Новое применение производного азабициклогексана

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛЭКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) Настоящее изобретение относится к новому применению(1S,5R)-1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3 ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения переедания и для лечения преждевременной эякуляции, а также к соответствующим способам лечения. 016084 Настоящее изобретение относится к новому применению антагониста D3 формулы (I), описанного в международной заявке на патент WO 2005/080382, для приготовления лекарственного средства для лечения соматоформного расстройства, такого как переедание, и для приготовления лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции. В DSM-IV указаны два признака компульсивного побуждения. Во-первых, субъект совершает повторяющиеся физические или умственные действия, потребность в выполнении которых возникает вследствие навязчивого состояния или в соответствии с правилами, требующими строгого соблюдения. Повторяющиеся физические действия включают мытье рук, наведение порядка и проверку выполненных действий, в то время как умственные действия включают моление, счет и повторение слов про себя. Вовторых, физические или умственные действия могут быть направлены на предотвращение какого-либо вызывающего страх события или ситуации; однако указанные физические или умственные действия либо реально не связаны с тем событием, которое они должны нейтрализовать или предотвратить, либо являются явно чрезмерными. Состояние субъектов, соответствующих критериям DSM-IV для обсессивно-компульсивных расстройств (OCD), можно оценить по шкале OCD Йела-Брауна (Y-BOCS). Оценки по шкале Y-BOCS находятся в пределах от 0 до 40. Как правило, оценки 0-7 соответствуют субклиническому синдрому, оценки 8-15 соответствуют слабой форме расстройства, оценки 16-23 соответствуют расстройству средней тяжести, оценки 24-31 соответствуют тяжелой форме расстройства и оценки 32-40 соответствуют чрезвычайно тяжелой форме расстройства. К обсессивно-компульсивным расстройствам (OCD) относится, по-видимому, целый ряд психиатрических и нейропсихиатрических расстройств, которые образуют семейство родственных расстройств,определяемых как обсессивно-компульсивные (ОС) расстройства. Обсессивно-компульсивные расстройства включают соматоформные расстройства, такие как дисморфное расстройство или ипохондрия, нейрогенная булимия, нейрогенная анорексия, переедание, парафилия и непарафилическое половое влечение, хорея Сиденгама, кривошея, аутизм, и двигательное расстройство, включая синдром Туретта. Соматоформные расстройства включают дисморфное расстройство (BDD) и ипохондрию. Дисморфное расстройство (BDD) представляет собой озабоченность воображаемым незначительным дефектом внешности, что вызывает сильное страдание или ухудшение образа жизни. Субъекты, страдающиеBDD, проявляют такую же озабоченность, как в случае навязчивых состояний при OCD, выражающуюся в появлении повторяющихся неотвязных мыслей, выполнении продолжительных, повторяющихся и иногда ритуальных действий. Ипохондрия представляет собой озабоченность, вызванную страхом наличия или мыслью о наличии серьезного расстройства вследствие неправильного восприятия субъектом признаков или симптомов в организме. Ипохондриальная озабоченность напоминает навязчивые состояния при OCD тем, что они часто воспринимаются как навязчивые и постоянные, и субъекты часто совершают повторяющиеся действия, направленные на проверку своих ощущений. В DSM-IV нейрогенная анорексия определяется как отказ сохранять минимально нормальную массу тела; постоянный страх поправиться или растолстеть даже при пониженной массе тела; сильное беспокойство, связанное с восприятием формы или величины тела; и аменорея у женщин. В DSM-IV нейрогенная булимия определяется как периодически повторяющиеся случаи переедания, за которыми следуют нецелесообразные компенсирующие действия, направленные на предотвращение увеличения массы тела. BED характеризуется периодически повторяющимися случаями переедания при отсутствии регулярных нецелесообразных компенсирующих действий. Существует некоторое частичное совпадение понятий нейрогенная анорексия, нейрогенная булимия и BED. Однако все три расстройства характеризуются озабоченностью, связанной с питанием и массой тела. Субъекты, страдающие вышеуказанными расстройствами, часто выполняют определенные действия и чрезвычайно озабочены питанием и массой тела. Субъекты, страдающие парафилией и непарафилическим половым влечением (NPSA), испытывают одинаковое возрастающее ощущение напряжения или возбуждения перед половым актом, затем удовольствие, наслаждение или облегчение во время полового акта. Синдром Туретта является хроническим нейропсихиатрическим расстройством, характеризующимся двигательными тиками и одним или несколькими голосовыми тиками, возникающими до достижения 18 лет. В DSM-IV тик определяется как внезапное, быстрое, повторяющееся, неритмичное, стереотипное движение или вокализация. Субъекты, страдающие синдромом Туретта, могут подавлять тики в течение разных периодов времени, но иногда бывают не в состоянии сопротивляться их появлению. Субъекты,страдающие синдромом Туретта, проявляют озабоченность, напоминающую озабоченность при OCD,например они часто ощущают потребность в тике, чтобы почувствовать себя хорошо. Аутизм характеризуется затруднением социального взаимодействия, речи и общения, а также компульсивностью. Субъекты, страдающие аутизмом, часто выполняют компульсивные, повторяющиеся действия. Таким образом, существует потребность в лекарственном средстве для лечения субъектов, страдающих вышеуказанными соматоформными расстройствами.-1 016084 Настоящее изобретение относится к новому применению антагониста D3 для приготовления лекарственного средства для лечения соматоформного расстройства, представляющего собой переедание, и для приготовления лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции. Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения соматоформного расстройства,представляющего собой переедание, или преждевременной эякуляции, который включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества антагониста D3. В определение термина "лечение" входит также профилактика, приемлемая для соответствующего состояния. Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к новому применению (1S,5R)-1[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3 ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана, который соответствует соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли или сольватаR4 означает 4-метил-1,3-оксазол-5-ил; для приготовления лекарственного средства для лечения соматоформного расстройства, представляющего собой переедание; и для лечения преждевременной эякуляции. Таким образом, другим объектом настоящего изобретения является способ лечения вышеуказанного соматоформного расстройства или преждевременной эякуляции, который включает введение нуждающемуся млекопитающему (например, человеку) эффективного количества соединения формулы (IA) или его соли. В используемом здесь значении термин "соль" означает любую соль соединения по настоящему изобретению, полученную из неорганической или органической кислоты или основания, четвертичные соли аммония и внутренние соли. Физиологически приемлемые соли являются особенно пригодными для медицинских применений благодаря лучшей растворимости в воде по сравнению с исходными соединениями. Такие соли должны иметь физиологически приемлемый анион или катион. Физиологически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают кислотно-аддитивные соли, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодистоводородная, фосфорная, метафосфорная, азотная и серная кислоты, и органическими кислотами, такими как винная, уксусная, трифторуксусная, лимонная, яблочная, молочная, фумаровая, бензойная, муравьиная, пропионовая, гликолевая, глюконовая, малеиновая, янтарная, камфорсульфоновая, изотионовая,слизевая, гентизиновая, изоникотиновая, сахарная, глюкуроновая, фуроновая, глутаминовая, аскорбиновая, антраниловая, салициловая, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая,этансульфоновая, пантотеновая, стеариновая, сульфиниловая, альгиновая, галактуроновая и арилсульфоновая, например бензолсульфоновая и паратолуолсульфоновая, кислоты; основно-аддитивные соли, образованные щелочными металлами и щелочно-земельными металлами и органическими основаниями,такими как N,N-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумаин(N-метилглюкамин), лизин и прокаин; и внутренне образованные соли. Соли могут быть получены из других солей соединения формулы (IA) стандартными методами. Препараты, используемые в настоящем изобретении, вводят в фармацевтически приемлемых количествах и в фармацевтически приемлемых композициях. Такие препараты могут содержать соли, буферы, консерванты, совместимые носители и необязательно другие терапевтические ингредиенты. В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (IA) вводят в безопасных и эффективных количествах. Эффективное количество означает количество, необходимое для замедления возникновения, ингибирования развития, предотвращения возникновения или развития расстройства или диагностирования определенного расстройства, подлежащего лечению. Как правило, эффективное количество для лечения обсессивно-компульсивного расстройства представляет собой количество, необходимое для подавления у млекопитающего симптомов конкретного обсессивно-компульсивного расстройства in situ. Эффективное количество, предназначенное для введения субъекту, будет зависеть, конечно,от конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, индивидуальных характеристик субъекта, включающих возраст, физическое состояние, величину и массу тела; сопутствующего лечения; частоты проведения лечения и способа введения. Указанные факторы хорошо известны специалистам в данной области и могут быть учтены в результате простого экспериментирования. Обычно желательно использовать минимальную дозу, т.е. самую низкую безопасную дозу, обеспечивающую соответствую-2 016084 щее ослабление симптомов. Доза может быть отрегулировала соответствующим образом для достижения требуемых уровней лекарственного средства при местном или системном введении. Существуют разные способы введения. Конкретный способ введения зависит, конечно, от выбранного лекарственного средства, тяжести состояния, подлежащего лечению, и дозы, необходимой для достижения терапевтического действия. Способы по настоящему изобретению предполагают возможность использования любого способа введения, приемлемого в медицинском отношении, т.е. любого способа,который обеспечивает достижение эффективных уровней активных соединений, не вызывая при этом клинически неприемлемых вредных эффектов. Такие способы введения включают пероральное, ректальное, сублингвальное, местное, назальное, чрескожное или парентеральное введение. Термин "парентеральный" означает подкожное, внутривенное, внутримышечное введение или вливание. Внутривенное введение является предпочтительным способом введения. Композиции могут представлять собой стандартную лекарственную форму и могут быть получены любыми методами, хорошо известными в области фармации. Как правило, указанные композиции получают в результате однородного объединения соединений по настоящему изобретению с жидким носителем, тонко измельченным твердым носителем или обоими вместе и при необходимости последующего придания формы полученному продукту. Композиции, приемлемые для перорального введения, могут быть получены в виде раздельных форм, таких как капсулы, крахмальные облатки, таблетки или лепешки, содержащих, каждая, заранее определенное количество активного соединения. Другие композиции включают суспензии в водных или неводных жидкостях, такие как сироп, эликсир или эмульсия. Другие системы доставки лекарственного средства могут включать системы доставки с высвобождением лекарственного средства в определенное время, с замедленным или пролонгированным действием. Такие системы позволяют избежать повторных введений активных соединений по настоящему изобретению, создавая дополнительные удобства для субъекта и лечащего врача. Существует много разных типов систем доставки с высвобождением лекарственного средства в определенное время, известных специалистам в данной области. Следует отметить, что ссылка на определенное соединение, рассмотренное в настоящем "описании изобретения, предполагает также возможность использования солей и сольватов указанного соединения. Примеры Настоящее изобретение далее проиллюстрировано нижеследующими примерами, не ограничивающими объем изобретения. Способы, описанные в препаративных примерах 1-5, были выполнены аналогично схеме синтеза, приведенной в публикации J. Med. Chem. 1981, 24, 481-490. Все температуры выражены в С. Инфракрасные спектры были получены в приборе FT-IR. Соединения анализировали путем прямого введения образца, растворенного вацетонитриле, в массспектрометр, действующий в режиме положительной электрораспылительной (ES+) ионизации. Спектры протонного магнитного резонанса (1 Н-ЯМР) зарегистрированы при длине волны 400 МГц, химические сдвиги указаны в миллионных долях далее от Me4Si с использованием внутреннего эталона и выражены как синглеты (с), уширенные синглеты (ушир.с), дублеты (д), дублеты дублетов (дд), триплеты (т), квартеты (кв) или мультиплеты (м). Экспериментальные спектры колебательного кругового дихроизма (VCD) были получены на спектрометре VCD ChirallRTM, действующем в диапазоне частот 2000-800 см-1. Спектры были получены при комнатной температуре (23 С) с использованием герметичного передающего элемента с окнами из фторида бария и длиной пути 100 мкм. (Время сканирования изменялось от 60 до 120 мин на один изомер). Растворы образцов обычно получали, растворяя 10 мг каждого энантиомера в 100 мкл дейтерохлороформа (CDCl3). Исходные значения спектров VCD и неполяризованных инфракрасных (IR) спектров высчитывали при помощи пакета программ 1 Gaussian 98. Оптическое вращение измеряли на поляриметре (модель 241 Perkin Elmer), действующем при частоте 589 нм (натриевый источник излучения). Измерения производили с помощью дециметрового микроэлемента, находящегося в термостате при 23 С. Концентрации обычно были равны 10 мг/мл (с=0,01). Исходные значения оптического вращения определяли при помощи программы Dalton QuantumChemistry Program. Хроматографию на колонках выполняли на силикагеле (Merck AG Darmstaadt, Германия). В тексте использованы следующие аббревиатуры:SCX - сильный катионит; ТСХ (Tlc) - тонкослойная хроматография на пластинках из диоксида кремния; термин "сушить" относится к раствору, подвергнутому сушке над безводным сульфатом натрия; К смеси метил-4-метоксифенилацетата (20 г, 0,11 моль) и NBS (0,11 моль) в CCl4 (0,2 л) добавляли 3 капли 48% HBr и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденный раствор фильтровали через слой из силикагеля и фильтрат упаривали в вакууме, получая при этом 29 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3):7,3 (д, 2 Н), 6,8 (д, 2 Н), 5,1 (с, 1 Н), 3,8 (с, 3 Н), 3,5 (с, 3 Н). Препаративный пример 2. Диметил-1-(4-метоксифенил)-1,2-циклопропандикарбоксилат К перемешиваемой суспензии NaH (4,4 г, 60% в минеральном масле) в безводном Et2O (0,3 л) добавляли метанол (10,3 мл) и раствор бромзамещенного сложного эфира, полученного в препаративном примере 1, метил-бром(4-метоксифенил)ацетата (29 г) в метилакрилате (19,8 мл) и метаноле (3 мл) при 0 С в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 25 С в течение 24 ч, после чего непрореагировавшийNaH разлагали 3 мл метанола. Добавляли воду (75 мл), органическую фазу отделяли, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Летучие вещества выпаривали в вакууме, получая при этом 31,5 г указанного в заголовке соединения в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1 Н ЯМР (CDCl3):7,3 (д, 2 Н), 6,8 (д, 2 Н), 3,77 (с, 3 Н), 3,73 (с, 3 Н), 3,64 (с, 3 Н), 2,18 (дд, 1 Н), 2,05EtOH:H2O (1:1) (240 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и затем концентрировали до половины первоначального объема. Водный раствор экстрагировали Et2O, охлаждали на льду и подкисляли 25 мл 12 н. раствора HCl. Белый кристаллический продукт собирали фильтрованием и сушили в вакууме, получая при этом 12,8 г указанного в заголовке соединения (общий выход из метилбром-(4 метоксифенил)ацетата: 50%). 1 Н ЯМР (ДМСО):12,5 (ушир.с, 2 Н), 7,25 (д, 2 Н), 6,85 (д, 2 Н), 3,7 (с, 3 Н), 2,0 (дд, 1 Н), 1,85 (дд,1 Н), 1,38 (дд, 1 Н). МС (m/z): 235,0 [М-Н]-. Препаративный пример 4. (1R,5S/1S,5R)-1-[4-(Метокси)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион Смесь 12,8 г двухосновной кислоты, полученной в препаративном примере 3, и 6,5 г мочевины в 300 мл м-ксилола кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч и затем концентрировали досуха в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (AcOEt:гциклогексан = от 1:10 до 4:6), получая при этом 5,5 г указанного в заголовке соединения (выход 46%). МС (m/z): 218,1 [МН]+. К перемешиваемой суспензии 5,5 г имида, полученного в препаративном примере 4, в 170 мл толуола медленно добавляли 45 мл витрида (3,4 М раствор в толуоле) в атмосфере N2. Полученный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. К охлажденному раствору осторожно добавляли водный раствор NaOH (10 М, 40 мл), органический слой промывали двумя порциями воды и сушили над Na2SO4. Полученный раствор фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме, получая при этом 4,8 г указанного в заголовке соединения (выход 100%). 1 Н ЯМР (CDCl3):7,10 (д, 2 Н), 6,82 (д, 2 Н), 3,77 (с, 3 Н), 3,35-2,98 (м, 4 Н), 2,58 (дд, 1 Н), 0,87 (дд,1 Н), 0,78 (дд, 1 Н),не обнаружен. МС (m/z); 190,1 [MH]+. Препаративный пример 6. 5-5-[(3-Хлорпропил)тио]-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил-2 метилхинолин(2,0 мл), при перемешивании осторожно добавляли гидрид натрия (0,60 г, 60% в петролейном эфире). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин. Летучие вещества выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (градиент EtOAc-ацетон). Полученное таким образом вещество осаждали из горячего EtOAc (20 мл), добавляя петролейный эфир (40-60, 50 мл), охлаждали и собирали фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (2,1 г). 1 Н ЯМР (CDCl3):8,18 (д, 1H), 8,12 (д, 1 Н), 7,76 (т, 1H), 7,55 (д, 1 Н), 7,30 (д, 1H), 3,75 (т, 2 Н), 3,50 Этил-2-хлорацетоацетат (1 мас., 1 экв., 1000 г) окисляли формамидом (0,68 об.; примерно 2,8 экв.) и полученный раствор нагревали до 120 С. Через 5 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и продолжали окисление в атмосфере азота в течение ночи. Смесь обрабатывали NaOH (3 М, 6 об.,умеренно экзотермическая реакция) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли этилацетат (6 об.) и оставляли смесь для разделения фаз. Органический слой выбрасывали, а водный слой подкисляли концентрированным (32%) водным раствором HCl до рН 2 (примерно 2,0 об.). Образовывался осадок. Суспензию обрабатывали AcOEt (8 об.) и интенсивно перемешивали до растворения осадка. Водную фазу дважды экстрагировали AcOEt (каждый раз по 6 об.) и объединенные органические слои перегоняли до низкого объема (при низком объеме снова образовывалась суспензия). Добавляли свежий AcOEt (8 об.) и смесь упаривали досуха. Собранное твердое вещество помещали в сушильный шкаф при 40 С на ночь при пониженном давлении, получая при этом 4-метил-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (498 г, 64,5%). Полученное вещество (498 г, 1 мас.) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 об.) в атмосфере азота и охлаждали до 0 С. Порциями добавляли DCC (1,62 мас., 1 экв.) и затем HOBt (1,07 мас., 1 экв.). Смесь нагревали до 252 С и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 4-метил-3-тиосемикарбазид(0,83 мас., 1 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 252 С. Смесь фильтровали, отфильтрованный осадок промывали свежим тетрагидрофураном (1 об.) и сушили на фильтре в течение нескольких часов. Отфильтрованный осадок суспендировали в 1 М водном растворе NaOH (13 об.) и нагревали до 70 С в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до 252 С и твердое вещество удаляли фильтрованием. Отфильтрованный осадок промывали 1 M водным раствором NaOH (10 об.). Объединенные маточные растворы охлаждали до 0 С и подкисляли примерно до рН 5, добавляя HCl (водный раствор, 16%; примечание: во время добавления HCl температура должна быть ниже 10 С). Суспендированный продукт отделяли фильтрованием, промывая водой (23 об.). Отфильтрованный осадок сушили при 40 С в течение 18 ч в высоком вакууме, получая при этом 4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2,4-дигидро-3 Н 1,2,4-триазол-3-тион (соответственно его таутомерную форму; 290 г, 37%).NaOEt (21% раствор в EtOH, 2,08 об., 1,1 экв.) добавляли к EtOH (20 об.) в атмосфере азота. Одной порцией добавляли 4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол-3-тион (соответственно его таутомерную форму; 290 г, 1 мас.) и полученную смесь перемешивали при 252 С до обра-5 016084 зования прозрачного раствора. Затем добавляли 1-бром-3-хлорпропан (0,54 об., 1,1 экв.), раствор перемешивали при 40 С в течение 24 ч и затем охлаждали до 25 С. Раствор фильтровали, добавляли воду(20 об.) и этанольную фазу удаляли путем вакуумной перегонки (внутренняя температура 40 С). Смесь экстрагировали EtOAc (41 об.). Водный слой удаляли и органическую фазу упаривали досуха. Добавляли дихлорметан (4 об.). Органический раствор очищали, пропуская через короткую колонку с силикагелем(18 мас. диоксида кремния), элюировали EtOAc (200 об.), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердой пены (267,64 г, 66%). 1 Н ЯМР (CDCl3):7,90 (с, 1 Н), 3,70 (с, 5 Н), 3,40 (т, 2 Н), 2,52 (с, 3 Н), 2,30 (м, 2 Н). Препаративный пример 8. 1-(1R,5S/1S,5R)-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион К суспензии имида малеиновой кислоты (1,7 экв.), безводного CuCl2 (1,2 экв.) и трет-бутилнитрита(1,5 экв.) в CH3CN (35 мл) при 0 С по каплям добавляли раствор 2-фтор-4-(трифторметил)анилина(16,3 г) в CH3CN (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли HCl (10% водный раствор, 196 мл). Смесь экстрагировали EtOAc, органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. В результате выполнения ЯМР-спектроскопии было установлено, что неочищенный продукт представлял собой смесь арилированного аддукта гидрохлорида имида малеиновой кислоты (компонент А) и непрореагировавшего имида малеиновой кислоты (компонент В) с отношением 1:4. Раствор указанного неочищенного продукта в ДМСО (140 мл) по каплям добавляли к предварительно полученному раствору иодида триметилсульфоксония (2 экв. по отношению к компоненту А и 2 экв. по отношению к компоненту В) в безводном ДМСО (412 мл), в который порциями добавляли NaH(3 экв. по отношению к компоненту А и 2 экв. по отношению к компоненту В). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли АсОН (2 экв.) и воду. Реакционную смесь экстрагировали Et2O и затем EtOAc, объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт растирали в воде и затем в циклогексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (5,98 г). 1 Н ЯМР (CDCl3):7,55-7,3 (м, 3 Н), 2,8-2,7 (м, 1 Н), 2,1 (м, 1 Н), 2,0 (м, 1 Н),не обнаружен. МС (m/z): 274 [МН]+. Препаративный пример 9. (1R,5S/1S,5R)-1-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан(2,6 г) в безводном тетрагидрофуране (56 мл) добавляли ВН 3 в тетрагидрофуране (1 M раствор, 4 экв.) при 0 С. Реакционную смесь перемешивали при 65 С в течение 24 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли МеОН до прекращения выделения газа. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли МеОН (200 мл) и п-толуолсульфоновую кислоту (3 экв.), реакционную смесь перемешивали при 65 С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли насыщенный раствор K2CO3 (1,7 экв.). Смесь экстрагировали дихлорметаном, органический слой промывали насыщенным водным растворомNaCl и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (2,1 г). 1(1R,5S/1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана (4,4 г) в CH3CN (44 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин до образования осадка. Затем смесь кипятили с обратным холодильником, перемешивали в течение 45 мин и оставляли медленно охлаждаться до комнатной температуры. Белое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили-6 016084 в вакууме. Указанное вещество 2 раза перекристаллизовывали из CH3CN (25 мл на 1 г твердого вещества), получая при этом 1,57 г белого твердого вещества. Указанное вещество затем суспендировали в гидроксиде натрия (1 M раствор, 1,1 экв.) и дихлорметане (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре до полного растворения. После разделения двух фаз водный слой снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали гидроксидом натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель выпаривали в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (8-74 мг) в виде бесцветной жидкости.(0,44 ммоль) и NaI (0,22 ммоль) в ДМФА (безводный, 0,4 мл) нагревали при 60 С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (от дихлорметана до 10% MeOH в дихлорметане), получая при этом 65 мг свободного основания указанного в заголовке соединения. К раствору указанного вещества в дихлорметане (0,2 мл) добавляли 0,14 ммоль HCl (1 M раствор в Et2O), растворитель выпаривали в вакууме и полученное таким образом вещество растирали в Et2O, получая при этом 69 мг указанного в заголовке соединения в виде белого малогигроскопического твердого вещества(с, 3 Н), 2,24 (квинт, 2 Н), 2,08 (квинт, 1 Н), 1,62/1,05 (т/т, 2 Н). МС (m/z): 486,3 [МН]+. Продукты, полученные в примере 1, разделяли на отдельные энантиомеры при помощи полупрепаративной жидкостной хроматографии при сверхвысоких температурах (Gilson) с использованием хиральной колонки Chiralpak AD-H, 252,1 см, элюент СО 2, содержащий 20% (этанола + 0,1% изопропанола), скорость потока 25 мл/мин, давление 194 бар, температура 35 С, УФ-детектирование при 220 нм,петля 1 мл. Время удерживания было определено при помощи аналитической жидкостной хроматографии при сверхвысоких температурах (Gilson) с использованием хиральной колонки Chiralpak AD-H,250,46 см, элюент СО 2, содержащий 20% (этанола + 0,1% изопропанола), скорость потока 2,5 мл/мин,давление 194 бар, температура 35 С, УФ-детектирование при 220 нм. Энантиомер 1 был выделен с выходом 15 мг в виде белого твердого вещества (выход 27%) из рацемата (60 мг); Rt=39,2 мин. Энантиомер 2 был выделен с выходом 17 мг в виде белого твердого вещества (выход 30%) из рацемата (60 мг); Rt=43,4 мин. Энантиомер 1 имел значение fpKi (D3) на 1 логарифмическую единицу выше, чем энантиомер 2. Пример 2. Гидрохлорид (1R,5S/1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4 метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана-7 016084 этилацетате, органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили надNa2SO4. Полученный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (от дихлорметана до 10% МеОН в дихлорметане), получая при этом 503 мг свободного основания указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (CDCl3):7,89 (с, 1 Н), 7,32-7,2 (м, 3 Н), 3,70 (с, 3 Н), 3,30 (т, 2 Н), 3,26 (дд, 1 Н), 3,10 (дд, 1 Н),2,60 (т, 2 Н), 2,52 (дд, 1 Н), 2,51 (с, 3 Н), 2,43 (дд, 1 Н), 1,94 (м, 2 Н), 1,74 (м, 1 Н), 1,40 (т, 1 Н), 0,76 (дд, 1 Н). МС (m/z): 482,2 [МН]+. К раствору полученного основания в Et2O в атмосфере N2 по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (1 М раствор в Et2O). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество фильтровали, промывали Et2O и сушили в вакууме в течение ночи, получая при этом указанное в заголовке соединение. 1 Н ЯМР (ДМСО):10,28 (ушир.с, 1 Н), 8,58 (с, 1 Н), 7,73 (д, 1 Н), 7,6 (м, 2 Н), 4/3,57 (д/м, 2 Н), 3,79 (д,1 Н), 3,69 (с, 3 Н), 3,5-3,2 (оч.шир.м, 1 Н), 3,27 (т, 2 Н), 2,5 (м, 2 Н), 2,4 (м, 1 Н), 2,38 (с, 3 Н), 2,14 (квинт, 2 Н),1,62/1,16 (2 т, 2 Н). Продукт, полученный в примере 2, разделяли на отдельные энантиомеры при помощи полупрепаративной ВЭЖХ с использованием хиральной колонки Chiralpak AD 10 мкм, 25021 мм, элюент А: н-гексан; В: изопропанол + 0,1% изопропиламина, изократический градиент 9% В, скорость потока 7 мл/мин, УФ-детектирование при 200-400 нм. Время удерживания определяли при помощи аналитической ВЭЖХ с использованием хиральной колонки Chiralpak AD-H 5 мкм, 2504,6 мм, элюент А: н-гексан; В: изопропанол, изократический градиент 15% В, скорость потока 0,8 мл/мин,УФ-детектирование при 200-400 нм. Энантиомер 1 был выделен в виде белого твердого вещества; Rt=15,4 мин. Энантиомер 2 был выделен в виде белого твердого вещества; Rt=16,3 мин. Энантиомер 2 имел значение fpKi (D3) на 1 логарифмическую единицу выше, чем энантиомер 1. Пример 3. Гидрохлорид (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3 оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана Свободное основание указанного в заголовке соединения было получено аналогично способу, описанному в примере 1, из (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Смесь(1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана (препаративный пример 10,727 мг, 2,97 ммоль), 3-[(3-хлорпропил)тио]-4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазола (препаративный пример 7, 3,6 ммоль), K2CO3 (3,6 ммоль) и NaI (2,97 ммоль) в безводном ДМФА нагревали при 60 С в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в этилацетате, органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и сушили над Na2SO4. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (от дихлорметана до 10% MeOH в дихлорметане), получая при этом 940 мг свободного основания указанного в заголовке соединения. Полученное свободное основание (886 мг) превращали в хлористо-водородную соль (847 мг) способом, описанным в примере 1. Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества. Результаты аналитической ВЭЖХ с использованием хиральной колонки подтвердили, что данный продукт идентичен энантиомеру 2 по примеру 2. Данные ЯМР и МС соответствовали данным, приведенным в примере 2. Абсолютная конфигурация указанного в заголовке соединения была определена при помощи сравнительных анализов VCD и OR соответствующего свободного основания и соответствовала (1S,5R)-1-[2 фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексану. В качестве эталона был использован (1S,5R)-3-(3-[4-метил-5-(4 метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан. Удельное оптическое вращение соответствующего свободного основания: []D=-42 (CDCl3,Т=25 С, с=0,005 г/0,8 мл). Пример 4. Тартрат (1S,5R)-3-(3-[5-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)-4-метил-4 Н-1,2,4-триазол-3 ил]тиопропил)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана(19,5 мл). Полученный раствор нагревали до 120 С (внутренняя температура) в атмосфере азота в течение 21 ч. Смесь оставляли охлаждаться до 20 С, разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (172 мл) и промывали водой (115 мл). Водную фазу экстрагировали 115 мл трет-бутилметилового эфира и объединенные органические слои дважды промывали водой (86 мл) и обрабатывали 3 н. раствором NaOH(86 мл). Полученную смесь перемешивали при 20 С в течение 3 ч. Органический слой выбрасывали, а водный слой подкисляли 20 мл концентрированной HCl (37% раствор) до рН 2 в течение 10 мин. Из раствора начинал выпадать осадок. Суспензию перемешивали при 20 С в течение 2 ч, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали 14,3 мл холодной воды (примерно 10 С). Собранное твердое вещество сушили в высоком вакууме при 40 С в течение 16 ч. Указанное в заголовке соединение было получено с теоретическим выходом 35,3% (7,81 г). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):13,5 (ушир.с, 1 Н), 8,47 (с, 1 Н), 2,38 (с, 3 Н). МС (m/z): 128 [MH]+. Препаративный пример 4 (1 В). 4-Метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2,4-дигидро-3 Н-1,2,4-триазол 3-тион 4-Метил-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (полученную способом, описанным в препаративном примере 1 А, 12,9 г) растворяли в ДМФА (60 мл) и обрабатывали 4-метил-3-тиосемикарбазидом (11,61 г). Затем добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (31,0 мл) при 20 С. При охлаждении на ледяной бане по каплям добавляли 50% мас./мас. Т 3 Р в этилацетате (90 мл), поддерживая температуру ниже 15 С в течение 20 мин. Полученную смесь перемешивали при 20 С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли 4 М раствором NaOH (120,0 мл). Полученную двухфазную смесь оставляли для разделения и верхний органический слой выбрасывали. Водный слой (рН 8) доводили до рН 11, добавляя дополнительное количество 4 М раствора NaOH (60 мл), и нагревали до 70 С (внутренняя температура) в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали в течение ночи и затем медленно добавляли 37% раствор HCl до достижения рН 5. Суспензию перемешивали в течение 8 ч, твердое вещество фильтровали, промывали водой (60 мл) и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40 С в течение ночи. Указанное в заголовке соединение было получено с теоретическим выходом 53% (10,48 г). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):14,11 (ушир.с, 1 Н), 8,60 (с, 1 Н), 3,61 (с, 3 Н), 2,33 (с, 3 Н). МС (m/z): 197 [МН]+. 3-[(3-Хлорпропил)тио]-4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол(251 мл). Суспензию перемешивали при 202 С в течение 4 ч. Объем растворителя уменьшали и добавляли этилацетат (4800 мл), органический слой дважды промывали водой (каждый раз по 2400 мл). Органический слой перегоняли примерно до 3300 мл, разбавляли этилацетатом (3800 мл) и снова перегоняли до предшествующего уровня. При охлаждении смеси, которую перемешивали в течение 30 мин, образовалось некоторое количество осадка. В течение 30 мин медленно добавляли гептан (3800 мл), при этом большее количество продукта выпадало в осадок в виде мелкого тяжелого твердого вещества. Суспензию перемешивали в течение еще 4 ч при 202 С. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 1140 мл смеси этилацетата/гептана (1:2). Твердое вещество сушили в сушильном шкафу при 40 С при пониженном давлении в течение ночи, получая при этом 3-[(3-хлорпропил)тио]-4-метил-5-(4-метил- 10016084 1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол с теоретическим выходом 59,3% (314 г). 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):8,55 (с, 1 Н), 3,76 (т, 2 Н), 3,68 (с, 3 Н), 3,26 (т, 2 Н), 2,37 (с, 3 Н), 2,14 (м, 2 Н). МС (m/z): 273 [МН]+. Препаративный пример 4 (2). 3-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-1 Н-пиррол-2,5-дион Имид малеиновой кислоты (48,6 г) суспендировали в ацетонитриле (300 мл) в атмосфере N2 и добавляли трет-бутилнитрит (38 мл) и хлорид меди(II) (45 г). Полученную суспензию охлаждали до 0 С и по каплям добавляли чистый 4-амино-2-фтортрифторбензол (50 г, 35,2 мл) в течение примерно 45 мин. Затем добавляли анилин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10 С, при этом происходило выделение газа. Реакционную смесь перемешивали при 0 С в течение 1 ч и затем в течение ночи при 20 С. Затем добавляли 10% HCl (300 мл). Полученную двухфазную смесь экстрагировали AcOEt (300 мл). Органический слой промывали водой (300 мл, 6 об.) и затем 10% NaCl (300 мл). Растворитель выпаривали досуха, остаток растворяли в IPA (200 мл) и повторно перегоняли досуха. Затем добавляли IPA (100 мл,2 об.) и 2,6-лутидин (17,5 мл) и суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин с образованием прозрачного темного раствора. Суспензию охлаждали до 20 С и перемешивали в течение ночи, твердое вещество фильтровали, промывая фильтр водой (200 мл). Продукт сушили в вакууме при 50 С, получая при этом бежевое твердое вещество с теоретическим выходом 30,6% (22,13 г). 1 Препаративный пример 4 (3 А). 1-(1R,5S/1S,5R)-[2-Фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион. Гидроксид калия (258,1 г) добавляли к перемешиваемой суспензии иодида триметилсульфоксония(1013 г) в диметилсульфоксиде (4470 мл) в атмосфере N2. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч (или до образования прозрачного раствора). Затем в течение 30 мин по каплям добавляли 3-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-1 Н-пиррол-2,5-дион (596,0 г), растворенный в диметилсульфоксиде (1490 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже 25 С, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (6000 мл) и медленно добавляли 2 н. раствор HCl (4800 мл) при комнатной температуре. После разделения двух фаз водный слой снова экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3000 мл) и собранные органические слои дважды промывали водой (3000 мл) и затем 10% раствором NaCl (3000 мл). Органический слой концентрировали до 1800 мл, добавляли 4800 мл тетрагидрофурана и раствор снова концентрировали до 1800 мл. Полученный раствор 1-(1R,5S/1S,5R)-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона в тетрагидрофуране использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. Хлористо-водородная соль (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана.NaBH4 (351 г) помещали в атмосферу N2, добавляли тетрагидрофуран (3600 мл) и в течение 1 ч по каплям добавляли раствор 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана в тетрагидрофуране, полученный на предыдущей стадии, и образовавшуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем в течение 1 ч и 30 мин по каплям добавляли комплекс BF3-ТГФ (1440 мл), поддерживая внутреннюю температуру около 25 С, и образовавшуюся суспензию перемешивали при 25 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до 0 С и в течение 2,5 ч осторожно добавляли метанол (2400 мл), контролируя выделение газа. Затем суспензию кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и перегоняли до 2400 мл при атмосферном давлении. Полученную суспензию разбавляли трет-бутилметиловым эфиром(6000 мл) и 2 н. раствором HCl (3600 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водную фазу выбрасывали, а органическую фазу дважды промывали 2 н. раствором NaOH (2400 мл) и затем 10% раствором NaCl (3000 мл).- 11016084 Органическую фазу перегоняли до 1800 мл, разбавляли 3000 мл трет-бутилметилового эфира и снова перегоняли до 1800 мл. Добавляли 3000 мл простого трет-бутилметилового эфира и 780 мл 5-6 н. раствора HCl в изопропаноле, при этом сразу же образовывался осадок. Суспензию выдерживали в течение ночи, твердое вещество отфильтровывали, выполняя промывку трет-бутилметиловым эфиром (1200 мл). Продукт сушили при 40 С в течение 16 ч, получая при этом хлористо-водородную соль 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана (369,1 г) в виде белого твердого вещества с теоретическим выходом 57 мол.%. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6):9,64 (ушир.с, 2 Н), 7,70 (дд, 1 Н), 7,64 (т, 1 Н), 7,58 (дд, 1 Н), 3,62 (дд, 1 Н), 3,50 Хлористо-водородную соль 1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана, полученную в препаративном примере 3, (369,0 г) суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (2950 мл) и обрабатывали 1 н. раствором NaOH (1850 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин до полного растворения и оставляли для разделения. Органический слой дважды промывали водой (1850 мл) и затем 1850 мл раствора 10% мас./мас. NaCl. Органический слой концентрировали до 1110 мл, разбавляли дополнительным количеством трет-бутилметилового эфира (1850 мл) и отгоняли до 1110 мл. Раствор разбавляли ацетонитрилом (1850 мл) и снова перегоняли до 1110 мл. Полученный раствор разбавляли до 2960 мл и добавляли (-)-(R)-камфорсульфоновую кислоту (171,63 г). Точное количество(-)-(R)-камфорсульфоновой кислоты определяли путем коррекции значения на основании результатов анализа процентного соотношения массы исходного вещества. Кислота полностью растворялась, после чего через 30 мин образовывался осадок. Суспензию выдерживали в течение 22 ч при 20 С в атмосфере N2; затем фильтровали и отфильтрованный осадок промывали дополнительным количеством ацетонитрила (740 мл). Собранное твердое вещество помещали в сушильный шкаф при 40 С при пониженном давление на 18 ч. Было получено 223,5 г указанного в заголовке соединения с теоретическим выходом 35,8 мол.%. 1(1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)4H-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана. Соль [(1R,4S)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил]метансульфоновой кислоты (1S,5R)-1-[2 фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексана (310 г), полученную аналогично способу, описанному в препаративном примере 4 (4), суспендировали в трет-бутилметиловом эфире (3,1 л) и обрабатывали 1 н раствором NaOH (1,55 л). После разделения фаз органический слой дважды промывали водой(каждый раз по 1,55 л) и упаривали примерно до 620 мл. Добавляли свежий трет-бутилметиловый эфир(620 мл) и раствор снова упаривали до 620 мл. Добавляли ДМФА (0,93 л) и раствор упаривали примерно до 0,93 л. При комнатной температуре добавляли K2CO3, 325 меш (143 г), KI (171 г) и 3-[(3 хлорпропил)тио]-4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол (283 г), полученный аналогично способу, описанному в препаративном примере 4 (1). Затем полученную суспензию нагревали при 6263 С в течение 5 ч и охлаждали до 20 С. Суспензию разбавляли этилацетатом (1,55 л), добавляли воду(1,55 л) и оставляли для разделения фаз. Органический слой дважды промывали водой (каждый раз по 775 мл), разбавляли дополнительным количеством этилацетата (0,31 л), концентрировали до 620 мл, разбавляли дополнительным количеством этилацетата (620 мл) и упаривали досуха. Порцию полученного таким образом желтого воскообразного твердого вещества (315 г из общего количества, равного 330 г) растворяли в ацетоне (2,30 л) и добавляли L-винную кислоту (93,3 г) при 20 С. Через 20 мин добавляли воду (74 мл) для полного растворения кислоты. Сразу же образовывался осадок белого твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 20 С, фильтровали и отфильтрованный осадок промывали смесью ацетона/воды (2/1) (0,9 л). Продукт сушили в вакууме при 40 С в течение 20 ч, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (347 г) с чистотой 97,8% а/а по результатам ВЭЖХ (короткий анализ). Н ЯМР (ДМСО-d6):8,55 (с, 1 Н), 7,61 (д, 1 Н), 7,53 (м, 2 Н), 4,27 (с, 2 Н), 3,67 (с, 3 Н), 3,33 (д, 1 Н),3,19 (т, 2 Н), 3,13 (д, 1 Н), 2,64 (т, 2 Н), 2,58 (дд, 1 Н), 2,50 (м, 1 Н), 2,37 (с, 3 Н), 1,94 (м, 1 Н), 1,86 (м, 2 Н),1,35 (т, 1 Н), 0,82 (дд, 1 Н). МС (m/z): 482 [МН]+. Пример 5. Эффект неотложного введения гидрохлорида (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана на половое влечение и консумматорное поведение самцов крыс. Предпосылки исследования. Чтобы оценить воздействие, оказываемое на естественное возбуждение, и по возможности дифференцировать данный подход от стандартных методов, активно применяемых в клинических условиях,исследовали эффект неотложного введения указанного в заголовке соединения (0,03, 0,3 и 3 мг/кг, вводимого внутрибрюшинно за 1 ч до испытания; полученного способом по примеру 3) на половое влечение и консумматорное поведение крыс. Действие указанного в заголовке соединения оценивали при помощи эксперимента, выполняемого по методу латинского квадрата, с использованием самцов (примерно 300 г после прибытия) и самок (250 г после прибытия) крыс Wistar. Метод исследования. Самцам крыс, имевшим опыт половой жизни, вводили указанное в заголовке соединение и через 1 ч подвергали испытанию на сексуально возбуждающую мотивацию (10 мин), при котором самцов крыс по одному возбуждали присутствием рецептивной самки и активного самца (Agmo A., Journal of(1) время, проведенное в возбуждающих зонах (вблизи от вызывающей возбуждение клетки);(2) число посещений указанных зон и(3) предпочтение (время, проведенное в сексуально возбуждающей зоне/(время в сексуально возбуждающей зоне + время в социально возбуждающей зоне. Сразу же после испытания на возбуждающую мотивацию каждое подопытное животное переводили в клетку для наблюдения в присутствии рецептивной самки и регистрировали копулятивное поведение до конца 1-го интервала времени после эякуляции. В клетке для наблюдения регистрировали следующие параметры поведения:(1) латентный период садки (время от помещения самки в клетку до первой садки с толчками тазом);(2) латентный период интромиссии (время от помещения самки в клетку до первой садки с проникновением во влагалище);(3) латентный период эякуляции (время от 1-й интромиссии до эякуляции);(4) интервал времени после эякуляции (время от эякуляции до следующей интромиссии);(6) число интромиссий. Результаты исследования. Данные представлены в виде среднего значениястандартная ошибка среднего. Таблица 1 Воздействие указанного в заголовке соединения (0, 0,03, 0,3 и 3 мг/кг,вводимого внутрибрюшинно за 1 ч до испытания) на сексуально возбуждающую мотивацию самцов крыс р 0,01; рецептивная самка по сравнению с активным самцом.- 13016084 Таблица 2 Воздействие указанного в заголовке соединения (0, 0,03, 0,3 и 3 мг/кг,вводимого внутрибрюшинно за 1 ч до испытания) на консумматорное поведение самцов крыс р 0,05;р 0,01; введение соединения по настоящему изобретению по сравнению с наполнителем. Заключение. Указанное в заголовке соединение не влияло на половое влечение самцов крыс под воздействием сексуальных и социальных стимулов. Интересно отметить, что указанное в заголовке соединение оказывало специфическое воздействие на эякуляцию, которое нашло отражение в значительном увеличении числа садок, латентного периода эякуляции и интервала времени после эякуляции. Пример 6. Воздействие тартрата (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4 метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил-3-азабицикло[3.1.0]гексана на вызванное стрессом потребление пищи. Животная модель переедания. Рацион питания является самым сильным средством прогнозирования переедания под воздействием стресса. В данном конкретном случае переедание или поведение переедания/раскаивания признаны основными признаками расстройств человека (соответственно нейрогенной булимии или анорексии). Двумя критическими факторами, которые, по-видимому, определяют переедание, являются: ранее имевшее место ограничение питания, доступность высококалорийной (HP) пищи (с высоким содержанием жира и сахара) и стрессовые воздействия в окружающем мире. На основании указанных предпосылок могут быть созданы преклинические модели исследования потенциального терапевтического действия испытуемых соединений на переедание. Одна приемлемая модель описана в публикации Hagan, M.M. et al.,Physiol. and Beh. 77 (2002), 45-54. В данную модель могут быть внесены указанные ниже небольшие изменения, например устройство для электрошока лап (FS): может быть использовано пассивное избегание (GeminiAvoidance System, Coubourn Instrument, San Diego) вместо 4 закрытых дорожек с полом из металлических прутьев (Coulbourn Instruments Habitest System, Allentown, PA); возобновление кормления: 4 дня вместо 6 дней; высококалорийный корм: Baiocchi (Barilla) вместо печенья Oreo. Фармакологическое лечение животных описано в публикации Placidi et al., Int. J. Eat Disord. 2004,36(3):328-41. Модель переедания может быть создана в соответствии с приведенным ниже описанием на основании модели Хагана (Hagan) и др. с учетом вышеуказанных изменений. Самок крыс Sprague Dawley (в возрасте 7 недель) помещают по одной в клетки при температуре 211 С с 12-часовым циклом чередования света и темноты (темная фаза: 18:00-06:00) на протяжении всего эксперимента. Перед началом эксперимента крысы могут быть адаптированы к указанным условиям в течение 7 дней. Затем крысы могут быть разделены на 2 группы (16 животных/группа). Одна группа может получать корм по потребности(группа с неограниченным питанием: NR) в течение 24 дней эксперимента, в то время как другая группа(группа с ограниченным питанием: R) может получать ограниченный рацион питания (66% от количества корма, потребляемого контрольной группой) в течение 4 дней и корм по потребности в течение сле- 14016084 дующих 4 дней. Указанный цикл может повторяться 3 раза. После последнего дня возобновления кормления каждая группа может быть подразделена на две группы. 8 животных в группе NR и 8 животных в группе R могут быть подвергнуты стрессовому воздействию (4 электрошока лап (FS) током 0,6 мА с интервалами 15 с), при этом две другие подгруппы могут оставаться в той же клетке, в которой крысы испытывают воздействие электрошока в данный период времени, но не подвергаться электрошоку (отсутствие электрошока: NS). 4 группы включают S/NR, NS/NR, S/R и NS/R. По истечении времени, проведенного в устройстве для электрошока, крысы могут быть сразу же подвергнуты фармакологическому лечению (введение испытуемого соединения или наполнителя) и затем возвращены в колонию животных. В каждую клетку может быть положено предварительно измеренное количество кормовых гранул или высококалорийного корма (Baiocchi) и через 4 ч измерено потребление корма. Потребление корма может быть выражено в ккал. Другие приемлемые преклиническое модели описаны, например, в публикации Hudson A.L.,Man J., Willems R., Nutt D.J. and Ashton D., at the 28th Annual Meeting Canadian College ofNeuropsychopharmacology, July 2-5, 2005, St. John's, Newfoundland, Canada. Обоснование. Действие указанного в заголовке соединения, полученного способом по примеру 4, было испытано с использованием вышеописанной животной модели. Целью настоящего исследования была оценка воздействия указанного соединения на животных, которые получали определенный рацион питания на протяжении 3 циклов (ограниченное питание: R) и в условиях стресса (электрошок), что подобно перееданию у людей. Методы. Самок крыс Sprague Dawley (в возрасте 7 недель) помещали по одной в клетки при температуре 211 С с 12-часовым циклом чередования света и темноты (темная фаза: 18:00-06:00) на протяжении всего эксперимента. Крысы получали ограниченный рацион питания (66% от количества корма, потребляемого контрольной группой) в течение 4 дней и корм по потребности в течение следующих 4 дней. Указанный цикл может повторяться 3 раза. Кроме того, две другие группы получали корм по потребности (без ограничений: NR) и подвергались воздействию электрошока (NR/S). После последнего дня возобновления кормления животных подвергали стрессовому воздействию (4 электрошока лап (FS) током 0,6 мА с интервалами 15 с) и сразу же после электрошока вводили наполнитель или указанное в заголовке соединение (0,03, 0,3 или 3 мг/кг, внутрибрюшинно). Указанные крысы были крысами S/R (подвергаемые воздействию электрошока с ограниченным питанием). Крыс S/NR подвергали воздействию электрошока и вводили им указанное в заголовке соединение (полученное способом по примеру 4; 3 мг/кг,внутрибрюшинно) так же, как в группах S/R. По истечении времени, проведенного в устройстве для электрошока, крыс сразу же возвращали в колонию животных. В каждую клетку клали предварительно измеренное количество обычного корма (кормовые гранулы) или высококалорийного корма (Baiosshi) и через 4 ч измеряли потребление корма. Результаты. Анализ данных был выполнен при помощи статистической программы (Statistica, STASOFT). Анализ первых 4 групп (S/R): указанное в заголовке соединение оказывало значительное воздействие на общее потребление корма (одномерный дисперсионный анализ (ANOVA) (F(1, 36)=7,75; р=0,008); самая высокая доза, равная 3 мг/кг, значительно снижала общее потребление корма.- 15016084 Указанное в заголовке соединение оказывало значительное воздействие на потребление высококалорийного корма (ANOVA (F(1, 36)=11,6, р=0,002); самая высокая доза, равная 3 мг/кг, значительно снижала потребление высококалорийного корма (Dunnett: p0,01). Указанное в заголовке соединение оказывало значительное воздействие на потребление обычного корма (F(1, 36)=4,29, р=0,04); самая высокая доза, равная 3 мг/кг, значительно снижала потребление обычного корма (Dunnet, р 0,05). Указанное соединение не оказывало ингибирующего воздействия на животных, не подвергаемых стрессовому воздействию) по сравнению с контрольными животными. Заключение. Указанное в заголовке соединение оказывало значительное ингибирующее действие на переедание,вызванное стрессом. У животных, не подвергаемых стрессу, не было обнаружено значительного воздействия. Все публикации, которые включают, не ограничиваясь ими, патенты и заявки на патенты, приведенные в настоящем описании изобретения, полностью включены в качестве ссылки, как если бы каждая отдельная публикация была указана отдельно. Заявка на патент, часть которой составляет данное описание изобретения и формула изобретения,может служить основанием для приоритета в отношении любой последующей заявки. Формула изобретения такой последующей заявки на патент может относиться к любому признаку или комбинации признаков, рассмотренных в настоящем описании изобретения. Указанные признаки могут относиться к продукту, композиции, способу или ко всей формуле изобретения и могут включать в качестве примера и без каких-либо ограничений нижеследующую формулу изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5 ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения переедания. 2. Применение (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5 ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения преждевременной эякуляции. 3. Способ лечения переедания у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества (1S,5R)-1-[2-фтор-4-(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. 4. Способ по п.3, где млекопитающим является человек. 5. Способ лечения преждевременной эякуляции у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему эффективного количества(1S,5R)-1-[2-фтор-4(трифторметил)фенил]-3-(3-[4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-4 Н-1,2,4-триазол-3-ил]тиопропил)3-азабицикло[3.1.0]гексана или его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата. 6. Способ по п.5, где млекопитающим является человек.