Жирные кислоты со средней длиной цепи, глицериды и аналоги в качестве стимуляторов эритропоэза

009939 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к лечению анемии. Оно включает в себя лечение анемии, ассоциированной с использованием химиотерапии и лучевой терапии, а также лечение анемии, являющейся результатом хронической почечной недостаточности или лечения ВИЧ-инфицированных пациентов АЗТ(зидовудином). Настоящее изобретение также относится к снижению токсичности лекарства и повышению эффективности лекарства. Конкретно, настоящее изобретение относится к применению жирных кислот со средней длиной цепи, таких как каприновая кислота, каприловая кислота или их соли, или их триглицериды, или моно- или диглицериды, или другие их аналоги, в качестве стимулятора продукции предшественников эритроцитов, конкретно, клеток ранних предшественников эритроцитов, образующих взрывообразные колонии, или BFU-E-клеток. Предпосылки создания изобретения Химиотерапия относится к использованию цитотоксических средств, таких как, не ограничиваясь ими, циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, топотекан, иринотекан, таксотер, таксол, 5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин или хлорамбуцил, для уничтожения злокачественных клеток и опухолей. Однако данные средства являются неспецифическими, и, особенно в высоких дозах, они являются токсичными для нормальных и быстро делящихся клеток. Это часто приводит к различным побочным эффектам у пациентов, подвергающихся химиотерапии и лучевой терапии. Миелосупрессия, глубокое подавление выработки клеток крови костным мозгом, является одним из таких побочных эффектов. Она характеризуется анемией, лейкопенией, нейтропенией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией. Тяжелая хроническая нейтропения также характеризуется избирательным снижением числа циркулирующих нейтрофилов и повышенной восприимчивостью к бактериальным инфекциям. Сущность лечения злокачественной опухоли химиотерапевтическими лекарствами состоит в комбинировании цитотоксического механизма с механизмом избирательности для высокопролиферирующих опухолевых клеток от клеток хозяина. Однако химиотерапевтические лекарства редко обладают такой избирательностью. Цитотоксичность химиотерапевтических средств ограничивает вводимые дозы, наносит ущерб курсам лечения и подвергает серьезной опасности жизнь онкологических пациентов. Несмотря на то, что другие нормальные ткани также могут быть неблагоприятно затронуты, костный мозг является особенно чувствительным к специфическому лечению, направленному на пролиферацию клеток, такому как химиотерапия и лучевая терапия. Острая и хроническая интоксикация костного мозга является общим побочным эффектом терапий злокачественной опухоли, который ведет к уменьшению количества клеток крови и анемии, лейкопении, нейтропении, агранулоцитозу и тромбоцитопении. Одна из причин такого эффекта представляет собой снижение количества реплицирующихся кроветворных клеток (например, полипотентных стволовых клеток и других клеток-предшественников), вызываемое как летальным воздействием цитотоксических средств или излучения на данные клетки, так и дифференцировкой стволовых клеток, провоцируемой механизмом обратной связи, вызываемым истощением более зрелых частей костного мозга. Второй причиной является снижение способности стволовых клеток к самовосстановлению, которое также относится как к прямому (мутация), так и непрямому(старение популяции стволовых клеток) воздействиям (Tubiana, M., et al., Radiotherapy and Oncology 29:117, 1993). Таким образом, лечение злокачественной опухоли часто приводит к снижению количества циркулирующих красных кровяных клеток, или эритроцитов. Эритроциты представляют собой безъядерные двояковогнутые дисковидные клетки, содержащие гемоглобин и являющиеся необходимыми для переноса кислорода. Гемоглобин представляет собой тетрапептид, содержащий четыре участка связывания для кислорода. Анемия относится к такому состоянию, которое возникает, когда имеется снижение количества эритроцитов ниже нормального, количества гемоглобина или объема циркулирующих красных кровяных клеток в крови, характеризуемого определением гематокрита. Гематокрит, или "объем красных клеток крови", принято считать особенно достоверным показателем анемии. Обычно у здорового взрослого принято считать, что значениями среднего количества красных кровяных клеток (миллионы/мм 3), гемоглобина (г/100 мл) и гематокрита, или объема циркулирующих красных кровяных клеток (мл/100 мл), для женщин и мужчин (на уровне моря) являются 4,80,6 и 5,40,9, 14,02,0 и 16,02,0, и 42,05,0 и 47,05,0, как описано в Harrison's Principles of Internal Medicine, 8th Edition, Appendix-Table A-5, McGraw Hill (1977). У здоровых людей эритроциты продуцируются костным мозгом и высвобождаются в циркуляцию, где они существуют приблизительно 120 дней. Впоследствии они разрушаются моноцитарно-фагоцитарной системой. Анемия является симптомом различных заболеваний и расстройств. Следовательно, анемия может быть классифицирована с точки зрения ее этиологии. Например, апластическая анемия характеризуется отсутствием регенерации эритроцитов, и она является резистентной к терапии. У таких пациентов отмечено снижение популяции миелоидных, эритроидных и тромбопоэтических стволовых клеток, приводящее к панцитопении. Гемолитическая анемия возникает при укорочении времени существования эритроцитов и неспособности костного мозга компенсировать снижение срока их жизни. Это может быть наследственным или может быть результатом химиотерапии, инфекционного или аутоиммунного процесса. Железодефицитная анемия относится к форме анемии, характеризующейся низкими запасами железа или-1 009939 его отсутствием, низкой концентрацией сывороточного железа, низкой концентрацией гемоглобина или гематокритом и т.п. Дефицит железа является наиболее распространенной причиной анемии. Пернициозная анемия, которая наиболее часто поражает взрослых, возникает вследствие недостаточности секреции слизистой оболочкой желудка достаточного количества внутреннего фактора, что приводит к мальабсорбции витамина В 12. Серповидноклеточная анемия возникает вследствие генетически обусловленного дефекта синтеза гемоглобина. Она характеризуется появлением в крови серповидных эритроцитов. Вышеописанные варианты являются только примерами большого количества различных анемий, известных медицине. Однако в контексте настоящего изобретения они представляют особый интерес, обращенный к анемиям, связанным с использованием химиотерапии или лучевой терапии в лечении злокачественной опухоли. В соответствии с утверждением, опубликованным в BioWorld Today (page 4; July 23,2003), приблизительно 1,2 миллиона онкологических пациентов будут подвергнуты цитотоксической химиотерапии в данном году и около 800000, или 67%, из них станут анемичными. Кроме того, анемия также связана с конечной стадией заболевания почек, как в случае пациентов, которые нуждаются в регулярном диализе или трансплантации почки по жизненным показаниям. Данные случаи охватываются хронической почечной недостаточностью или клинической ситуацией, при которой имеет место прогрессирующее и обычно необратимое снижение функции почки. Эритропоэтин (EPO) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 34 000, который продуцируется в почке. EPO стимулирует деление и дифференцировку колоний эритроидных предшественников в костном мозге (BFU-E клеток) и поддерживает жизнеспособность клеток (ингибирование апоптоза BFU-E- и CFU-E-клеток). Биологические эффекты EPO опосредованы рецептором. Среди различных животных в 92% определяется идентичность аминокислот человеческого EPO и обезьяньегоEPO, и в 80% - человеческого EPO и мышиного EPO. Основным стимулом для биосинтеза EPO является тканевая гипоксия. Однако, как видно из вышеописанного, EPO обладает значительным терапевтическим потенциалом для лечения некоторых анемий. Например, EPO может быть использован для лечения анемии, возникающей вследствие сниженной эндогенной продукции EPO, которая может быть результатом поврежденной или нефункционирующей почки (например, хронической почечной недостаточности, как обсуждалось выше). Альтернативно, EPO может применяться для лечения анемии, возникающей вследствие поврежденного костного мозга и, следовательно, сниженной пролиферации предшественников эритроцитов (например, BFU-E-клеток), которая является результатом лечения онкологических пациентов цитотоксичной химиотерапией или лучевой терапией (как также обсуждается выше). Различные формы рекомбинантного EPO являются доступными на рынке. Они отличаются системой экспрессии,используемой для их производства, и по их участкам и степени гликозилирования белка. Эпоэтин альфа экспрессируется в клетках CHO, и он доступен под торговым названием Procrit, Epogen или Eprex. Как и EPO, эпоэтин альфа имеет три N-связанных участка гликозилирования в остатках аспарагина(Asn); Asn 19, Asn 33 и Asn 78. Эпоэтин бета N-гликозилирован по трем участкам, но эпоэтин омега Nгликозилирован по Asn 24, Asn 28, Asn 83 и частично О-гликозилирован по серину (Ser 126). Недавно апробирован гипергликозилированный вариант EPO, который содержит пять N-связанных участков гликозилирования. Данная форма эпоэтина альфа с медленным или продленным высвобождением доступна под торговым названием Aranesp. Данный белок демонстрирует повышенную биологическую активность, сопоставимую с природной формой, вследствие приблизительно трехкратного удлинения времени полужизни в сыворотке. Однако использование данных гликозилированных белков является дорогим и ограниченным, так как они должны производиться по рекомбинантным технологиям. Такие посттерапевтические улучшающие варианты лечения не являются необходимыми, если пациент "химически защищен" от угнетения иммунитета. Следовательно, имеется необходимость в новых композициях и способах снижения нежелательных побочных эффектов миелосупрессивных состояний, вызванных химиотерапией или лучевой терапией. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение удовлетворяет потребность в хемопротекторных средствах, обеспечивающих новый способ стимуляции системы кроветворения у млекопитающих, включая человека. Настоящее изобретение также предоставляет новый способ лечения миелосупрессивных эффектов химиотерапии и лучевой терапии и любой другой ситуации, в которой стимуляция кроветворной системы может иметь терапевтическую ценность, такой как, но без ограничений, анемии. В соответствии с данным способом, композиция, включающая каприновую кислоту, каприловую кислоту или их соли с металлами (натрий, калий, кальций, магний), или их триглицериды, или моно- или диглицериды, или алкиловые сложные эфиры, или другие их аналоги в фармацевтически приемлемом носителе, вводится млекопитающему, в частности, человеку, в количестве, эффективном для значительного снижения неблагоприятных эффектов химиотерапии или лучевой терапии. Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в предоставлении композиций, использующих каприновую кислоту, каприловую кислоту или их соли с металлами (натрий, калий, кальций, магний), или их триглицериды, или моно- или диглицериды, или алкиловые сложные эфиры, или другие их аналоги для производства хемопротекторных фармацевтических композиций как единственного средства-2 009939 или как комбинации из двух или более средств с и/или без других хемопротекторных веществ или таких лекарств, которые индуцируют состояние миелосупрессии. Еще одна цель настоящего изобретения направлена на применение каприновой кислоты, каприловой кислоты или их натриевых солей, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или родственных соединений как фактора стимуляции кроветворения. Кроме того, настоящее изобретение включает в себя композиции, содержащие каприновую кислоту, каприловую кислоту или их натриевые соли, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды,или другие их аналоги и применение таких соединений для лечения миелосупрессии и последующей анемии и иммуносупрессии. Целью настоящего изобретения является обеспечение способа, эффективного для предоставления хемопротекции млекопитающих, включая человека. Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа, эффективного для усиления эффективности химиотерапии и лучевой терапии у млекопитающих, включая человека. Также еще одной целью настоящего изобретения является представление способов для использования большего числа обычных доз или даже увеличения дозы химиотерапевтических композиций, необходимых для достижения лучшего терапевтического эффекта, избегая в то же время возрастания побочных эффектов. Еще другой целью настоящего изобретения является предоставление способа, эффективного для снижения или исключения анемии, вызванной химиотерапией у млекопитающих, включая человека. Еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа для лечения анемии,возникающей при хронической почечной недостаточности, особенно у пациентов с конечной стадией почечного заболевания. Еще другой целью настоящего изобретения является предоставление способа лечения анемии, возникающей от других медицинских процедур, таких как ортопедическая хирургия или использование других лекарств, таких как АЗТ. Наконец, еще одной целью настоящего изобретения является предоставление способа, не вызывающего или вызывающего минимальные неблагоприятные эффекты у реципиента. Данные и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными после рассмотрения последующего детального описания раскрытого воплощения и прилагаемой формулы изобретения. Подробное описание изобретения Высокие дозы химиотерапии или лучевой терапии разрушают кроветворные клетки в костном мозге. В последующем пациент может быть сильно истощен в отношении эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов. Результатом анемии являются утомление, недостаток энергии и одышка. Тромбоцитопения ведет к удлинению времени свертывания и расстройствам, сопровождающимся кровотечением. Нейтропения приводит пациента к повышенному риску инфекции. Миелосупрессия является фактором, ограничивающим дозу при лечении злокачественной опухоли. Настоящее изобретение относится к способу восстановления кроветворной системы пациента. В применяемых для того же эффекта в настоящее время способах используют цитокины и гликопротеиновые факторы роста. Например, эритропоэтин может быть использован для стимуляции пролиферации и созревания быстродействующих костномозговых эритроидных клеток. Эритропоэтин является разрешенным средством для использования при лечении анемии у человека,когда это необходимо: например, анемии, вызванной неспособностью продуцировать достаточное количество эритроцитов. Однако существуют пределы, которые ограничивают использование эритропоэтина. Действительно, многие из данных ограничений являются общеизвестными при медицинском использовании рекомбинантных гликопротеиновых цитокинов - доступность, токсичность и эффективность, особенно при постоянном использовании. Например, у некоторых пациентов, лечившихся рекомбинантным человеческим эритропоэтином, развивается иммунный ответ на гликопротеин, который приводит к полной аплазии красных клеток. В последнем случае антитела, выработавшиеся к рекомбинантному гликопротеину, также атакуют эквивалентные или эндогенные белки пациента. В последующем у пациента развивается более тяжелая анемия, чем до применения лекарства. Среднецепочечный триглицерид(ы) (MCT) может быть получен этерификацией глицерина жирными кислотами, имеющими длины углеродной цепи 8 (С 8, октановая кислота или каприловая кислота) или 10 (C10, декановая кислота или каприновая кислота). MCT обычно представляет собой смесь глицериновых сложных эфиров С 8 или C10 жирных кислот; однако MCT также может содержать небольшие количества (21% каждого) глицериновых сложных эфиров С 6 (гексановая кислота или капроновая кислота и С 12 (додекановая кислота или лауриновая кислота). С другой стороны, длинноцепочечный триглицерид(ы) (LCT) состоит из глицерина, этерифицированного жирными кислотами с длиной углеродной цепи более 12 атомов. Типичные жирные кислоты, представленные в LCT, включают пальмитиновую (C16) и стеариновую (С 18) кислоты. В отличие от MCT, LCT являются основными компонентами пищевых жиров. Действительно, MCT и LCT имеют значительно отличающиеся биологические свойства. Некоторые из физиологических отличий между MCT и LCT описаны в Harrison's Principles of Internal Medicine, 8thEdition, 1520-1521 (1977); 15th Edition, 1668-1669 (2001). Например, MCT, в отличие от LCT, не требуют гидролиза панкреатическими липазами, так как они могут быть абсорбированы клетками кишечного эпителия.MCT и составляющие их среднецепочечные жирные кислоты являются нетоксичными веществами,которые используются в пищевой и фармацевтической промышленности. Например, Traul, K.А., et al.(Food and Chemical Toxicology 38:79-98, 2000) утверждают, что MCT используются в возрастающем количестве пищевых и питательных добавок, так как они обладают рядом преимуществ над LCT. ТакжеMCT в основном используются как эмульгаторы в различных человеческих и ветеринарных фармацевтических препаратах и в косметике. Можно сослаться на ряд токсикологических исследований, которые обосновывают безопасность MCT. Например, отмечено, что безопасное для человеческой диеты употребление MCT достигает уровня до 1 г/кг, что подтверждено клиническими испытаниями. С 8 и C10 жирные кислоты обладают аналогичной безопасностью и использованием. Например, в The Merck Index,11th Edition, 266 (1989) сообщают о каприловой кислоте, имеющей LD50 (перорально, крысы) = 10,08 г/кг,которая является по существу нетоксичной. Фактически в соответствии с разделом 184 Свода федеральных нормативных актов (CFR) Администрации по контролю за продуктами питания и лекарствами(FDA) США, допущено подтверждение GRAS (признанный безвредным) для каприловой кислоты. Аналогично, в соответствии с разделом 172 GFR, свободные жирные кислоты (каприновая, каприловая) и их соли с металлами признаны безопасными добавками для использования в пищу. Как отмечено Dimitrijevic, D., et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology 53:149-154, 2001), каприновая кислота (натриевая соль) одобрена для использования человеком в Японии и Швеции как усилитель поглощения для лекарств при ректальном применении. В патенте США 4602040 (1986) описано использование MCT как фармацевтического эксципиента. Позднее в публикации PCT WO 01/9779 описано использование среднецепочечных жирных кислот, особенно каприновой и каприловой кислот, в качестве противомикробных средств. Однако до раскрытия в данном описании непредвиденных данных эффективность среднецепочечных жирных кислот, таких как каприновая кислота, каприловая кислота или их солей с металлами, или их моно-, ди- или триглицеридов (MCT), или родственных соединений для стимуляции образования эритроцитов из эритроидных клеток-предшественников, или эритропоэза, была неизвестна. Как описано в данном документе, MCT могут содержать триглицериды С 8 (каприловая) и C10 (каприновая) жирных кислот, которые составляют по меньшей мере 98% активности относительно стимуляции кроветворения и эритропоэза. Прежняя активность описана авторами изобретения в публикации PCT WO 02/83120, но стимуляция эритропоэза и лечение анемии не были описаны ранее. Действительно, данное открытие было совершенно неожиданным, так как в литературе очень мало сообщалось о веществах с низкой молекулярной массой или меньших молекулах, чем гликопротеины, способных стимулировать эритропоэз. Синтетическая димерная форма пептидомиметика эритропоэтина (EMP) описана Wrighton, N.С. et al.(Nature Biotechnology 15:1261-1265, 1997). Хотя он значительно меньше, чем эритропоэтин, EMP представляет собой полипептид, который содержит двадцать аминокислот в каждом мономере. Что еще более важно, EMP является значительно менее активным, чем эритропоэтин. Позднее в публикации PCT WO 02/19963 описан синтетический эритропоэзный белок (SEP) как синтетический стабилизированный полипептид с биологической активностью, подобной эритропоэтину. Описываемое преимущество SEP заключается в том, что он является стабилизированной молекулой с относительно большим периодом полужизни, которая получена путем химического синтеза, а не в результате более затратной рекомбинатной технологии. Стабилизации достигают путем введения блоков этиленгликоля (например, PEG), что приводит к дополнительному уровню сложности при изготовлении SEP. B целом предшествующий уровень техники учит, что стимуляция продукции эритроцитов требует использования длинных молекул полипептида или белка. Настоящее изобретение относится к применению среднецепочечных жирных кислот или их солей с металлами или триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов или композицииMCT в качестве активатора кроветворения или фактора роста и, более конкретно, в качестве стимулятора продукции клеток-предшественников эритроцитов. При использовании в химиотерапии и лучевой терапии введение среднецепочечных жирных кислот или их солей с металлами, или триглицеридов или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов или MCT до, во время и/или после лечения позволяет сократить период анемии и ускорить пополнение кроветворной системы. Кроме того, можно использовать комбинацию среднецепочечных жирных кислот, наряду с их солями с металлами или их триглицеридами, или их моно- или диглицеридами, или другими их аналогами, и/или MCT, в комплексных методах, относящихся к лечению химиотерапией и лучевой терапией (например, жирные кислоты перед лечением и MCT после). Альтернативно, возможно вводить комбинацию одновременно: до, в течение и/или после лечения химиотерапией или лучевой терапией. При тяжелой анемии, вызванной сниженной продукцией EPO, среднецепочечные жирные кислоты или их соли с металлами или их триглицериды,или их моно- или диглицериды, или другие их аналоги, или MCT используют в качестве терапевтического средства. Среднецепочечные жирные кислоты или их соли с металлами, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, или другие их аналоги, или MCT могут также применяться после транспланта-4 009939 ции костного мозга для стимуляции костномозговых стволовых клеток, таким образом сокращая период компенсации анемии. В настоящем описании выражение "среднецепочечные жирные кислоты, такие как каприновая кислота или каприловая кислота, или их соли с металлами, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, или другие их аналоги, или композиция MCT" относится к композиции, содержащей указанный активный ингредиент и один или более фармацевтически приемлемых носителей. В настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится к веществу, которое не влияет на физиологические эффекты среднецепочечных жирных кислот или их солей с металлами, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов, или композицииMCT, и нетоксично для млекопитающих, включая людей. Каприновая или каприловая кислоты или их соли, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, или другие их аналоги, или композиция MCT согласно изобретению могут быть сформулированы с использованием каприновой или каприловой кислоты или их солей, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов, или MCT и фармацевтически приемлемых носителей способами, известными квалифицированным специалистам в данной области (Merck Index, MerckCo.,Rahway, NJ). Данные композиции включают в себя, не ограничиваясь ими, твердые вещества, жидкости,масла, эмульсии, гели, аэрозоли, ингаляторы, капсулы, пилюли, пластыри и свечи. Все способы включают в себя стадии связывания активного ингредиента(ов) с носителем, который составляет один или более дополнительных ингредиентов. Используемый в данном описании термин "химиотерапия" относится к процессу уничтожения пролиферирующих клеток с использованием цитотоксического средства. Выражение "в течение химиотерапии" указывает на период, в течение которого продолжается эффект введенного цитотоксического средства. С другой стороны, выражение "после химиотерапии" предназначено для охвата всех ситуаций, в которых композиция вводится после введения цитотоксического средства, независимо от любых предыдущих введений того же самого, а также независимо от стойкости эффекта введенного цитотоксического средства. Когда способ согласно изобретению применяют к химиотерапии, каприновая или каприловая кислоты или их соли с металлами, или их триглицериды, или их моно- или диглицериды, или другие их аналоги, или композиция MCT могут быть введены перед, в течение или после химиотерапии (т.е. перед,в течение или после введения цитотоксического средства)."Цитотоксическое средство" означает средство, которое уничтожает высокопролиферирующие клетки: например, опухолевые клетки, клетки, инфицированные вирусом, или кроветворные клетки. Примеры цитотоксического средства, которые могут быть использованы в применении изобретения на практике, включают в себя, не ограничиваясь ими, циклофосфамид, доксорубицин, даунорубицин, винбластин, винкристин, блеомицин, этопозид, топотекан, иринотекан, таксотер, таксол, 5-фторурацил, метотрексат, гемцитабин, цисплатин, карбоплатин или хлорамбуцил и агонисты любого из вышеперечисленных соединений. Цитотоксическое средство может также быть противовирусным средством, например, АЗТ (т.е. 3'-азидо-3'-деокситимидин) или ЗТС/ламивудин (т.е. 3-тиацитидин). Используемый здесь термин "хемопротекция" относится к обеспечиваемой млекопитающему защите от токсических эффектов, вызванных лечением млекопитающего химиотерапевтическим средством. Наиболее часто последним является цитотоксическое средство, чей терапевтический эффект вызывается его способностью вмешиваться или ингибировать какой-либо аспект репликации ДНК, транскрипции РНК или последующей трансляции белка. Следовательно, хемопротекторное средство относится к любому соединению, вводимому млекопитающему, которое будет защищать млекопитающее или облегчать восстановление животного от токсических эффектов, являющихся результатом лечения млекопитающего химиотерапевтическим средством. Анемия может быть диагностирована, и ее тяжесть может быть определена специалистом, квалифицированным в данной области. Термин "анемия" может относиться к такому состоянию, которое возникает, когда имеет место снижение ниже нормы числа эритроцитов, количества гемоглобина или объема содержащихся красных клеток крови. Такие клинические критерии являются вариабельными. Без ограничения, анемия может быть результатом снижения массы циркулирующих красных клеток крови. Эффективность лечения также может быть определена специалистом в данной области. Может предоставляться паллиативный эффект. В одном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция находится в форме любой композиции, подходящей для перорального, подъязычного, ректального, местного введения или ингаляции (назальный спрей), внутримышечного, внутрикожного, подкожного или внутривенного введения для использования при лечении анемии. Следует учитывать, что количество композиции согласно изобретению, требуемое для использования при лечении, будет изменяться в зависимости от пути введения, природы состояния, подвергающегося лечению, возраста и состояния пациента и будет в основном определяться лечащим врачом. Желательная доза может быть удобно представлена как разовая доза или как разделенные на части дозы, получаемые в назначенные интервалы, например, две, три и более доз в день, как необходимо для результа-5 009939 та или осуществления лечения. Термин "лечение" включает в себя любую терапию существующего заболевания или состояния и профилактику заболевания или состояния (например, анемии) у млекопитающего. Это включает в себя (а) предотвращение заболевания или состояния, имеющего место у пациента,который может быть предрасположен к заболеванию, но еще не выявлен как имеющий его, (b) замедление или купирование развития заболевания или состояния и (с) облегчение заболевания или состояния,вызывающее регрессию или улучшение одного или более симптомов. В то время как в терапии возможно использование среднецепочечных жирных кислот или их солей с металлами, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов, или MCT в виде неочищенного химического продукта, предпочтительно получение фармацевтически активного ингредиента в виде фармацевтической готовой формы или композиции. Нетоксичную композицию формируют посредством включения некоторых обычно употребляемых эксципиентов, таких, например, как, но не ограничиваясь ими, маннит, лактоза, трегалоза, крахмал, стеарат магния, тальк, целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, глюкоза, желатин, сахароза, глицерин, карбонат магния, цитрат натрия, ацетат натрия,хлорид натрия, фосфат натрия и глицин. В предпочтительном воплощении количество активного ингредиента вводят так, чтобы концентрация в крови (свободного и/или связанного с сывороточным альбумином) превышала 1 мкМ. В других воплощениях концентрация в крови может превышать 1 мМ. В еще одном предпочтительном воплощении данного изобретения может быть необходимо достичь достаточной локальной концентрации активного фармацевтического ингредиента, добиваясь достаточного биологического или медицинского эффекта в ткани-мишени (например, костном мозге). Такая относительно высокая концентрация активного фармацевтического ингредиента может быть востребована, по меньшей мере, в ткани-мишени (т.е. костном мозге), так как может быть необходимо создавать мицеллярную или агрегатную структуру для каприновой или каприловой кислот, или их солей с металлами, или их триглицеридов, или их моно- или диглицеридов, или других их аналогов, или композиции MCT согласно изобретению с целью получения биологического ответа. Разовая доза может быть составлена общим количеством приблизительно от 1 г до приблизительно 10 г активного ингредиента (и любых его промежуточных интервалов). В еще одном воплощении фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для энтерального, через слизистую оболочку (включая подъязычное, пульмональное и ректальное) или парентерального (включая внутримышечное, внутрикожное, подкожное и внутривенное) введения. Готовые формы могут, где необходимо, быть удобно представлены в дискретных дозирозанных единицах и могут быть получены одним из способов, хорошо известных в фармацевтике. Все способы включают в себя стадии введения в соединение активного фармацевтического ингредиента с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или с теми и с другими, и далее, если необходимо, формования продукта в желательную готовую форму. При желании могут использоваться вышеописанные готовые формы, адаптированные для обеспечения замедленного высвобождения активного фармацевтического ингредиента. Готовые формы с замедленным высвобождением, хорошо известные в области техники, включают в себя использование липосом, биосовместимых полимеров, болюсную инъекцию или непрерывную инфузию. Среднецепочечные жирные кислоты или их соли, или их триглицериды, или моно- или диглицериды, или другие аналоги, или MCT могут также быть использованы в комбинации с другими терапевтически активными средствами, такими как цитотоксические противоопухолевые средства или другие противоопухолевые средства (иммуномодулирующие или регулирующие лекарства, или терапевтические вакцины, или лекарства против ангиогенеза и т.д.), или иммуносупрессивные лекарства (включая противовоспалительные лекарства). Отдельные компоненты таких комбинаций могут вводиться либо последовательно, либо одновременно, в раздельных или комбинированных фармацевтических готовых формах. Вышеуказанные комбинации могут быть удобным образом представлены для использования в форме фармацевтической готовой формы, и, таким образом, фармацевтические готовые формы, содержащие вышеописанную комбинацию совместно с ее фармацевтически приемлемым носителем, включают в себя дополнительный аспект данного изобретения. Примеры Нижеследующее далее иллюстрирует практику данного изобретения, но не предназначено для его ограничения. Пример 1. Исследования химиозащитных свойств: индуцирование пролиферации иммунных клетокin vivo или защита посредством MCT. Самки мыши C57BL/6 возрастом от 6 до 8 недель были подвергнуты иммуносупрессии посредством внутривенного введения 200 мг/кг циклофосфамида (CY) или 80 мг/кг 5-фторурацила (5-FU) на день 0. Для изучения иммунопротекторного эффекта MCT или других соединений мыши были предварительно обработаны соединением перорально на дни -3, -2 и -1 относительно дня 0. Мыши были умерщвлены на день +5 посредством прокола сердца и цервикальной дислокации. Далее, был записан результат макроскопического патологического исследования бедренных костей (как источника костномозговых клеток). В табл. 1 представлены результаты макроскопического патологического исследования бедренных-6 009939 костей, полученных от животных, которые подверглись иммуносупрессии циклофосфамидом в присутствии или отсутствие соединений. Результаты показывают, что бедренная кость здоровой мыши имеет ярко-красную окраску, что свидетельствует о пролиферативном состоянии кроветворных клетокпредшественников и их потомков. После обработки циклофосфамидом запасы кроветворных клеток в костном мозге истощаются, и костный мозг имеет прозрачный "белый" внешний вид, свидетельствующий о супрессии пролиферации предшественников кроветворения, происходящих из костного мозга. Однако добавление MCT, трикаприлина, трикаприна, каприновой кислоты или капрата натрия при иммуносупрессивных состояниях, индуцированных цитотоксическими средствами, делает обратимым эффект циклофосфамида. Данное воздействие приводит к появлению красного окрашивания бедренной кости, указывая на распространение кроветворных клеток-предшественников, конкретно, популяции эритроцитов. Такие же результаты наблюдают, когда иммуносупрессию индуцируют 5-фторурацилом (5FU). Таблица 1. Эффект циклофосфамида (CY), CY + MCT, CY + трикаприлин, CY + трикаприн,CY + каприновая кислота и CY + капрат натрия на внешний вид костного мозга из бедренной кости: макроскопическое патологическое исследование Пример 2. Исследования химиозащитных свойств: индукция пролиферации или защиты иммунных клеток in vivo: сравнение трикаприна, каприновой кислоты и капрата натрия. Исследование эффекта трикаприна, каприновой кислоты и капрата натрия по индукции пролиферации или защиты иммунных клеток in vivo были предприняты согласно протоколу, описанному в примере 1. После умерщвления животных ткани были размельчены в буферном растворе PBS, и клетки были подсчитаны в гематоцитометре. Значительный прирост количества красных клеток в селезенке наблюдали при пероральной предварительной обработке трикаприном, каприновой кислотой или капратом натрия мышей, обработанных циклофосфамидом (фиг. 1). Кроме того, некоторые обработанные животные вернулись к "базовому уровню" с точки зрения подсчета количества красных клеток селезенки по сравнению с животными, не подвергшимися иммуносупрессии (контроль). Пример 3. Исследования химиозащитных свойств: индукция пролиферации или защиты иммунных клеток in vivo: пероральная и внутривенная доза-ответ капрата натрия. Исследование эффекта перорального и внутривенного введения капрата натрия по индукции пролиферации или защиты иммунных клеток in vivo было предпринято согласно протоколу, описанному в примере 1. После умерщвления животных ткани были размельчены в буферном растворе PBS, и клетки были подсчитаны в гематоцитометре. Значительный прирост количества красных клеток в селезенке наблюдали при пероральном и внутривенном введении капрата натрия перед обработкой мышам, обработанным циклофосфамидом (фиг. 2). Кроме того, внутривенное введение капрата натрия увеличивает количество красных клеток селезенки до базового уровня у контрольных мышей (не подвергшихся иммуносупрессии). Пример 4. Исследования химиозащитных свойств: индукция пролиферации или восстановления популяции эритроцитов in vivo: сравнение с GM-CSF. Исследование эффекта перорального и внутривенного введения капрата натрия и GM-CSF по индукции пролиферации или защиты иммунных клеток in vivo предпринимали согласно протоколу, описанному в примере 1. После умерщвления животных ткани размельчали в буферном растворе PBS, и клетки были подсчитаны в гематоцитометре. Значительный прирост количества красных клеток в костном мозге наблюдали для капрата натрия и GM-CSF (высокая концентрация, 1 мкг/кг) у мышей, обработанных циклофосфамидом (фиг. 3). Кроме того, при использовании в комбинации с GM-CSF происходит дополнительное увеличение количества красных клеток в костном мозге. Дополнительно, использование только одного капрата натрия способно индуцировать значительный прирост числа периферических клеток крови, как продемонстрировано на фиг. 4. Пример 5. Модель анемии: индукция пролиферации/дифференцировки или защиты капратом на-7 009939 трия костномозговых колониеобразующих единиц (CFU). При изучении иммунопротекторного или иммуновосстановительного эффекта капрата натрия в модели анемии мыши BALB/c были подвергнуты предварительной обработке соединением внутривенно на день -3, -2 и -1. Анемию индуцировали обработкой 60 мг/кг фенилгидразина, вводимого интраперитонеально на день 0 самкам мышей BALB/c возрастом от 6 до 8 недель. Мыши были умерщвлены на день + 6 посредством прокола сердца и цервикальной дислокации. Далее получали костный мозг из бедренной кости. Клетки очищали и промывали PBS. На основе подсчета количества жизнеспособных клеток клетки ресуспендировали до концентрации 5105 клеток в мл в среде IMDM, с добавлением 2% FBS. Из данных клеток в двух повторах высевали на чашках по 3104 клеток в среде Methocult, так, чтобы было возможно анализировать образование колониеобразующих единиц (CFU). CFU-E и BFU-E регистрировали со 2 по 3 день выращивания. CFU-GM и CFU-GEMM регистрировали с 14 по 16 день выращивания. Как иллюстрирует фиг. 5, капрат натрия увеличивает число CFU-E и CFU-GEMM у здоровых мышей. У мышей с фенилгидразин-индуцированной анемией капрат натрия вызывает сильное увеличениеCFU-E, CFU-GM и CFU-GEMM. Пример 6. Увеличение пролиферации человеческих костномозговых клеток трикаприном и трикаприлином in vitro. Костномозговые клетки были получены из грудины онкологических пациентов. Клетки были промыты PBS и ресуспендированы до концентрации 2106 клеток в мл. Клетки выращивали в средеRPMI/FBS в присутствии или в отсутствие трикаприна или трикаприлина в течение 48 и 72 ч при 37 С. После инкубации клетки метили 1 мкКи [3H]-тимидина в течение 6 ч. Планшеты собирали на Tomteck и обсчитывали на -счетчике Microbeta. Включение [3H]-тимидина в ДНК являлось прямым указанием на пролиферацию клеток. На фиг. 6 представлены результаты типичного эксперимента по влиянию трикаприна на пролиферацию костного мозга. Трикаприн увеличивает пролиферацию костного мозга в 3-4 раза по отношению к контролю. Кроме того, при использовании в комбинации с эритропоэтином (EPO), дополнительное или синергичное увеличение пролиферации костного мозга происходит при 48 и 72 ч, соответственно. На фиг. 7 представлены результаты типичного эксперимента по влиянию трикаприлина на пролиферацию клеток костного мозга. Трикаприлин увеличивает пролиферацию костного мозга в 2 раза по отношению к контролю. Кроме того, при использовании в комбинации с эритропоэтином (EPO) происходит синергическое увеличение пролиферации костного мозга. Пример 7. Трикаприн увеличивает пролиферацию in vitro BFU-E (предшественников красных кровяных клеток) костного мозга человека, образование колоний и CFU-GEMM. Костномозговые клетки были получены из грудины различных онкологических пациентов. Клетки были промыты PBS и ресуспендированы до концентрации 2106 клеток в мл. Клетки выращивали в средеRPMI/FBS или Myelocult (Stem cell technology, Vancouver)/FBS среда в присутствии или в отсутствие трикаприна в течение 5 дней при 37 С. После инкубации клетки собирали, промывали и считали. На основе подсчета количества жизнеспособных клеток клетки ресуспендировали до концентрации 5105 клеток в мл в IMDM среде, с добавлением 2% FBS. Из данных клеток в четырех повторах высевали на чашку по 2,5104 клеток в среде Methocult, так, чтобы можно было анализировать образование колониеобразующих единиц (CFU). CFU-GM и CFU-GEMM и BFU-E регистрировали после 14-16 дней выращивания. В табл. 2 и 3 представлены результаты двух экспериментов по эффекту трикаприна на образование колоний клеток костного мозга в среде RPMI/FBS. Присутствие трикаприна увеличивает количествоCFU-GEMM (до 3 раз) и образование колоний BFU-E (до 13 раз) . Последние клетки являются предшественниками красных кровяных клеток. В табл. 4 и 5 представлены результаты двух экспериментов, которые свидетельствуют о влиянии трикаприна на образование колоний клеток костного мозга в среде Myelocult/FBS, которая является более обогащенной средой (дополненной добавочными факторами роста). Присутствие трикаприна увеличивает количество CFU-GEMM (до 2 раз) и образование колоний BFU-E (до 6 раз), которые являются предшественниками красных кровяных клеток. Таблица 2. Влияние трикаприна на предшественники кроветворения человека in vitro (образование CFU),выращиваемые на среде RPMI/FBS Таблица 3. Влияние трикаприна на предшественники кроветворения человека in vitro (образованиеCFU), выращиваемые на среде RPMI/FBS Таблица 4. Влияние трикаприна на предшественники кроветворения человека in vitro (образованиеCFU), выращиваемые на среде Myelocult/FBS Таблица 5. Влияние трикаприна на предшественники кроветворения человека in vitro (образованиеCFU), выращиваемые на среде Myelocult/FBS ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции, содержащей соединение любой из формул I, II и IIa или их комбинацию где каждый R1 независимо представляет собой С 7-11 алкил; А и В независимо представляют собой H или CO-R1;M представляет собой монокатион металла (k=1) или дикатион (k=2);Y представляет собой O или NH; для производства медикамента для стимуляции эритропоэза. 2. Применение по п.1, где композиция содержит по меньшей мере два соединения формулы I, которые являются среднецепочечными триглицеридами (MCT), в которых R1 представляет собой прямоцепочечную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С 7 или С 9 алкильную группу. 3. Применение по п.2, где вышеупомянутая смесь содержит первый MCT, имеющий R1, каждый из которых представляет собой CH3(CH2)8-. 4. Применение по п.2 или 3, где композиция дополнительно содержит от 0,1 до 3% каждого из третьего соединения формулы I, где каждый R1 представляет собой CH3(CH2)4-; и четвертого соединения формулы I, где каждый R1 представляет собой CH3 (CH2)10-. 5. Применение по п.2, где смесь содержит четыре геометрических изомера С 8 и C10 триглицеридов жирных кислот, описываемых следующим образом: 6. Применение по п.1, где композиция содержит соединение формулы II, которое имеет R2, представляющий собой водород, и которое является среднецепочечной жирной кислотой. 7. Применение по п.1, где композиция содержит соединение формулы IIa, и где M представляет собой противоион металла, выбранный из группы, состоящей из кальция, магния, калия и натрия. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит каприловую кислоту или каприновую кислоту. 9. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит каприлат натрия или капрат натрия. 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит каприлат натрия или капрат кальция.-9 009939 11. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция содержит триглицерид каприловой кислоты или триглицерид каприновой кислоты. 12. Применение по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере одно соединение представлено в таком количестве, что его концентрация в крови составляет больше, чем 1 мкМ. 13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где композиция дополнительно содержит человеческий эритропоэтин. 14. Применение по любому из предшествующих пунктов для лечения анемии, вызванной химиотерапией. 15. Применение по любому из пп.1-13 для лечения анемии, вызванной лучевой терапией. 16. Применение по любому из пп.1-13 для лечения хронической анемии. 17. Применение по любому из пп.1-13 для лечения транзиторной анемии. 18. Применение по любому из пп.1-13 для лечения анемии, вызванной хронической почечной недостаточностью. 19. Применение по любому из пп.1-13 для лечения анемии, вызванной конечной стадией почечного расстройства. 20. Применение по любому из пп.1-13 для лечения анемии, индуцированной лекарственным средством. 21. Применение по любому из пп.1-13 для лечения анемии, вызванной медицинским или хирургическим вмешательством. 22. Применение по любому из пп.1-13 для увеличения продукции эритроцитов у млекопитающего. 23. Применение по любому из пп.1-13 для увеличения продукции гемоглобина у млекопитающего. 24. Применение по любому из пп.1-13 для увеличения гематокрита у млекопитающего. 25. Применение по любому из пп.1-13 для увеличения продукции эритроидных клетокпредшественников у млекопитающего. 26. Применение человеческого эритропоэтина в сочетании по меньшей мере с одним соединением формул I, II и IIa, как определено в любом из пп.1-12 в качестве сочетанного препарата для раздельного,одновременного или последующего применения в терапии.