Гидрат тартрата 1-{(2s)-2-амино-4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропири­до[3,4-d]пиримидин-7(6h)-ил]-4-оксобутил}-5,5-дифторпиперидин-2-она

Изобретение относится к 1,5 гидрату тартрата 1-(2S)-2-амино-4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8 дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6 Н)-ил]-4-оксобутил-5,5-дифторпиперидин-2-она, способу его получения и фармацевтической композиции для ингибирования DPP-IV, которая содержит указанное соединение в качестве активного компонента. Парк Ки Соок, Юн Дзунг Мин, Ким Бонг Чанг, Ким Киу Йоунг, Ли Дзи Хие (KR) Медведев В.Н. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭлДжи ЛАЙФ САЙЕНСИЗ ЛТД. (KR) Область техники Настоящее изобретение относится к 1,5-гидрату тартрата 1-(2S)-2-амино-4-[2,4-бис(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6 Н)-ил]-4-оксобутил-5,5-дифторпиперидин-2 она, представленного следующей ниже формулой 1 (далее в настоящем документе обозначаемого как Предшествующий уровень техники Соединение 1 описано в патентной заявке Кореи 10-2006-0029138, включенной полностью в настоящее описание посредством ссылки, проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении дипептидилпептидазы-IV (DPP IV) и, таким образом, является пригодным в качестве средства для лечения диабета. Типичные примеры обусловленных DPP IV заболеваний могут включать, но не ограничиваясь ими, диабет, ожирение и т.д. Из типов диабета оно особенно пригодно для лечения и предотвращения диабета II типа. Термин "лечение", как использовали выше, означает, что, когда соединение используют для индивидуумов, проявляющих симптомы заболевания, оно может приостанавливать или замедлять прогрессирование заболевания, и термин "предотвращение", как использовали выше, означает,что, когда соединение используют для индивидуумов, которые не проявляют симптомы заболевания, но подвергаются риску начала заболевания, оно может приостанавливать или замедлять симптомы заболевания. Для эффективной и успешной разработки нового лекарственного средства необходимо исследование физических и химических свойств нового лекарственного средства. В частности, изучая наличие полиморфов и псевдополиморфов лекарственного средства и различия в физических и химических свойствах соответствующих полиморфов, можно выбирать предпочтительные кристаллические формы лекарственного средства с учетом фармацевтического аспекта (Remington's Pharmaceutics, Chapter 75,Preformulation), (Bym S.R., Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, New York, 1982). Когда полиморфы присутствуют в растворе, они являются химически идентичными, но в твердом состоянии они соответственно имеют совершенно различные рентгенодифракционные картины и проявляют различия в различных физических и химических свойствах. В частности, соответствующие полиморфы могут иметь различия в биодоступности, обусловленные различиями в скоростях растворения, и проявляют неожиданные свойства в отношении термодинамической стабильности. Когда определенное лекарственное средство находится в форме полиморфов, можно получать кристаллические формы с различными структурами в зависимости от условий перекристаллизации, таких как растворитель для перекристаллизации, концентрация лекарственного средства, скорости нагревания и охлаждения, температура, скорость перемешивания и т.п., в способах получения лекарственного средства. Таким образом, для получения одной и той же кристаллической формы необходимо уделять особое внимание проведению способов получения. Гидраты в качестве одного из псевдополиморфов в кристалле лекарственного средства содержат молекулу воды и обладают кристаллической формой, отличной от ангидрата. Различия в кристаллической структуре могут быть установлены по рентгенодифракционной картине. Поскольку в гидратах изменяются только физические свойства, такие как степень кристалличности, гигроскопичность, точка плавления, растворимость, скорость растворения и т.д., без какого-либо изменения химических свойств,обеспечивающих фармакологические действия, они имеют очень важное значение в фармацевтическом аспекте, как полиморфы (Morris K.R. et al., Int. J. Pharm., 108, 1994, 15-206). Уровень техники, который понимают на современном уровне из различных ссылок, относящихся к области техники, к которой принадлежит настоящее изобретение, является таким, в котором не существует общей тенденции, например предпочтения гидрата ангидрату, или наоборот, в улучшении фармацевтических свойств, включая стабильность лекарственного средства, гигроскопичность и т.д. В конечном итоге, определение форм, обладающих оптимальными фармацевтическими свойствами, для соответствующих соединений должен проводить специалист в соответствующей области техники посредством постоянного исследования для каждого отдельного случая. В частности, для любых предвидимых форм определенного лекарственного средства, т.е. свободного соединения, соли, ангидрата и гидрата, нельзя предусмотреть, что они могут обладать стабильностью наряду с гигроскопичностью, которая не изменяется в зависимости от влажности окружающей среды. Кроме того, для гидратов нельзя теоретически рассчитать наиболее стабильное число гидратации. И дажев том случае, когда число гидратации является одним и тем же, также невозможно теоретически рассчитать, какая кристаллическая форма являлась бы наиболее стабильной. Это представляет собой явле-1 024679 ние, которое неизменно выявляют, поскольку его невозможно предусмотреть, и оно относится к экспериментальной области, которую можно подтверждать только повторными экспериментами. Раскрытие изобретения Техническая проблема Таким образом, авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование в отношении стабильного полиморфа или псевдополиморфа соединения 1. В результате авторы неожиданно обнаружили, что 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1 обладает превосходной стабильностью при изменении относительной влажности по сравнению с ангидратом или другими гидратами с аналогичным числом гидратации, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение. До настоящего времени еще не была раскрыта кристаллическая форма соединения 1. Решение проблемы Таким образом, настоящее изобретение относится к 1,5-гидрату тартратной соли соединения 1. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. Полезные эффекты изобретения Поскольку 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1, получаемый в кристаллической форме, которая может быть образована согласно настоящему изобретению, превосходит аналогичные кристаллические формы в отношении стабильности, в частности стабильности при хранении, его можно преимущественно использовать при получении фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного компонента соединение 1. Таким образом, 1,5-гидрат по настоящему изобретению не теряет какую-либо молекулу воды в кристалле и не принимает больше молекул воды в широком диапазоне относительной влажности для сохранения своего содержания воды, и таким образом, показано, по существу, отсутствие изменения массы в зависимости от изменения влажности. В случае нестабильных кристаллических форм содержание воды в них может изменяться в зависимости от условий среды или добавок во время хранения и получения. Например, при определении количества эталонного вещества и стандартного образца для количественного определения, если эксперимент проводят не в сушильной комнате, некоторые экспериментальные ошибки могут быть обусловлены проблемами контроля качества. Однако, поскольку в 1,5-гидрате по настоящему изобретению содержание воды не изменяется в зависимости от условий среды в широком диапазоне относительной влажности, можно всегда получать продукт единого стандарта при хранении и получении, и, кроме того, ошибка в контроле качества является очень маленькой. Как указано выше, для 1,5-гидрата по настоящему изобретению показано значительное преимущество в отношении обращения и контроля качества. Кроме того, для 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 по настоящему изобретению не показано какого-либо изменения в кристаллической форме в зависимости от изменения влажности. С другой стороны, авторы настоящего изобретения установили, что 0,5-гидрат и ангидрат тартратной соли соединения 1 абсорбируют много воды, так как относительная влажность повышалась, с переходом в более стабильный 1,5-гидрат по настоящему изобретению. Также было установлено, что даже в эксперименте ускоренного испытания на стабильность (40 С/75% относительной влажности) 0,5-гидрат переходит в 1,5 гидрат по прошествии нескольких часов. Кроме того, можно контролировать получение 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 различными способами, как представлено в настоящем изобретении. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 2 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (FT-IR) кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 3 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (DSC) или термогравиметрического (TG) анализа кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 4 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы I в виде 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 5 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 6 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (FT-IR) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 7 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (DSC) или термогравиметрического (TG) анализа кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 8 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 9 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) кристаллической формы II в виде 0,5 гидрата тартратной соли соединения 1 при исследовании поглощения влаги. На фиг. 10 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 11 представлен спектр инфракрасной спектроскопии (FT-IR) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 12 представлен результат дифференциального сканирующего калориметрического (DSC) или термогравиметрического (TG) анализа кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 13 представлена изотерма динамической адсорбции/десорбции паров кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1. На фиг. 14 представлена кривая поглощения влаги кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1 в зависимости от времени при нормальной температуре и нормальной влажности. На фиг. 15 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD) кристаллической формы III в виде ангидрата тартратной соли соединения 1 при исследовании поглощения влаги. На фиг. 16 представлен спектр порошковой рентгеновской дифракции (XRD), полученный после проведения эксперимента тестового примера 8, указывающий XRD кристаллической формы II, XRD образца кристаллической формы II после 8 недель хранения при 60 С/5% относительной влажности, XRD образца кристаллической формы II после 8 недель хранения при 40 С/75% относительной влажности иXRD кристаллической формы I в порядке снизу вверх. Способ осуществления изобретения Как указано в соответствии с характерными кристаллическими формами по настоящему изобретению, в настоящем описании 1,5-гидрат тартратной соли соединения 1 обозначен как "кристаллическая форма I", 0,5-гидрат обозначен как "кристаллическая форма II", и ангидрат обозначен как "кристаллическая форма III". В настоящем описании содержание воды 1,5-гидрата составляет примерно 3,0-5,5%, содержание воды 0,5 гидрата составляет примерно 1,0-2,5%, и содержание воды ангидрата составляет примерно 0-1,0%. Значения степени кристалличности кристаллических форм I, II и III являются отличными друг от друга, как можно установить из рентгенодифракционных диаграмм, приведенных на фиг. 1, 5 и 10. В результате анализа путем дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы I эндотермический пик, возникающий при высвобождении содержащейся в кристаллической решетке воды примерно при 90-130 С, имеет широкий участок, куда входит точка плавления, и эндотермический пик возникает еще один раз на участке примерно 130-160 С при протекании химической дегидратации тартратной соли соединения 1. Кроме того, термогравиметрический анализ показывает потерю массы приблизительно 4%, которая эквивалентна содержащейся в кристаллической решетке воде, на первом эндотермическом участке дифференциальной сканирующей калориметрии и потерю массы приблизительно 2,5%, которая эквивалентна воде, удаляемой дегидратацией из структуры тартратной соли соединения 1, на втором эндотермическом участке (фиг. 3). Анализ кристаллических форм II и III путем дифференциальной сканирующей калориметрии показывает три эндотермические точки. В частности, первая эндотермическая точка появляется при высвобождении содержащейся в кристаллической решетке воды,вторая эндотермическая точка появляется с точкой плавления, и третья эндотермическая точка появляется при реакции химической дегидратации. Кроме того, согласно термогравиметрическому анализу первый эндотермический участок свидетельствует о потере массы, которая эквивалента содержащейся в кристаллической решетке воде (приблизительно 1,3% в кристаллической форме II и приблизительно 0,6% в кристаллической форме III), и третий эндотермический участок свидетельствует о потере массы приблизительно 2,4%, которая эквивалентна воде, удаляемой дегидратацией (фиг. 7 и 12). Поскольку содержание воды в кристаллической решетке тартратной соли соединения 1, как указано выше, соответствует содержанию воды, количественно определенному способом Карла Фишера (кулометр MettlerToledo DL37 KF), было подтверждено, что эндотермические пики были обусловлены испарением молекул воды. Далее в настоящем описании авторы приводят объяснение, что кристаллическая форма I по настоящему изобретению обладает неожиданными превосходными характеристиками в любом аспекте по сравнению с другой кристаллической формой II или III путем более конкретного сравнения характеристик соответствующих кристаллических форм. Кристаллическая форма I. Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1. В результате анализа его свойств для кристаллической формы I выявлены следующие характеристики:(a) содержание воды кристаллической формы I составляет приблизительно 3,0-5,5%;(b) характерные значения пиков (2) спектра XRD, измеренного при CuK, 40 кВ, 30 мА, составляют 15, 18, 20, 21 и 23;(c) инфракрасный (IR) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3591, 3401, 3128, 1712, 1655, 1636, 1229, 1205, 1129 и 1058 см-1;(d) на спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в двух широких диапазонах температур приблизительно 90-130 С и 130-160 С;(e) содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 4%;(f) при повышении температуры от 25 до 250 С происходит потеря массы приблизительно 4% и приблизительно 2,5% в диапазоне 70-110 С и 140-170 С соответственно. (Этот результат получен из TG фиг. 3. Вследствие того что изменение энергии происходит немного позже, чем изменение массы, как правило, существует различие между результатами DSC и TG);(g) тартратную соль соединения 1 можно кристаллизовать из растворителя, выбранного из воды,ацетонитрила/воды, этанолы/воды, этанола/гексана или этилацетата/гексана, и предпочтительно кристаллизовать из воды;(h) кристаллическую форму I можно получить, подвергая кристаллическую форму II или III поглощению влаги;(i) изменение массы отсутствует или если существует составляет 0,8% или менее в зависимости от изменения внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и кристаллическая форма не изменяется при изменении влажности. Кристаллическая форма II. Для того чтобы выявить другие кристаллические формы, кроме кристаллической формы I, авторы настоящего изобретения получали 0,5-гидрат тартратной соли соединения 1 (кристаллическую форму II). Хотя 0,5-гидрат представляет собой ту же самую тартратную соль того же самого соединения и имеет аналогичное число гидратации, для него показана неустойчивая стабильность при хранении, как следует ниже, по сравнению с 1,5-гидратом (кристаллической формой I).(a) Содержание воды кристаллической формы II находится в диапазоне 1,0-2,5%.(b) Характерные значения пиков (2) спектра XRD, измеренного при CuK, 40 кВ, 30 мА, составляют 14, 15, 17, 18, 19, 21 и 23.(c) Инфракрасный (IR) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3455, 2891, 1721, 1655, 1571, 1228, 1209, 1131, 1086 и 1059 см-1.(d) На спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в трех широких диапазонах температур приблизительно 80115 С, 115135 С и 135173 С, и точка плавления при приблизительно 117 С.(e) Содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 2%.(f) При повышении температуры от 25 до 250 С происходит потеря массы приблизительно 1,3 и приблизительно 2,4% в диапазоне 70-104 С и 137-168 С соответственно.(g) Изменение массы 4,0% или более происходит при изменении внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и влага быстро поглощается от 45% относительной влажности, приводя к увеличению массы 3,7% при 75% относительной влажности. При общем содержании влаги 4% или более кристаллическая форма II переходит в кристаллическую форму I. Показано, что кристаллическая форма II переходит в кристаллическую форму I от приблизительно 60% относительной влажности (см. фиг. 8 и 9). Таким образом, кристаллическая форма изменяется при изменении влажности, переходя в более стабильную кристаллическую форму I. Кроме того, она переходит в кристаллическую форму I в течение 8 недель в тесте ускоренного испытания на стабильность (40 С/75% относительной влажности). Кристаллическая форма III. Для того чтобы выявить другие кристаллические формы, кроме кристаллической формы I, авторы настоящего изобретения получали ангидрат тартратной соли соединения 1 (кристаллическую форму III). Для ангидрата показана неустойчивая стабильность при хранении, как указано ниже, по сравнению с 1,5-гидратом (кристаллической формой I).(a) Содержание воды кристаллической формы III находится в диапазоне 0-1%.(b) Характерные значения пиков (2) спектра XRD, измеренного при CuK, 40 кВ, 30 мА, составляют 6, 17, 21, 23, 24, 26 и 30.(c) Инфракрасный (IR) спектр указывает на характерную оптическую плотность приблизительно при 3470, 3187, 2940, 1640, 1570, 1229, 1206, 1130 и 1056 см-1.(d) На спектрах дифференциальной сканирующей калориметрии выявлены эндотермические пики в трех широких диапазонах температур: приблизительно 65-100 С, 100-130 С и 132-170 С, и точка плавления приблизительно при 104 С.(e) Содержание воды, определенное способом Карла Фишера, составляет приблизительно 0,1%.(f) При повышении температуры от 25 до 250 С происходит потеря массы приблизительно 0,6% и приблизительно 2,4% в диапазоне 62-110 С и 120-173 С соответственно.(g) Изменение массы 3,5% или более происходит при изменении внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности, и влага быстро поглощается от 5% относительной влажности, так что кристаллическая форма III переходит в кристаллическую форму I от приблизительно 15% относительной влажности (см. фиг. 13-15). Таким образом, кристаллическая форма изменяется при изменении влажности, переходя в более стабильную кристаллическую форму I. Указанные выше результаты свидетельствуют о том, что в диапазоне относительной влажности,при которой традиционно получают композицию, кристаллические формы II и III являются нестабильными и, таким образом, самопроизвольно переходят в кристаллическую форму I. Показано, что такая тенденция наиболее заметна в случае кристаллической формы III. 1,5-Гидрат тартратной соли соединения 1 по настоящему изобретению обладает сильной ингибирующей активностью в отношении DPP-IV таким же образом, как соответствующее свободное основание, описанное в патентной заявке Кореи 10-2006-0029138. Кроме того, 1,5-гидрат по настоящему изобретению демонстрирует улучшенные физические и химические свойства по сравнению с кристаллическими формами в другом гидратном состоянии. Таким образом, с 1,5-гидратом по настоящему изобретению значительно проще обращаться, проводить контроль качества и составлять композицию по сравнению с кристаллическими формами в другом гидратном состоянии. 1,5-Гидрат по настоящему изобретению обладает ингибирующей активностью в отношенииDPP-IV, как указано выше, и, таким образом, можно составлять композицию для общепринятого применения в фармацевтической и ветеринарной областях. Получение композиции можно проводить с использованием известных в данной области технических приемов и способов применительно к другим композициям с ингибирующей активностью в отношении DPP-IV, в частности, со ссылкой на описание патентной заявки Кореи 10-2006-0029138, полностью включенной в настоящее описание посредством ссылки. Таким образом, в объем настоящего изобретения входит фармацевтическая композиция для ингибирования DPP-IV, содержащая в качестве активного компонента 1,5-гидрат по настоящему изобретению совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Композиция по настоящему изобретению характеризуется тем, что ее используют, в частности, для лечения и предотвращения диабета или ожирения. Настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано следующими ниже примерами и тестовыми примерами. Однако следующие ниже примеры и тестовые примеры приведены только для облегчения понимания настоящего изобретения, и следует понимать, что объем настоящего изобретения не ограничен каким-либо образом этими примерами и тестовыми примерами. Пример 1. Получение 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I) 1,87 кг соединения 2 растворяли приблизительно в 9 л этанола. Добавляли 0,94 кг SOCl2 при 0-10 С,а затем перемешивали при поддержании низкой температуры. После концентрирования при пониженном давлении концентрат разбавляли 11,2 л МТВЕ (метил-трет-бутилового эфира) и полученную смесь доводили 10 н. раствором NaOH до рН приблизительно 7-8. После разделения слоев водный слой экстрагировали приблизительно 3,7 л МТВЕ и дважды 3,7 л МТВЕ, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый мутный раствор разбавляли 12 л этанола, затем к нему добавляли 0,47 кг L-винной кислоты, растворенной приблизительно в 1,5 л воды, а затем перемешивали в течение 1 ч. Полученную кристаллическую взвесь фильтровали, промывали водой и этанолом (1:8), а затем сушили с получением 1,13 кг (выход продукта 97,5%) указанного в заголовке соединения. 1H-ЯМР (500 МГц, CD3OD)2,38 (м, 2 Н), 2,59 (м, 2 Н), 2,82-2,99 (м, 2 Н), 3,11 (уш.т, 1 Н), 3,21 (уш.т,1 Н), 3,50-3,55 (м, 1 Н), 3,72-3,91 (м, 5 Н), 3,98 (т, J=5,2 Гц, 1 Н), 4,38 (с, 2 Н), 4,97-5,00 (м, 2 Н). Пример 2. Перекристаллизация 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I) из воды 50 г тартратной соли соединения 1, полученной из примера 1, добавляли к 250-500 мл воды и растворяли в воде, доводя раствор 10 н. NaOH до рН приблизительно 6-7. Добавляли 11,7 г L-винной кислоты, растворенной в 23,5 мл воды, и получали кристаллы при изменении температуры, скорости перемешивания и времени перемешивания, как указано в табл. 1. Затем кристаллы фильтровали и сушили с получением кристаллической формы I. Скорость перемешивания изменяли в диапазоне 50-400 об/мин и температуру изменяли в диапазоне 5-32 С. Используемый для перекристаллизация объем воды, скорость перемешивания, температура и время перемешивания представлены в табл. 1. Пример 3. Перекристаллизация 1,5-гидрата тартратной соли соединения 1 (кристаллической формы I) из смешанных растворителей 5 г тартратной соли соединения 1 растворяли в 25-60 мл смесей растворителей,содержащих воду и ацетонитрил в различных соотношениях. Кристаллы осаждали, изменяя температуру при перемешивании или без, фильтровали и сушили для перекристаллизации тартратной соли соединения 1. Используемые для перекристаллизации условия приведены в табл. 2. Таблица 2 Тестовый пример 1. Порошковая рентгеновская дифрактометрия. Приблизительно 20 мг образца помещали в держатель образца и устанавливали на порошковый рентгеновский дифрактометр для получения дифракционной картины в диапазоне 3-40/2. Полученные дифракционные картины прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 1, 5 и 10 соответственно. Конкретные условия анализа являются такими, как указано ниже. Устройство: Bruker 4D Endeavor. Время шага: 0,3 с. Размер шага: 0,03. Режим сканирования: шаг. Напряжение/электрический ток: 40 кВ/30 мА.Cu-мишень (Ni-фильтр). Щель расходимости: 0,3. Детектор: PSD: LynxEye. Устройство: генератор рентгеновского излучения Philips (PW1710). Время шага: 0,5 с. Размер шага: 0,03. Режим сканирования: шаг. Напряжение/электрический ток: 40 кВ/30 мА.Cu-мишень (Ni-фильтр). Щель источника: 1,0 мм. Щели детектора: 0,15 мм, 1,0 мм. Тестовый пример 2. Инфракрасная спектроскопия. Инфракрасные спектры соответствующих кристаллических форм по настоящему изобретению получали с использованием устройства ZASCO FT-IR 4200, оснащенного детектором DTGS. Разрешение соответствующих спектров составляло 4 см-1, и число сканирований было равно 16. В настоящем тесто-6 024679 вом примере 1-2 мг образца помещали на вспомогательное устройство ATR (нарушенного полного внутреннего отражения) и управляли устройством для получения спектра. Фоновые данные получали при функционировании устройства без какого-либо вещества в ATR. Полученные таким образом спектры прилагаются к настоящему описанию в виде фигур 2, 6 и 11, соответственно. Тестовый пример 3. Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC). Дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC) проводили с использованием устройстваMettler Toledo DSC821e. Приблизительно 2-3 мг образца помещали в алюминиевую чашу и точно регистрировали его массу. Чашу накрывали крышкой, в которой было проделано отверстие. Чашу помещали на устройство и нагревали от 25 до 250 С при скорости 10 С/мин и продувке азотом. В качестве стандарта для калибровки использовали металл индий. Полученные таким образом спектры прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 3, 7 и 12 соответственно. Тестовый пример 4. Термогравиметрия. Термогравиметрию (TG) проводили с использованием устройства Mettler Toledo TGA850. Приблизительно 4-5 мг образца помещали в алюминиевую чашу. Чашу помещали на устройство, а затем нагревали от 25 до 250 С при скорости 10 С/мин и продувке азотом. В качестве стандарта для калибровки использовали никель и Aluminum. Полученные результаты анализа TG прилагаются к настоящему описанию в виде фиг. 3, 7 и 12 соответственно, совместно с результатами анализа DSC согласно указанному тестовому примеру 3. Тестовый пример 5. Анализ динамической адсорбции/десорбции паров. Данные динамической адсорбции/десорбции паров собирали на анализаторе сорбции паров VTI-SA. При поддержании 25 С адсорбцию паров и десорбцию повторяли три раза с интервалами 5% относительной влажности в диапазоне относительной влажности (отн. влажн.) 595%. Образцы не сушили перед проведением анализа. Используемые в анализе уравновешивающие стандарты были такими, изменение массы которых за 2 мин составляет менее 0,01%. По результату анализа на фиг. 4 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формы I, из которого можно видеть, что для кристаллической формы I показано изменение массы 0,8% или менее в зависимости от изменения внешней влажности в диапазоне 5-95% относительной влажности. Таким образом, кристаллическая форма I по настоящему изобретению является очень стабильной в отношении изменения относительной влажности. На фиг. 8 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формы II, из которого можно видеть, что в кристаллической форме II масса увеличивается на 4,3% при повышении относительной влажности до 95% в тесте на начальное поглощение влаги. После десорбции влаги кристаллическая форма II дает такой же график поглощения влаги, как кристаллическая форма I. На основании такого результата можно подтвердить,что кристаллическая форма II переходила в кристаллическую форму I во время начального поглощения влаги. На фиг. 13 представлен результат изотермы адсорбции/десорбции паров кристаллической формыIII, из которого можно видеть, что в кристаллической форме III масса увеличивается на 3,6% при повышении относительной влажности до 95%. Кроме того, можно видеть, что уменьшение влажности приводит к десорбции влаги 0,6% или менее так, что кристаллическая форма III стала содержать такое же количество влаги, как и кристаллическая форма I. Тестовый пример 6. Тест порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы II во время поглощения влаги. Приблизительно 50 мг кристаллической формы II помещали в стеклянный флакон, помещали при относительной влажности 11, 32, 53, 64, 78 и 97% соответственно в течение двух или более суток для индукции поглощения влаги, а затем проводили тест порошковой рентгеновской дифракции в соответствии с условиями, как предоставлено в указанном тестовом примере 1, для определения любого изменения кристаллической формы во время поглощения влаги (см. фиг. 9). Соответствующую относительную влажность обеспечивали путем получения насыщенного водного раствора соли, как показано в табл. 3, и помещения раствора в эксикатор, который затем плотно закрывали. Таблица 3 Тестовый пример 7. Тест порошковой рентгеновской дифракции кристаллической формы III во время поглощения влаги. Кристаллическую форму III помещали на держатель XRD и проводили тест XRD с течением времени (после 30 мин, 1 и 5 ч), обеспечивающего поглощение влаги при комнатной температуре в атмосфере(см. фиг. 15). Кроме того, для получения графика регистрировали изменение массы во времени при комнатной температуре в атмосфере (см. фиг. 14). Это может быть известно, что кристаллическая форма III быстро поглощает воду так, что она переходит в кристаллическую форму I приблизительно за 1 ч. Тестовый пример 8. Термостабильность кристаллической формы I и кристаллической формы II. Приблизительно 50 мг каждой кристаллической формы I и кристаллической формы II помещали во флакон "Дюма", а затем хранили при 402 С, 755% относительной влажности или при 602 С, 55% относительной влажности. После 2, 4 и 8 недель каждый образец извлекали из флакона "Дюма" и анализировали XRD для определения любого изменения кристаллической формы и ВЭЖХ для определения стабильности. Для анализа ВЭЖХ образец растворяли в смеси ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота=30/70/0,1 (об./об./об.), а затем подвергали анализу. Условия анализа ВЭЖХ приведены ниже. Условия анализа ВЭЖХ. Колонка: Atlantis dC18 (внутренний диаметр 4,6 мм 250 мм длина, размер частиц 5 мкм, Waters). Температура колонки: 10 С. Подвижная фаза: Подвижная фаза А: MeCN/ТФУК=100/0,1 (об./об.). Подвижная фаза В: H2O/ТФУК=100/0,1 (об./об.). Условия градиента: Скорость потока: 0,7 мл/мин. Детекция: 256 нм, УФ. Объем впрыска: 10 мкл. Общее время анализа: 55 мин. Результаты по стабильности кристаллической формы I и кристаллической формы II приведены в табл. 4. Таблица 4 Как показано в табл. 4, можно подтвердить, что при хранении кристаллической формы I и кристаллической формы II при 402 С, 755% относительной влажности или при 602 С, 55% относительной влажности они проявляют превосходную стабильность до 8 недель. Однако согласно результату анализаXRD кристаллическая форма I не демонстрирует какого-либо изменения до 8 недель, но кристаллическая форма II переходила в кристаллическую форму I за 8 недель в условиях 40 С/75% относительной влажности (см. фиг. 16). Тестовый пример 9. Определение плотности кристаллической формы I и кристаллической формы II. Приблизительно 20-30 мл каждой кристаллической формы I и кристаллической формы II вводили в 50-мл мерный цилиндр. На данном этапе образцы медленно вводили таким образом, чтобы они тесно не контактировали друг с другом. После определения масштаба измерительного цилиндра определяли их массу для расчета объемной плотности. После измерения объемной плотности измерительный цилиндр,содержащий образцы, помещали в денситометр ERWEKA, а затем подвергали действию импульсов 250 раз для измерения плотности утряски (табл. 5). Результаты измерения демонстрируют, что объемная плотность и плотность утряски кристаллической формы I были выше, чем аналогичные параметры кристаллической формы II. Индекс сжимаемости Карра рассчитывали из объемной плотности и плотности утряски. В результате он был ниже в кристаллической форме I, чем в кристаллической форме II. По-8 024679 скольку, как правило, понимают, что чем ниже индекс сжимаемости Карра, тем лучше текучесть, то сравнением индекса сжимаемости Карра можно установить, что кристаллическая форма I может быть легко обработана способами обработки, включая таблетирование, по сравнению с кристаллической формой II. Таблица 5 Определение плотности и размера частиц кристаллической формы I и кристаллической формы II ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 1,5-Гидрат тартратной соли 1-(2S)-2-амино-4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4d]пиримидин-7(6 Н)-ил]-4-оксобутил-5,5-дифторпиперидин-2-она с содержанием воды в диапазоне 3,55,5%. 2. 1,5-Гидрат по п.1, где характерные значения пика (2) в дифрактограмме XRD составляют 15, 18,20, 21 и 23. 3. Способ получения 1,5-гидрата по п.1, отличающийся тем, что тартратную соль 1-(2S)-2-амино 4-[2,4-бис-(трифторметил)-5,8-дигидропиридо[3,4-d]пиримидин-7(6 Н)-ил]-4-оксобутил-5,5 дифторпиперидин-2-она перекристаллизовывают из растворителя, выбранного из воды, ацетонитрила/воды, этанола/воды, этанола/гексана или этилацетата/гексана. 4. Способ по п.3, где растворитель для перекристаллизации представляет собой воду. 5. Фармацевтическая композиция для ингибирования DPP-IV, которая содержит в качестве активного компонента 1,5-гидрат по п.1 совместно с фармацевтически приемлемым носителем. 6. Применение фармацевтической композиции по п.5 для лечения или предотвращения диабета или ожирения.