Композиция, содержащая статины и омега-3 жирные кислоты

Описана комбинация, включающая по меньшей мере одну омега-3 жирную кислоту, необязательно этерифицированную или осоленную, по меньшей мере один статин, кофермент Q10, ресвератрол, по меньшей мере один поликозанол, пантетин, селен и цинк. Эта комбинация оказывает синергический эффект и ее можно использовать при лечении видов заболеваний, вызванных устойчивостью к инсулину, и сердечно-сосудистых заболеваний.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. (IT) 014444 Настоящее изобретение относится к комбинации активных ингредиентов и композициям, содержащим эту комбинацию, для медицинского применения и для получения лекарственных средств, которые можно использовать для лечения сахарного диабета типа 2 и сердечно-сосудистых заболеваний. Сахарный диабет представляет собой широко распространенное во всем мире заболевание, и он связан с серьезными клиническими осложнениями, в которых участвует микрососудистая система, такими как диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и нефропатия, и макрососудистая система,такими как атеросклероз, периферические васкулопатии, инфаркт миокарда и инсульт. Резистентность к инсулину, которая характерна для сахарного диабета типа 2 и его микро- и макрососудистых осложнений, также имеет место при синдроме X, синдроме поликистоза яичников, ожирении, гипертонии, гиперлипидемиях и гиперхолестеринемиях (J. Am. Osteopath. Assoc, 2000 Oct.; 100(10): 621-34; Jama, 2002 Nov., 27; 288 (20):2579-88). Известно, что гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и гипертония играют решающую роль в развитии ишемической болезни сердца (ИБС, CHD). Известно также, что увеличение гликозилирования белков участвует в развитии указанных выше осложнений сахарного диабета (Diabetologia 2001 Feb; 44 (2):129-46). Указанные осложнения представляют серьезную угрозу жизни и благополучию индивидуума. Известны различные клинические формы сахарного диабета, причем чаще всего наблюдается сахарный диабет типа 2 и типа 1. Сахарный диабет типа 2 характеризуется сниженной чувствительностью к действию инсулина (резистентностью к инсулину), которая вызывает увеличение уровней инсулина в организме при попытке компенсации этой недостаточности и ведет к последующему увеличению уровней глюкозы. Многочисленные сообщения подтвердили участие устойчивости к инсулину во многих патологических состояниях, в дополнение к самому сахарному диабету типа 2, таких как дислипидемия,ожирение, артериальная гипертония и определенные макро- и микрососудистые проявления, характерные для самого сахарного диабета. Комбинация устойчивости к инсулину и ожирения, гипертонии и дислипидемии известна как синдром X. В продаже имеются лекарственные средства, используемые в течение многих лет для лечения сахарного диабета типа 2, такие как бигуаниды и препараты сульфонилмочевины. Многие из них, такие как, например, метформин, вызывают в качестве побочных эффектов желудочно-кишечные расстройства, опасность ацидоза при состояниях почечной, сердечной, печеночной, легочной недостаточности и т.д. Сульфонилмочевины в качестве их возможных побочных эффектов вызывают эпизоды гипогликемии. Препараты, недавно поступившие в продажу, представляют собой тиазолидидионы, побочные эффекты которых, такие как токсическое действие на печень, повышенный уровень холестерина LDL (липопротеидов низкой плотности), прибавка массы тела и отек, вызывают озабоченность. Гиперлипидемия представляет собой серьезный аспект сахарного диабета, составляющий вместе с гипертонией, которая часто присутствует, фактор риска атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, что является первичной причиной смерти при диабете. Сердечно-сосудистые заболевания признаны в качестве первоочередной причины смерти в промышленно развитых странах с высоким уровнем жизни. Это связано с огромными социальными затратами и с точки зрения потери трудоспособности и инвалидности лиц, страдающих от них, и с точки зрения действительных затрат лечебных учреждений и страховых компаний. Дислипидемия часто связана с сахарным диабетом, в том числе в качестве его последствия. В документе WO 02/43659 описана комбинация статина, докозагексаноевой кислоты, витаминов Е,С, В 6 и В 12, фолиевой кислоты и кальция для снижения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперхолестеринемия и гипертония. В этом документе не идет речь об устойчивости к инсулину. Все больше внимания уделяется так называемым факторам риска, которые признаны как лежащие в основе этих заболеваний, и еще имеется усматриваемая необходимость в лекарственном средстве, способном действовать на различные источники этой патологической картины, в то же время не связанном с тяжелыми побочными эффектами, которые, как в случае применения определенных противодиабетических препаратов, могут даже вызвать необходимость в прекращении лечения. Краткое описание сущности изобретения В настоящее время неожиданно было обнаружено, что определенная комбинация веществ, которые известны как обладающие специфическими фармакологическими видами действия, особенно показана для лечения резистентности к инсулину и патологических состояний, связанных с ним, а также сердечнососудистых заболеваний. Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая омега-3 жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаноевой кислоты(ЕРА) и цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаноевой кислоты (DHA), одного из их сложных эфиров или фармацевтически приемлемых солей; симвастатин; кофермент Q10; ресвератрол; поликозанолы: гексаконазол; пантетин; селен; цинк, в случае необходимости, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим-1 014444 изобретением оказывает удивительный эффект на резистентность к инсулину, которая не прогнозируема на основании знания ее отдельных компонентов и, во всяком случае, их композиция ведет к неожиданному синергическому эффекту. Преимущество такой композиции очевидно для специалистов в данной области. Действительно,можно лечить резистентность к инсулину и связанные с ней патологические формы, в частности, в отношении аспектов патологического липидного статуса и в то же время в отношении осложнений или рисков поражения сердечно-сосудистой системы. Фармацевтическую композицию согласно изобретению используют в качестве лекарственного средства. Композиция подходит для введения в объединенной форме, координированной или последовательной форме. Композиция может быть в форме пищевой добавки для применения у людей или животных. Композицию в соответствии с настоящим изобретением можно также применять для лечения сердечно-сосудистых заболеваний без необязательной необходимости лечения резистентности к инсулину. Другими объектами настоящего изобретения являются разнообразные применения указанной выше композиции в качестве лекарственного средства, в частности для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2 и резистентности к инсулину и для получения лекарственного средства с антилипидемическим действием и лекарственного средства с защитным действием на сердечнососудистую систему. Настоящее изобретение также относится к применению указанной выше композиции для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения заболеваний, включающих резистентность к инсулину, таких как сахарный диабет типа 2 и его осложнения, синдром X, синдром поликистоза яичников, ожирение, гипертония, гиперлипидемии и гиперхолестеринемии. Лекарственное средство в соответствии с изобретением можно использовать для лечения отдельных патологических состояний или для оказания профилактического или защитного действия против них либо для лечения сложной патологической картины, которая включает один или более из рассмотренных выше аспектов. Например, композицию согласно изобретению можно использовать для получения лекарственного средства с комбинированным действием для лечения диабета типа 2 и резистентности к инсулину и в качестве средства с антилипидемическим и защитным действием на сердечно-сосудистую систему, в частности при определенных тяжелых формах диабета типа 2, связанных с ожирением. Подробное описание изобретения Комбинация в соответствии с настоящим изобретением состоит, по существу, из активных ингредиентов, которые известны в области медицины и уже используются в клинической практике. Поэтому они легко доступны ввиду того, что они представляют собой продукты, которые имелись в продаже в течение некоторого времени и являются подходящими для введения людям или животным. Статины представляют собой известный класс препаратов, используемых для снижения уровня холестерина. Статины имеются в продаже или их можно получить в соответствии со способами, описанными в литературе. Любой статин подходит для назначений настоящего изобретения. Примерами статинов являются симвастатин, ловастатин, флувастатин, правастатин, атоврастатин, церивастатин и росувастатин. Среди них предпочтительным является симвастатин. В соответствии с настоящим изобретением можно также комбинировать ряд статинов в зависимости от их фармакологических характеристик и на основании обычных данных, известных специалистам в данной области. Омега-3 жирные кислоты известны своими снижающими уровни триглицеридов эффектами и их эффектами подъема уровней липопротеидов высокой плотности (ЛВП, HDL). Эти жирные кислоты можно получить синтезом или предпочтительно из рыбьего жира. В этом случае можно применять различные смеси омега-3 жирных кислот в зависимости от их характеристик. Предпочтительно омега-3 жирные кислоты представляют собой длинноцепочечные омега-3 жирные кислоты (от 20 до 22 атомов углерода). Наиболее предпочтительными являются 5,8,11,14,17-эйкозапентаноевая кислота (ЕРА) и цис-0,13,16,19 докозагексаноевая кислота (DHA). В предпочтительном варианте осуществления изобретения омега-3 жирная кислота представляет собой цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаноевую кислоту (DHA), наиболее предпочтительно в соотношении 1:1. Эти омега-3 жирные кислоты могут необязательно быть этерифицированы или осолены в фармацевтически приемлемые производные соответственно спиртами или основаниями. Омега-3 жирные кислоты имеются в продаже или их можно получить известными способами. Смеси можно определенным образом составить для комбинации в соответствии с изобретением. В настоящее время настолько хорошо известно применение кофермента Q10 у людей, что оно не требует специального объяснения, и это вещество имеется в продаже. Специалисты в данной области могут обратиться к патентным документам, поданным настоящим заявителем, где подробно описано это вещество. Аналогичные рассуждения также относятся к ресвератролу. Поликозанолы представляют собой длинноцепочечные алифатические спирты. Примерами поликозанолов являются триаконтанол, гексакозанол, гексаконтанол, экоконтанол, тетракозанол, дотриаконта-2 014444 нол и тетраконтанол. Поликозанол может присутствовать как таковой или в форме экстракта из натуральных продуктов, которые содержат его, например проростки пшеницы или риса, восковая кутикула сахарного тростника или листья Ginkgo biloba (см., например, WO 99/06039). Пантетин используется в композициях для косметических изделий по уходу за волосами, а также в композициях для лечения дислипидемий, как описано, например, в WO 2004/041257. Поэтому он представляет собой хорошо известное соединение, доступное для специалиста в данной области. Селен и цинк обычно используются в пищевых добавках, как описано в нескольких патентах, например ЕР 0797993 и US 6602512. Как уже указывалось, отдельные компоненты в течение длительного времени использовались у людей и поэтому их фармакотоксикологические профили известны. Это значит, что помимо учета синергического эффекта, продемонстрированного здесь ниже, дозировки и соотношения отдельных компонентов специалист данной области может определить обычными преклиническими и клиническими испытаниями или обычными соображениями относительно составления диетического продукта. Количества отдельных соединений, рекомендуемые для получения фармацевтической композиции,предназначенной для применения у людей, следующие: омега-3-жирная кислота: от 500 мг/д до 2 г/д, предпочтительно 1 г/д; симвастатин: от 10 до 40 мг/д, предпочтительно 10 мг/д; кофермент Q10: от 5 до 50 мг/д, предпочтительно 10 мг/д; ресвератрол: от 1 до 5 мг/д, предпочтительно 2,5 мг/д; поликозанолы: гексаконазол: от 5 до 15 мг/д, предпочтительно 10 мг/д; пантетин: от 10 до 30 мг/д, предпочтительно 20 мг/д; селен: от 25 до 75 мкг/д, предпочтительно 50 мкг/д; цинк: от 5 до 15 мг/д, предпочтительно 10 мг/д. Фармацевтическая композиция может быть представлена в объединенной форме, в которой активные ингредиенты присутствуют в отдельной фармацевтической форме (таблетке, саше, капсуле, флакончике), или активные ингредиенты можно вводить координированным, последовательным образом. В последнем случае фармацевтическую композицию можно составить, поставляя компоненты в отдельных контейнерах, сопровождаемых инструкциями по их последовательному введению. Композиции, охватываемые настоящим изобретением, являются полностью стандартными и получаются способами, которые представляют собой общепринятую практику в фармацевтической промышленности. В соответствии с выбранным путем введения композиции будут в твердой или жидкой форме,подходящей для перорального, парентерального или внутривенного введения. Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат наряду с активным ингредиентом по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель. Особенно полезными могут быть такие добавки состава, как, например, солюбилизирющие агенты, диспергирующие агенты, суспензионные агенты и эмульгирующие агенты. Общий справочный документ представляет собой самое последнее издание руководства Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение. Пример 1. Противодиабетическая и снижающая липиды сыворотки активность у мышей db/db. Мутации у лабораторных животных обеспечили возможность разработки моделей, которые представляют инсулиннезависимый сахарный диабет в сочетании с ожирением, гиперлипидемией и устойчивостью к инсулину и которые дают возможность тестировать эффективность новых противодиабетических соединений (Reed and Scribner, Diabetes, obesity and metabolism 1: 75-86, 1999). Широко используемая модель мышей с генетическим сахарным диабетом представляет собой мышей C57BL/KsJ db/db. Генетической основой этой модели является дефект в гене лептинового рецептора, который вызывает развитие устойчивости к лептину и ведет к гиперфагии, ожирению, гиперинсулинемии и устойчивости к инсулину с последующими симптомами недостаточной секреции инсулина и гипергликемии (Kodama et al., Diabetologia 37: 739-744, 1994; Chen et al., Cell 84: 491-495, 1996). Поскольку гипергликемия сопровождается ожирением и устойчивостью к инсулину, мыши db/db имеют характеристики, которые близки к характеристикам диабета типа 2 у человека и их можно использовать для оценки соединений, сенсибилизирующих к инсулину. Мыши C57BL/KsJ db/db, используемые в экспериментах, поставлялись Jackson Lab (через Ch.River). После 10 дней акклиматизации в стандартных условиях (222 С; влажность 5515%; воздухообмен 15-20 циклов/ч; 12-часовой цикл света-темноты при свете с 7 ч утра до 19 ч вечера) при стандартном рационе 4 RF21 (Mucedola) образцы крови брали в условиях после всасывания (голодание с 8.30 ч утра до 16.30 ч) из хвостовой вены с помощью катетера Jelco 22G (Johnson and Johnson). Уровни глюкозы,инсулина, триглицерида в плазме контролировали для обеспечения хорошо подобранного распределения мышей в группах лечения. В начале лечения контролировали массу тела животных и составляли график мониторинга потреб-3 014444 ления воды и корма животными. Мышей делили на группы и лечили пероральным введением дважды в сутки: омега-3 жирной кислоты (EPA+DHA 1:1) 200 мг/кг; симвастатин 100 мг/кг; омега-3 жирной кислоты (200 мг/кг)+симвастатин (100 мг/кг); омега-3 жирной кислоты (200 мг/кг)+симвастатин (100 мг/кг); кофермент Q10 (50 мг/кг)+ресвератрол (5 мг/кг)+поликозанолы (гексакозанол 25 мг/кг)+пантетин(100 мг/кг)+селен (0,5 мкг/кг)+цинк (2,5 мг/кг). В ходе эксперимента контролировали уровни глюкозы в сыворотке, толерантность к глюкозе(OGTT, тест толерантности к глюкозе при пероральном введении), ряд показателей липидного статуса и прибавку массы тела. Комбинация в соответствии с изобретением была способна снижать уровни глюкозы в сыворотке в состоянии кормления (табл. 1), в состоянии после всасывания (табл. 2) и в состоянии натощак (табл. 3) и способна повысить толерантность к глюкозе (табл. 4) и снизить уровни фруктозамина, показателя гликозилирования белка (табл. 5), которое, как указано выше, играет важную роль в развитии микро- и макрососудистых осложнений диабета. Комбинация в соответствии с изобретением также проявляет хорошую способность снижать уровни триглицеридов в сыворотке (табл. 6) и повышать уровни HDL-холестерина (табл. 7). Увеличение величин HDL-холестерина составляет показатель сниженного риска атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений, таких как артериосклероз и инфаркт. Таблица 1 Уровни глюкозы в крови мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 12 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали в состоянии кормления, приблизительно через 15 ч после последнего лечения Средние величины(S.E.) средняя квадратическая ошибка и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6. Таблица 2 Уровни глюкозы в крови мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 12 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали в состоянии после всасывания(голодание с 9 ч утра до 15 ч) и через 8 ч после последнего лечения Средние величиныS.Е. и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6.-4 014444 Таблица 3 Уровни глюкозы в крови мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 12 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали у мышей, голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего лечения Средние величиныS.E. и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6. Таблица 4 Площадь под кривой (AUC) OGTT в крови мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 18 дней соединений в указанных в таблице дозах Тесты OGTT (глюкоза 3 г/кг) у мышей, голодавших в течение 18 ч, и через 5 ч после последнего лечения Средние величиныS.E. и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6. Таблица 5 Уровни фруктозамина в плазме мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 25 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали у мышей в состоянии после всасывания (голодавших с 9 ч утра до 16.30 ч) и через 7,5 ч после последнего лечения Средние величиныS.E. и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6.-5 014444 Таблица 6 Уровни триглицеридов в плазме мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 25 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали у мышей в состоянии после всасывания (голодавших с 9 ч утра до 16.30 ч) и через 7,5 ч после последнего лечения Средние величиныS.E. и изменение (%) в сравнении с контролем Количество животных на группу: 6. Таблица 7 Уровни HDL-холестерина в плазме мышей db/db, получавших лечение пероральным введением дважды в сутки в течение 25 дней соединений в указанных в таблице дозах. Образцы брали у мышей в состоянии после всасывания (голодавших с 9 ч утра до 16.30 ч) и через 7,5 ч после последнего лечения Средние величиныS.Е. и изменение (%) в сравнении с контролем Представленные выше результаты ясно демонстрируют неожиданный синергизм комбинации в соответствии с настоящим изобретением, в отличие от того, что ожидалось на основании отдельных компонентов или даже комбинации симвастатина и омега-3 жирных кислот. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:a) омега-3-жирная кислота: от 500 мг/д до 2 г/д; омега-3 жирная кислота выбрана из группы, состоящей из цис-5,8,11,14,17-эйкозапентаноевой кислоты (ЕРА) и цис-4,7,10,13,16,19-докозагексаноевой кислоты (DHA), одного из их сложных эфиров или фармацевтически приемлемых солей, причем ЕРА иh) цинк: от 5 до 15 мг/д; в случае необходимости, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. 2. Композиция по п.1, подходящая для введения в объединенной форме или в координированной,-6 014444 последовательной форме. 3. Композиция по п.1 в форме пищевой добавки для применения у людей или животных. 4. Композиция по п.1 в качестве лекарственного средства. 5. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета типа 2 и резистентности к инсулину. 6. Применение по п.5 для получения лекарственного средства с антилипидемическим действием. 7. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства с защитным действием на сердечно-сосудистую систему. 8. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства, которое можно использовать для лечения заболеваний, включающих резистентность к инсулину. 9. Применение по п.8, при котором указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из диабета типа 2 и его осложнений, синдрома X, синдрома поликистоза яичников, ожирения, гипертонии, гиперлипидемий и гиперхолестеринемий. 10. Применение композиции по п.1 для получения лекарственного средства с комбинированным действием для лечения диабета типа 2 и резистентности к инсулину и антилипидемическим и защитным действием на сердечно-сосудистую систему.