одну дозу или омега-3 жирных кислотLovaza, или плацебо, и 229 из данных пациентов имели исходные уровни триглицеридов от 200 до 499 мг/дкл. За первоначальным лечением далее следовало дополнительное 8-недельное лечение или омега-3 жирных кислот Lovaza или плацебо, продолжая при этом терапию статином, двойным слепым методом. 243 пациента прошли полное исследование. Ниже в табл. 1 показаны результаты, полученные по изменениям уровней различных липидов и воспалительных параметров и маркеров. Таблица 1 В табл. 2 и 3 ниже показано достижение целевого уровня LDL-C, наблюдавшееся в исследовании у пациентов, получавших лечение соответственно Lovaza и плацебо. Таблица 2 Более подробный анализ снижения Аро-В как функции исходных уровней LDL-C и не-HDL-C демонстрирует значимую и возрастающую способность лечения Lovaza снижать уровни Аро-В при возрастающих исходных уровнях LDL-C и не-HDL-C, тогда как лечение плацебо приводит к случайным и незначимым изменениям уровней Аро-В. В табл. 4 А, 4 В и 5 показано снижение уровня Аро-В и другие изменения липидных параметров при лечении Lovaza или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями LDL-C и не-HDL-C. При более высоких исходных уровнях LDL-C (100 мг/дкл) и не-HDL-C (30 мг/дкл) Lovaza снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровня Аро-В, вызванныеLovaza, в сравнении с плацебо, являются незначимыми. В табл. 4 В показано, что снижающий уровень Аро-В эффект еще больше выражен при более высоких исходных уровнях LDL-C и, как представляется,сопровождается снижением уровней LDL-C. Таблица 4 А Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы. Таблица 5 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы. В табл. 6 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при леченииLovaza или плацебо для исходных уровней триглицеридов выше 200 мг/дкл в сравнении с уровнем,ниже указанного. При более высоких исходных уровнях триглицеридов (200 мг/дкл), Lovaza снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях триглицеридов, изменения уровней Аро-В,вызванные Lovaza, в сравнении с плацебо, являются незначимыми. Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому,пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы. В табл. 7 и 8 показано снижение уровня Аро-В и изменения других липидных параметров при лечении Lovaza или плацебо для подгрупп пациентов с определенными уровнями LDL-С/триглицеридов и не-HDL-С/триглицеридов. При комбинированных более высоких исходных уровнях LDL-C (100 мг/дкл) и триглицеридов (200 мг/дкл) и при комбинированных исходных уровнях не-HDL-C (130 мг/дкл) и триглицеридов (200 мг/дкл) Lovaza снижает уровень Аро-В, тогда как при более низких исходных уровнях изменения уровней Аро-В, вызванные Lovaza, в сравнении с плацебо, являются незначимыми. Таблица 7 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы. Таблица 8 Переменные величины с ненормальным распределением, поэтому, пока нет других указаний, статистические анализы были основаны на величинах медиан.Статистические анализы, основанные на средних величинах, ввиду нормального распределения переменных величин в пределах подгруппы. Все ссылки, приведенные в настоящем описании, полностью включены в него посредством ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения уровня Аро-В у субъекта, включающий введение симвастатина и композиции омега-3 жирных кислот в комбинированной терапии субъекта, включающий предоставление субъекта,которого первоначально лечили симвастатином и после указанного первоначального лечения, имеющего исходный уровень LDL-холестерина по меньшей мере 130 мг/дкл и не более чем 10% выше цели по уровню NCEP АТР III, исходный уровень не-HDL-холестерина по меньшей мере 130 мг/дкл и исходный уровень триглицеридов от 200 до 499 мг/дкл; и значительного снижения уровня Аро-В у субъекта введением субъекту комбинации симвастатина и композиции омега-3 жирных кислот в количестве, эффективном для значительного снижения уровня Аро-В у субъекта по сравнению с лечением одним симвастатином, где композиция 3-омега жирных кислот включает по меньшей мере 90 мас.% омега-3 жирных кислот, примерно от 40 до 55 мас.% жирной кислоты ЕРА, от примерно 30 до 60 мас.% жирной кислотыDHA и по меньшей мере 80 мас.% ЕРА и DHA по сравнению с общим содержанием жирной кислоты композиции и имеет массовое отношение EPA:DHA от 2:1 до 1:2 и где омега-3 жирные кислоты в композиции включают омега-3 полиненасыщенные, длинноцепочечные жирные кислоты, сложные эфиры омега-3 жирных кислот с глицерином, сложные эфиры омега-3 жирных кислот и первичных, вторичных или третичных спиртов или их смесь. 2. Способ по п.1, где субъекта первоначально лечили примерно 40 мг/день симвастатина в течение по меньшей мере 8 недель. 3. Способ по п.1 или 2, где уровень Аро-В субъекта снижен введением субъекту примерно 4 г/день композиции омега-3 жирных кислот и примерно 40 мг/день симвастатина в течение по меньшей мере 8 недель. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень не-HDL-холестерина у субъекта также снижен на статистически значимое количество по сравнению с лечением одним симвастатином. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий определение снижения уровня Аро-В у субъекта. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий измерение уровней LDL-холестерина, не-HDL-холестерина и триглицеридов у субъекта. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, где субъект имеет по меньшей мере одно из следующих состояний или заболеваний до указанной комбинированной терапии: гипертриглицеридемию, гиперхолестеролемию, смешанную дислипидемию, сосудистое заболевание и атеросклеротическое заболевание. 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, где омега-3 жирные кислоты и симвастатин вводят вместе в стандартной дозированной форме. 9. Способ по любому из предшествующих пунктов, где увеличение уровня LDL-C исключается при комбинированной терапии. 10. Способ по любому из предшествующих пунктов, где уровень триглицеридов и уровень Аро-В у субъекта снижен без увеличения уровня LDL-холестерина у субъекта более чем на 1% по сравнению с лечением одним симвастатином.