Дифторосодержащие соединения в качестве ингибиторов цистеиновых протеаз

ДИФТОРОСОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЦИСТЕИНОВЫХ ПРОТЕАЗ Данное изобретение направлено на соединения, являющиеся ингибиторами цистеиновых протеаз, в частности катепсина S, и пригодные для лечения заболеваний, опосредованных этими протеазами. Данное изобретение направлено на фармацевтические композиции, включающие эти соединения,и процессы их приготовления. Линк Джон О., Моссман Крейг Дж.,Лью Цзе, Ву Сун Хунг (US) Агуреев А.П. (RU) Уровень техники Данное изобретение направлено на соединения, являющиеся ингибиторами цистеиновых протеаз, в частности катепсина S, и, таким образом, пригодные для лечения заболеваний, опосредуемых этими протеазами. Данное изобретение также направлено на фармацевтические композиции, включающие данные соединения, и процессы их приготовления. Цистеиновые протеазы относятся к классу пептидаз, характеризующихся присутствием цистеинового остатка в каталитическом участке фермента. Цистеиновые протеазы ассоциируются с нормальной деградацией и процессингом белков. Однако аберрантная активность цистеиновых протеаз, например, в результате повышенной экспрессии или усиленной активации может иметь патологические последствия. В этом отношении некоторые цистеиновые протеазы связаны с рядом патологических состояний, включая артрит, мышечную дистрофию, воспаление, развитие опухоли, гломерулонефрит, малярию, пародонтоз, метахроматическую лейкодистрофию и другое. Например, повышенный уровень катепсина В и перераспределение фермента выявлены в опухолях; что, таким образом, позволяет сделать предположение о роли фермента в развитии и метастазировании опухоли. В дополнение аберрантная активность катепсина В вовлечена в такие патологические состояния, как ревматоидный артрит, остеоартрит, пневмоцистная пневмония, острый панкреатит, воспалительное заболевание дыхательных путей и заболевания костей и суставов. Выраженная экспрессия катепсина K в остеобластах и родственных остеобластам многоядерных клетках и его высокая коллагенолитическая активность позволяет предположить, что фермент вовлечен в остеобласт-опосредованную резорбцию кости и, следовательно, в аномалии кости, такие как те, что происходят при остеопорозе. В дополнение экспрессия катепсина K в легких и его эластинолитическая активность позволяет предположить, что фермент играет роль также в заболеваниях легких. Катепсин L вовлечен в нормальный лизосомальный протеолиз, а также в некоторые патологические состояния, включая, без ограничения, метастазирование меланомы. Катепсин S вовлечен в болезнь Альцгеймера и некоторые аутоиммунные заболевания, включая, без ограничения, ювенильный диабет, рассеянный склероз, вульгарную пузырчатку, болезнь Грейвса, миастению гравис, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, невропатическую боль и тиреоидит Хашимото. В дополнение катепсин S вовлечен в аллергические заболевания, включая, без ограничения,астму; и аллогенный иммунный ответ, включая, без ограничения, отторжение трансплантированных органов или тканевых трансплантатов. Учитывая число заболеваний, для которых признано, что повышение активности цистеиновых протеаз вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания, молекулы, ингибирующие активность данного класса ферментов, в частности молекулы, ингибирующие катепсины В, K, L, F и/или S,могут, таким образом, быть пригодными в качестве терапевтических агентов. В одном аспекте данное изобретение направлено на соединение, выбранное из группы, состоящей изN-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-6-фенил-2(S)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфенил)этиламино] гексанамида или их фармацевтически приемлемой соли. Во втором аспекте данное изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую указанные выше соединения, их индивидуальные стереоизомеры или их смесь; или их фармацевтически пригодную соль с добавлением одного или более подходящих наполнителей. В третьем аспекте данное изобретение направлено на способ лечения заболевания у животного,опосредованного цистеиновыми протеазами, при котором цистеиновая протеаза является катепсином S в одном воплощении, при этом способ включает применение у животного фармацевтической композиции,включающей терапевтически эффективное количество соединения, указанного выше, индивидуального стереоизомера или их смеси; или его фармацевтически пригодной соли с добавлением одного или более подходящих наполнителей. В четвертом аспекте данное изобретение направлено на процесс приготовления соединений форму-1 022130 лы (I) и их фармацевтически пригодных солей. В пятом аспекте данное изобретение направлено на способ лечения пациента, подвергающегося терапии, где терапия вызывает иммунный ответ у пациента, в одном воплощении вредный иммунный ответ; способ включает назначение пациенту соединения по изобретению, индивидуального стереоизомера или их смеси или его фармацевтически пригодной соли. В одном воплощении иммунный ответ опосредован молекулами II класса МНС. Соединение данного изобретения может применяться до, одновременно или после терапии. В одном воплощении терапия включает лечение биопрепаратом. В другом воплощении терапия включает лечение малой молекулой. Биопрепарат может быть белком или антителом. В одном воплощении биопрепарат является моноклональным антителом. Биопрепаратом может быть, без ограничения, Ремикад, Рефакто, РеферонА, Фактор VIII, Фактор VII, Бетасероно, Эпогено, Энбрел, Интерферон бета, Ботокс, Фабразим, Элспар, Церезим, Миоблок, Алдуразим, Верлума, Интерферон альфа, Хумира,Аранесп, Зевалин или OKT3. В одном воплощении лечение включает применение гепарина, гепарина с низкой молекулярной массой, прокаинамида или гидралазина. В шестом аспекте данное изобретение направлено на способ лечения иммунного ответа у животного, вызванного применением биопрепарата у животного, в котором способ включает назначение животному, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, его индивидуального стереоизомера или их смеси или его фармацевтически пригодной соли. В седьмом аспекте данное изобретение направлено на способ проведения клинического испытания биопрепарата, включающий назначение индивидууму, участвующему в клиническом испытании, соединения по изобретению, индивидуального стереоизомера или их смеси или их фармацевтически пригодной соли с биопрепаратом. В восьмом аспекте данное изобретение направлено на способ профилактической обработки лица,подвергающегося обработке, биопрепаратом с соединением по изобретению, индивидуальным стереоизомером или их смесью или их фармацевтически пригодной солью для лечения иммунного ответа, вызванного биопрепаратом у лица. В девятом аспекте данное изобретение направлено на способ определения утраты эффективности биопрепарата у животного из-за иммунного ответа, вызванного биопрепаратом, включающий назначение биопрепарата животному в присутствии и при отсутствии соединения по изобретению; индивидуального стереоизомера или их смеси или их фармацевтически пригодной соли. В десятом аспекте данное изобретение направлено на способ улучшения эффективности биопрепарата у животного, включающий назначение биопрепарата животному с соединением по изобретению,индивидуальным стереоизомером или их смесью или их фармацевтически пригодной солью. На всем протяжении данного описания и следующих далее пунктов формулы изобретения, если в контексте не требуется иного, слово "включать" и его вариации, такие как "включает" и "включающий",подразумевают включение установленного целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов,но не исключение какого-либо другого целого числа или этапа или группы целых чисел или этапов. Применяемые в описании формы единственного числа включают множественные объекты, если в контексте не указано четко противоположное. Например, "соединение" относится к одному или более из таких соединений, в то время как "фермент" включает конкретный фермент, так же как и другие члены семейства и его эквиваленты, известные специалистам в данной области техники. Далее, как применяется в спецификации и приложенных пунктах формулы, если не указано противоположное, следующие термины имеют указанное значение."Биопрепарат" означает терапевтический агент, исходно полученный из живых организмов, для лечения или управления при заболевании. Примеры включают, без ограничения, белки (рекомбинантные и выделенные из плазмы), моноклональные или поликлональные антитела, гуманизированные или мышиные антитела, токсины, гормоны и тому подобное. Биопрепараты в настоящее время доступны для лечения множества заболеваний, таких как рак, ревматоидный артрит и гемофилия."Заболевание" конкретно включает любое патологическое состояние животного или его органа и включает патологическое состояние, которое может быть вызвано или является присущим медицинской или ветеринарной терапии, применяемой у этого животного, т.е. "побочными эффектами" такой терапии."Вредный иммунный ответ" означает иммунный ответ, препятствующий эффективному лечению пациента или вызывающий заболевание у пациента. В качестве примера применение у пациента мышиных антител в качестве лечения или в качестве диагностического агента вызывает выработку человеческих антимышиных антител, препятствующих или мешающих последующему лечению. Частота образования антител против чистых мышиных антител может превышать 70% (см. Khazaeli, М.В. et al. J. Immunother. 1994, 15, pp. 42-52; Dillman R.O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp. 17-28; и Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp. 205-208). Дополнительными примерами известных агентов, повреждаемых при вредном иммунном ответе, являются факторы свертывания крови, такие как фактор VIII. При применении у пациентов с гемофилией А фактор VIII восстанавливает способность крови свертываться. Хотя фактор VIII является белком человека, он вызывает иммунный ответ у больных гемофилией, поскольку эндогенный фактор VIII не присутствует в их крови и поэтому кажется чужеродным антигеном для иммунной системы. Примерно у 29-33% новых пациентов вырабатываются антитела, которые связывают и нейтрализуют применяемый с лечебной целью фактор VIII (см. Lusher J.M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp. 273276). Эти нейтрализующие антитела требуют применения больших количеств фактора VIII для поддержания нормальных параметров свертывания крови и дорогостоящего режима лечения для индукции иммунной толерантности (см. Briet E. et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp. 89-97). Другим иммуногенным примером являются аденовирусные векторы. Ретровирусная терапия остается экспериментальной и имеет ограниченное применение. Одной из причин является то, что применение лечебного вируса вызывает иммунный ответ, способный блокировать любое последующее применение того же самого или сходного вируса (см. Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp. 2004-2015). Это ведет к тому, что ретровирусная терапия должна быть основана на кратковременной экспрессии белка или прямом включении вирусной последовательности в геном хозяина. Направленные исследования идентифицировали множество вирусных нейтрализуемых эпитопов, распознаваемых антителами хозяина (см. Hanne, Gahery-Segard et al. J. ofVirology 1998. 72, pp. 2388-2397), позволив предположить, что вирусные модификации будут недостаточными для преодоления этого препятствия. Данное изобретение обеспечивает процесс, при котором аденовирусная терапия может принести пользу при повторном применении. Другим примером иммуногенного агента, вызывающего выработку нейтрализующих антител, является хорошо известный косметический агент Ботокс. Это белок ботулинического токсина, очищенный после ферментации Clostridiumbotidinum. В качестве лечебного агента его применяют при мышечных заболеваниях, таких как цервикальная дистония, в дополнение к косметическому применению. После повторного воздействия у пациента вырабатываются нейтрализующие антитела к токсину, что приводит к снижению эффективности"Вредный иммунный ответ" также охватывает заболевания, вызванные лечебными агентами. Конкретным примером является иммунный ответ на лечение рекомбинантным эритропоэтином человека(ЕРО). Эритропоэтин применяют для стимуляции роста красных кровяных клеток и восстановления количества красных кровяных клеток у пациентов, подвергающихся химиотерапии или диализу. У небольшого процента пациентов вырабатываются антитела к ЕРО, и впоследствии они не отвечают ни на примененный с лечебной целью ЕРО, ни на собственный эндогенный ЕРО (см. Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp. 469-475). У них развивается заболевание, истинная эритроцитарная аплазия, при котором резко сокращена продукция красных кровяных клеток (см. Gershon S.K. et al. NEJM. 2002, 346, pp. 15841586). Это осложнение ЕРО терапии ведет к летальному исходу при отсутствии лечения. Другим конкретным примером является мышиное антитело OKT3 (также известное как Ортоклон), моноклональное антитело, направленное против CD-3 домена активированных Т-клеток. При клинических испытаниях у 20-40% пациентов, применявших OKT3, вырабатывались антитела при лечении. Эти антитела, помимо нейтрализации лечения, также стимулировали сильную иммунную реакцию у хозяина. Иммунная реакция является настолько тяжелой, что у пациентов с высокими титрами человеческих антимышиных антител особо ограничен прием такого лекарства (см. упаковочный листок Ортоклона). Другим примером является препарат антител человека. Хумира является моноклональным антителом, направленным против ФНО и применяемым для лечения пациентов с ревматоидным артритом. При приеме по отдельности примерно у 12% пациентов образуются нейтрализующие антитела. В дополнение у небольшого процента пациентов, принимающих лекарство, также развивается состояние, подобное системной красной волчанке, которое является IgG-опосредованным иммунным ответом, вызванным лечебным агентом (см. упаковочный листок Хумиры). Другим примером "вредного иммунного ответа" является реакция хозяина на лекарства из небольших молекул. Специалистам в данной области техники известно, что определенные химические структуры конъюгируют с белками хозяина, стимулируя иммунное распознавание (см. Ju. С.et al. 2002, Current Drug Metabolism 3, pp. 367-377 и Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp. 5458). Существенная часть этих реакций хозяина является IgG-опосредованной. Конкретные "вредные иммунные ответы", которые являются IgG-опосредованными, включают, без ограничения, гемолитическую анемию, синдром Стивена-Джонсона и лекарственно индуцированную волчанку."Изомеры" означает соединения формулы (I), имеющие идентичную молекулярную формулу, но различающиеся по природе или последовательности связывания их атомов или по расположению их атомов в пространстве. Изомеры, отличающиеся по расположению их атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга,называются "диастереоизомерами", а стереоизомеры, которые являются не налагающимися зеркальными отображениями, называются "энантиомерами" или иногда "оптическими изомерами". Атом углерода,связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется "хиральным центром". Соединение с одним хиральным центром, имеющее две энантиомерных формы с противоположной хиральностью, называют "рацемической смесью". Соединение, имеющее более одного хирального центра, имеет 2n-1 энан-3 022130 тиомерных пар, где n является числом хиральных центров. Соединения с более чем одним хиральным центром могут существовать или как индивидуальный диастереомер, или как смесь диастереомеров, называющаяся "диастереомерной смесью". Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован по абсолютной конфигурации хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Энантиомеры характеризуются по абсолютной конфигурации их хиральных центров и описываются правиламиR- и S-последовательности Кана, Ингольда и Прелога. Соглашения по стереохимической номенклатуре,способам определения стереохимии и разделению стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (например, см. "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John WileySons, NewYork, 1992). Понятно, что наименования и иллюстрация, использованные в этой заявке для описания соединений формулы (I), предназначены для охвата всех возможных стереоизомеров."Дополнительный", или "при необходимости", или "возможно" означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может произойти или не произойти, и что описание включает случаи,когда событие или обстоятельство имеет место, и когда этого не происходит. Например, фраза "в котором ароматическое кольцо в Ra при необходимости замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила" означает, что ароматическое кольцо может быть замещено или не замещено алкилом, чтобы попасть в объем изобретения. Данное изобретение также включает N-оксидные производные соединения формулы (I). "Nоксидное производное" означает соединение формулы (I), в котором атом азота находится в окисленном состоянии (т.е. в NO), например пиридин N-оксид, и которое обладает желаемой фармакологической активностью."Патология" заболевания означает существенную природу, причины и развитие заболевания, а также структурные и функциональные изменения, происходящие в результате процессов заболевания."Фармацевтически пригодный" означает пригодный для приготовления фармацевтической композиции, являющийся полностью безопасным, нетоксичным и не являющийся биологически или иначе нежелательным и включающий то, что пригодно для ветеринарного применения, а также фармацевтического применения у человека."Фармацевтически пригодные соли" означает соли соединений формулы (I), которые являются фармацевтически пригодными, как определено выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью. Такие соли включают соли добавления кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные; или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроевая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота,пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота,малеиновая кислота, фумаровая кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота,о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метилсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота,бензолсульфоновая кислота, р-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталенсульфоновая кислота, ртолуолсульфоновая кислота,камфорсульфоновая кислота,4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1 карбоксильная кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метилен-бис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоксильная кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третично-бутилуксусная кислота,лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное. Фармацевтически пригодные соли также включают соли добавления оснований, которые могут быть образованы, когда присутствуют кислые протоны, способные вступать в реакцию с неорганическими или органическими основаниями. Подходящие неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Подходящие органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Nметилглюкамин и тому подобное."Терапевтически эффективное количество" означает, что количество, применяемое у животного для лечения заболевания, достаточно для проведения такого лечения данного заболевания."Лечение" или "обработка" означает любое применение соединения данного изобретения и включает:(1) профилактику возникновения заболевания у животного, предрасположенного к заболеванию, но у которого не было случаев или проявлений патологии или симптоматологии заболевания,(2) подавление заболевания у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии заболевания (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или(3) улучшение состояния при заболевании у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии заболевания (т.е. обращение патологии и/или симптоматологии)."Лечение" или "обработка" по отношению к комбинированной терапии (т.е. применению биопрепарата) означает любое применение соединения данного изобретения и включает:(1) предотвращение появления иммунного ответа у животного, которое может быть предрасполо-4 022130 жено к иммунному ответу, но у которого не было случаев или проявлений патологии или симптоматологии иммунного ответа;(2) подавление иммунного ответа у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии иммунного ответа (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии); или(3) улучшение иммунного ответа у животного, у которого отмечались случаи или проявления патологии или симптоматологии иммунного ответа (т.е. снижение уровня или тяжести, или степени, или длительности явных проявлений иммунного ответа, или обращение патологии и/или симптоматологии, например, уменьшение связывания и презентации антигенных пептидов молекулами II класса МНС, снижение активации Т-клеток и В-клеток, снижение гуморального и клеточно-опосредованного ответа и, как присуще частному иммунному ответу, снижение воспаления, гиперемии, боли, некроза, уменьшение потери эффективности биологического агента и тому подобное). Соединения данного изобретения могут быть получены с помощью способов, описанных в реакционных схемах, показанных ниже. Эти схемы являются просто иллюстрацией некоторых способов, с помощью которых соединения данного изобретения могут быть синтезированы, и различные модификации этих схем могут быть выполнены и предложены специалистом в данной области техники со ссылкой на данное раскрытие. Исходные материалы и реагенты, использованные для получения этих соединений, либо доступны из коммерческих источников, таких, например, как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин), BachemReactions, тт. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons,4th Edition) и Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Исходные материалы и промежуточные вещества в реакции могут быть выделены и очищены, если необходимо, с применением обычных методик, включая, без ограничения, фильтрацию, дистилляцию,кристаллизацию, хроматографию и тому подобное. Такие материалы могут быть охарактеризованы с помощью обычных средств, включая физические постоянные и спектральные данные. Если не указано иное, реакции, описанные здесь, проводят при атмосферном давлении в температурном диапазоне от примерно -78 С до примерно 150 С, более предпочтительно от примерно 0 до примерно 125 С и наиболее предпочтительно примерно при комнатной температуре, например около 20 С. В реакциях, описанных далее, может быть необходимо защитить реактивные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбоксигруппы, где они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут применяться в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene and P.G.M. Wuts в"Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999. Соединения по изобретению, где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R22, Y и Z являются такими, как определено здесь, a R8 является водородом, могут быть получены путем действий, указанных в следующей реакционной схеме 1 ниже. Реакционная схема 1 Реакция кетона формулы 1 с -аминоэфиром формулы 2, где R является карбоксизащитной группой, предпочтительно алкильной группой, предпочтительно метилом, в условиях реакции восстановительного аминирования обеспечивает соединение формулы 3. Реакцию проводят в присутствии подхо-5 022130 дящего дегидрирующего агента, такого как TiCl4, сульфат магния, изопропилтрифторацетат, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, пиридин и тому подобного, и в подходящем органическом растворителе, таком как метиленхлорид, до получения имина. Имин восстанавливают с подходящим редуцирующим агентом, таким как борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и тому подобным,в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, этанол и тому подобные. Затем проводят реакцию соединения 4 с -аминоацетонитрилом формулы 5 до получения соединения формулы (I). Реакцию обычно проводят в присутствии подходящего связующего агента (например,такого как бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), Oбензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметил-уроний гексафторфосфат (EBTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметил-уроний гексафторфосфат (HATU), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (BDC) или 1,3-дициклогексил-карбодиимид (DCC, при необходимости в присутствии 1 гидроксибензотриазол (НОВТ) и основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, Nметилморфолин и тому подобного. Реакцию обычно проводят при температуре от примерно 20 до примерно 30 С, предпочтительно примерно при 25 С и обычно требуется от примерно 2 до примерно 24 ч для завершения реакции. Подходящими растворителями для реакции являются инертные органические растворители, такие как галогенированные органические растворители (например, метиленхлорид, хлороформ и тому подобные), ацетонитрил, N,N-диметилформамид, эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран, диоксан и тому подобные. Альтернативно, вышеуказанный этап связывания может быть проведен первым превращением 4 в активное кислое производное, такое как сукцинимид эфир, и его последующей реакцией с амином формулы 5. Реакция обычно требует для завершения от примерно 2 до примерно 3 ч. Условия, используемые в данной реакции, зависят от природы активного кислого производного. Например, если это кислое хлоридное производное из 4, реакцию проводят в присутствии подходящего основания (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина, пиридина и тому подобного). Подходящими растворителями для реакции являются полярные органические растворители, такие как ацетонитрил, N,N-диметилформамид, дихлорметан или их любые подходящие смеси. Вышеуказанный способ может также применяться для получения соединений формулы (I), где R8 является иным, чем водород, используемый в процедуре, описанной в способе (i) выше, путем замещения R6COH кетоном из формулы R6R7CO, а затем обработки полученного циклического аминаR8Li/R8MgX, с последующим окислением до получения свободной кислоты. Свободную кислоту затем конденсируют с 5 в условиях, описанных выше, до получения соединения (I). Специалистам в данной области техники понятно, что соединения по изобретению можно также получить первой конденсацией 5 с N-защищенной аминокислотой формулы 2, где R является водородом,с последующим удалением аминозащитной группы, и реакцией свободного аминосоединения с соединением из формулы 1, как описано на схеме 1 выше. Подходящие аминокислотные защитные группы и условия реакции для их введения и удаления можно найти в Greene, T.W.; and Wuts, P.G.M.; ProtectingGroups in Organic Synthesis; John WileySons, Inc. 1999. Соединения формулы 1, такие как 2,2,2-трифторметилацетофенон и 2,2,2-трифторметил-4 фенилфенилэтанон, являются коммерчески доступными. Другие можно получить способами, хорошо известными в данной области техники. -Аминоэфиры формулы 2 могут быть коммерчески доступными или их можно получить способами, хорошо известными в данной области техники. Например, соединения формулы 2 можно получить, как показано ниже в способе (i). Способ (i)-Аминоэфир формулы 6, где PG является защитной группой (например, такой как Boc), галогенируют (формула 7, W = Br, Cl или I), а затем проводят реакцию с замещенным хлоридом магния формулы 8 до получения замещенного аминоэфира формулы 9, который затем дифторируют посредством реакции с источником атомов фтора, например, таким как (диэтиламино)сера трифторид (DAST) или Deoxofluor. Из полученного дифторосоединения формулы 10 затем удаляют защитные группы до получения аминоэфира формулы 2 или его соли. Соединение по изобретению можно получить в виде фармацевтически пригодной соли добавления кислоты путем реакции свободной основной формы соединения с фармацевтически пригодной неорганической или органической кислотой. Альтернативно, можно получить фармацевтически пригодную соль добавления основания соединения формулы (I) путем реакции свободной кислой формы соединения с фармацевтически пригодным неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для приготовления фармацевтически пригодных солей соединений формулы (I), излагаются в разделе определений данной заявки. Альтернативно, солевые формы соединений формулы (I) можно получить с применением солей исходных материалов или промежуточных веществ. Свободные кислые или свободные основные формы соединений формулы (I) могут быть получены из соответствующей формы соли добавления основания или соли добавления кислоты. Например, соединение формулы (I) в форме соли добавления кислоты может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония,гидроксида натрия и тому подобного). Соединение формулы (I) в форме соли добавления основания может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотойN-оксиды соединений формулы (I) могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области техники. Например, N-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы соединения по изобретению окисляющим агентом (например, трифторперуксусной кислотой,пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или подобными) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) примерно при 0 С. Альтернативно, N-оксиды соединений могут быть приготовлены из N-оксида подходящего исходного материала. Соединения в неокисленной форме могут быть получены из N-оксидов соединений формулы (I) путем обработки редуцирующим агентом (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, фосфора трихлоридом, трибромидом или подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или подобном) при температуре примерно от 0 до примерно 80 С. Соединения данного изобретения могут быть просто получены или сформированы в процессе изобретения в качестве сольватов (например, гидратов). Гидраты соединений данного изобретения могут быть просто получены путем рекристаллизации из смеси водного/органического растворителя с применением таких органических растворителей, как диоксин, тетрагидрофуран или метанол. Соединения формулы (I) могут быть получены в качестве их индивидуальных стереоизомеров путем реакции рацемической смеси соединения с оптически активным растворяющим агентом до образования пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистого энантиомера. В то время как разделение энантиомеров может проводиться с применением ковалентных диастереомерных производных соединений формулы (I), предпочтительными являются диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обладают различными физическими свойствами (например, точками плавления, точками кипения, растворимостью, реакционной способностью и т.д.) и могут быть легко разделены с учетом преимуществ этих различий. Диастереомеры могут быть разделены с помощью хроматографии или предпочтительно методик разделения/растворения, основанных на различиях растворимости. Оптически чистый энантиомер затем можно выделить вместе с растворяющим агентом любыми практическими средствами, не приводящими к рацемизации. Более подробное описание методик, пригодных для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers,Racemates and Resolutions, John WileySons, Inc. (1981). При осуществлении данного изобретения для выработки или очистки биологических агентов применялось несколько процессов. Способы приготовления биопрепаратов хорошо известны в данной области техники, как обсуждается ниже. Моноклональные антитела готовят с применением стандартных методик, хорошо известных в данной области техники, таких как способ Kohler and Milstein, Nature 1975, 256:495, или его модификация,такая как описано Buck et al. 1982, In Vitro 18:377. Обычно мышь или крысу иммунизируют MenB PS производным, конъюгированным с белком-носителем, усиливают иммунный ответ, извлекают селезенку(и дополнительно некоторые крупные лимфоузлы) и разделяют на единичные клетки. Если желательно,клетки селезенки могут быть скринированы (после удаления неспецифически прилипающих клеток) путем нанесения клеточной суспензии на планшет или ячейку, покрытые антигеном. В-клетки, экспрессирующие мембранно-связанный иммуноглобулин, специфичный для антигена, связываются с планшетом,а не экспрессирующие удаляются с остатком суспензии. Полученные В-клетки или все клетки разделен-7 022130 ной селезенки затем индуцируют для слияния с клетками миеломы до образования гибридом. Примерные мышиные миеломные линии для применения в гибридизации включают те, что доступны из Американской коллекции типов культур (АТСС). Химерные антитела, состоящие из человеческой и нечеловеческой аминокислотной последовательности, могут быть образованы из молекул мышиных моноклональных антител для снижения их иммуногенности у человека (Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; и Brown et al. Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al.Nature 1988 332:323; Verhocyen et al. Science 1988 239:1534; и Jones et al. Nature 1986 321:522; EP публикация 519,596, опубликованная 23 декабря 1992; и опубликованная заявка на патент ВеликобританииGB 2276169, опубликованная 21 сентября 1994). Фрагменты молекул антител, например F(ab')2, FV и sFv молекулы, способные проявлять иммунологические связывающие свойства родительских молекул моноклональных антител, могут быть получены с применением известных методик. Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972 69:2659; Hochman et al.Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85(16):5879 и патенты США 5091513, 5132405 и 4946778. В качестве альтернативы можно использовать систему фагового дисплея для увеличения популяций молекул моноклональных антител in vitro. Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; патенты США 4683195 и 4683202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995 254:392; Barbas, III et al.Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88:7978. Кодирующие последовательности для областей тяжелых и легких цепей Fab молекул, выбранные из библиотеки фагового дисплея, могут быть изолированы или синтезированы и клонированы в любой подходящий вектор или репликон для экспрессии. Может быть использована любая подходящая система экспрессии, включая, например, системы бактерий, дрожжей, насекомых, амфибий и млекопитающих. Системы экспрессии бактерий могут включать те, которые описаны в Chang et al. Nature 1978 275:615,Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, европейской заявке на патентЕР 36776, патенте США 4551433, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25 и Siebenlist et al. Cell 1980 20:269. Системы экспрессии у дрожжей включают те, которые описаны в Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci.Commun. 1983 112:284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81:1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4:475479; европейской заявке на патентЕР 244234 и международной патентной публикацииWO 91/00357. Экспрессия гетерологичных генов у насекомых может быть выполнена так, как описано в патенте США 4745051, европейских заявках на патентЕР 127839 и ЕР 155476, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda etAcad. Sci. USA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, and Martin et al. DNA 1988 7:99. Многочисленные бакуловирусные штаммы и варианты и соответствующие пермиссивные клетки насекомыххозяев описаны в Luckow et al. Bio/Technology 1988 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J.K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279 и Maeda et al. Nature 1985 315:592-594. Экспрессия у млекопитающих может быть выполнена так, как описано в Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Set USA 1982 79:6777, Boshart et al. Cell 1985 41:521 и патенте США 4399216. Другие характеристики экспрессии у млекопитающих можно облегчить так, как описано в Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, патентах США 4767704, 4657866, 4927762, 4560655 и переизданном патенте СШАRE 30985 и в международных патентных публикациях WO 90/103430, WO 87/00195. Производство рекомбинантных аденовирусных векторов описано в патенте США 6485958. Ботулинический токсин типа А можно получить путем создания и выращивания культур Clostridium botulinum в ферментере с последующим сбором и очисткой ферментированной смеси в соответствии с известными процедурами. Можно использовать любые вышеописанные способы производства белков для обеспечения биопрепаратов, использующих преимущество данного изобретения. Соединения данного изобретения являются избирательными ингибиторами цистеиновых протеаз,таких как катепсин S, K, В и/или F, и, в частности, катепсина S, и соответственно являются пригодными для лечения заболеваний, при которых активность цистеиновых протеаз вносит вклад в патологию и/или симптоматологию заболевания. Например, соединения данного изобретения пригодны для лечения аутоиммунных заболеваний, включая, без ограничения, ювенильный диабет, псориаз, рассеянный склероз,вульгарную пузырчатку, болезнь Грейвса, миастению гравис, системную красную волчанку, ревматоид-8 022130 ный артрит, невропатическую боль и тиреоидит Хашимото; аллергические заболевания, включая, без ограничения, астму и аллогенный иммунный ответ, включая, без ограничения, трансплантацию органов и тканей и эндометриоз. Катепсин S также вовлечен в заболевания, связанные с избыточным эластолизом, такие как хроническое обструктивное заболевание легких (например, эмфизема), бронхиолит, избыточный эластолиз воздушных путей при астме и бронхите, пневмониты и сердечно-сосудистые заболевания, такие как разрыв атеросклеротической бляшки и атерома. Катепсин S участвует в образовании фибрилл, и таким образом, ингибиторы катепсина пригодны для лечения системного амилоидоза. Ингибирующую активность в отношении цистеиновых протеаз для соединений формулы (I) можно определить с помощью способов, известных рядовым специалистам в данной области техники. Известны подходящие методы анализа in vitro для измерения протеазной активности и е ингибирования анализируемыми соединениями. Обычно в методике измеряют индуцированный протеазой гидролиз пептидоснованного субстрата. Подробности анализа для измерения активности ингибиторов протеаз изложены в биологических примерах 1-5 ниже. В целом соединения по изобретению применяют в терапевтически эффективных количествах посредством любого из обычных и приемлемых способов, известных в данной области техники, по отдельности либо в комбинации с одним или более лечебным агентом. Терапевтически эффективное количество может широко варьировать в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья субъекта, активности применяемого соединения и других факторов. Например, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) могут находиться в диапазоне от примерно 10 мкг на 1 кг массы тела (мкг/кг) в сутки до примерно 100 мг на 1 кг массы тела (мг/кг) в сутки, обычно от примерно 100 мкг/кг/сутки до примерно 10 мг/кг/сутки. Таким образом, терапевтически эффективное количество для пациента-человека с массой тела 80 кг может находиться в диапазоне от примерно 1 мг/сутки до примерно 8 г/сутки, обычно от примерно 1 до 800 мг/сутки. В целом, любой рядовой специалист в данной области техники, действуя на основании собственных знаний и раскрытия данной заявки, способен установить терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для лечения данного заболевания. Соединения по изобретению могут применяться в виде фармацевтических композиций одним из следующих способов: пероральным, системным (например, трансдермальным, интраназальным или с помощью суппозитория) или парентеральным (например, внутримышечным, внутривенным или подкожным). Композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, капсул, полутвердых форм, порошков,формул замедленного высвобождения, растворов, суспензий, эликсиров, аэрозолей или любых других подходящих композиций, и включают, в целом, соединение формулы (I) в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически пригодным наполнителем. Подходящие наполнители являются нетоксичными,способствуют применению и не оказывают побочного влияния на лечебную пользу активного ингредиента. Таким наполнителем может быть любой твердый, жидкий, полутвердый или в случае аэрозольной композиции газовый наполнитель, который в общем доступен любому специалисту в данной области техники. Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, тальк, глюкозу, лактозу,сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицерина моностеарат, хлорид натрия, высушенное снятое молоко и тому подобное. Жидкие и полутвердые наполнители могут быть выбраны из воды, этанола, глицерина, пропиленгликоля и различных масел, включая масло нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения (например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобное). Предпочтительные жидкие носители, в частности для вводимых растворов, включают воду, солевой раствор, водную декстрозу и гликоли. Количество соединения по изобретению в композиции может широко варьировать в зависимости от типа формулы, размера единицы дозирования, вида наполнителей и других факторов, известных специалистам в области фармацевтических наук. В целом, композиция соединения для лечения данного заболевания включает от 0,01 до 10 вес.%, предпочтительно от 0,3 до 1 вес.% активного ингредиента с оставшимся наполнителем или наполнителями. Предпочтительно фармацевтическую композицию применяют в форме отдельной единицы дозирования для длительного лечения или в форме отдельной единицы дозирования по желанию, когда особенно требуется облегчение симптомов. Представительные фармацевтические составы, содержащие соединение формулы (I), описаны в примерах составов ниже. Примеры синтеза Данное изобретение далее иллюстрируется, но не ограничивается, следующими примерами, которые демонстрируют приготовление соединений по изобретению и промежуточных веществ в соответствии с изобретением. Пример синтеза 1. Синтез 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида Смесь бензофенон имина (25 г, 0,138 моль, Aldrich) и аминоацетонитрила гидрохлорида (25 г, 0,270 моль, Lancaster) в дихлорметане (1000 мл) перемешивали в 2 л колбе Эрленмейера в атмосфере азота при комнатной температуре в течение пяти суток. Реакционную смесь фильтровали для удаления осажденного хлорида аммония и упаривали фильтрат до сухого состояния под вакуумом. Полученный осадок растворяли в эфире (400 мл) и промывали водой (200 мл) и рассолом. После высушивания над сульфатом магния раствор упаривали до получения (бензгидрилиденамино)ацетонитрила (47,89 г). Раствор гидроксида натрия (91 г, 2,275 моль) в воде (91 мл) в 2 л колбе охлаждали на льду под азотом, а затем им обрабатывали бензилтриэтиламмония хлорид (2,0 г, 0,0088 моль, Aldrich) и (бензгидрилиденамино)ацетонитрил (47,89 г) в толуоле (100 мл). Затем добавляли по каплям 1,2-дибромэтан (23 мл,122,4 моль, Aldrich) в течение 25 мин в реакционную смесь при механическом перемешивании и охлаждении для поддержания внутренней температуры около +10 С. Затем реакционную смесь энергично перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выливали в ледяную воду и экстрагировали толуолом. Объединенные экстракты промывали рассолом, а затем обрабатывали MgSO4 и норитом. После фильтрации удаляли толуол роторным испарением до получения масла (67 г). Осадок растворяли в кипящем гексане (400 мл), обрабатывали норитом, фильтровали в горячем состоянии и оставляли до остывания. Отделялось темное масло, которое удаляли пипеткой (2 мл). Индуцировали царапанием кристаллизацию оставшегося раствора, который охлаждали на льду в течение 2 ч. Светло-желтые кристаллы собирали фильтрацией и промывали холодным гексаном до получения 1(бензгидрилиденамино)циклопропанкарбонитрила (30,56 г). Смесь 1-(бензгидрилиденамино)циклопропанкарбонитрила (30,56 г, 0,124 моль) в концентрированной HCl (12 мл) в воде (100 мл) и эфире (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Слой эфира отбрасывали, а водный слой промывали эфиром. Водный слой затем высушивали лиофилизацией для получения названного соединения в виде желто-коричневого порошка (13,51 г). Пример синтеза 2. Синтез метил 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлорокарбонилпропионата См. Synth. Comm. 1993, 23(18): 2511-2526. 2-Метил N-карбобензокси-L-аспартат (5 г, 17,7 ммоль) растворяли в 30 мл сухого ТГФ и перемешивали под N2 при 0С. В раствор добавляли тионил хлорид (10,5 г, 88,5 ммоль, 5 экв.) с помощью шприца при 0 С и выдерживали раствор с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, а продукт кристаллизовали метиленхлоридом/гексаном до получения 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-3-хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира. 1 К суспензии медь(I) бромид-диметилсульфидного комплекса (2,6 г, 12,72 ммоль, 1,2 экв.) в сухом ТГФ добавляли раствор бромида лития (2,2 г, 25,44 ммоль, 2,4 экв.) в сухом ТГФ. Смесь перемешивали при комнатной температуре (RT) в течение 20 мин, а затем охлаждали до -78 С. Добавляли раствор бензил магния хлорида (13 мл, 12,72 ммоль, 1,2 экв.), а затем раствор 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-3 хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира (3,16 г, 10,6 ммоль, 1 экв.) в сухом ТГФ. Смесь перемешивали при -78 С в течение 30 мин, а затем гасили насыщенным хлоридом аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои высушивали над сульфатом магния, а затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали посредством испарительной колонки (1:1 этилацетат:гексан) до получения 2 г 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира. Смесь 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира (2 г) и (диэтиламино)серы трифторида (DAST) (5 г) перемешивали при RT в течение трех суток. Затем смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл) и осторожно добавляли к 0,5 н. раствору NaOH (150 мл). Водный слой экстрагировали метиленхлоридом. Органические слои высушивали над сульфатом магния, а затем концентрировали под вакуумом. Осадок очищали с помощью испарительной колонки (1:4 - 1:3 этилацетат:гексан) до получения 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира. Смесь 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метилового эфира (188 мг, 0,5 ммоль) и бромида водорода (2 мл) перемешивали при RT в течение 2 ч, после чего растворитель удаляли до получения названной аминопентановой кислоты метилового эфира HBr соли. Пример синтеза 4. Синтез других солей аминокислоты метилового эфира HBr. После процедуры из примера 3 выше проводили реакцию 2-бензилоксикарбониламино-3 хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира с подходящим замещенным хлоридом магния исходным материалом для приготовления HBr солей следующих аминокислот метиловых эфиров: 2(S)-2-амино-4,4-дифторо-4-фенилбутановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-4,4-дифторо-6-метилгептановой кислоты метиловый эфир. Пример синтеза 5. Синтез метил 2(S)-2-амино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентаноата гидрохлорида Цинковую пыль (785 мг, 12 ммоль) нагревали под вакуумом в течение 5 мин, а затем оставляли для охлаждения при RT. Колбу продували сухим N2 (2X). В колбу добавляли сухой фенол (12 мл) и сухой ДМА (0,8 мл) и смесь нагревали примерно до 50 С при энергичном перемешивании. Добавляли 1,2 дибромэтан (14 мкл) и смесь оставляли до остывания при RT и перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли TMSCl. Смесь перемешивали при RT еще в течение 30 мин, после чего добавляли 2 бензилоксикарбониламино-3-иодопропионовой кислоты метиловый эфир (981 мг, 3 ммоль). Спустя примерно 90 мин добавляли палладиевый катализатор и циклопропилметилкарбонилхлорид (3 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ещ 45 мин до получения 520 мг 2(S)-2 бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира. Смесь 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира (285 мг, 1 ммоль) и DAST (0,92 мл, 5 ммоль) перемешивали при RT в закрытой пробирке в течение 48 ч. Затем смесь разбавляли метиленхлоридом и гасили насыщенным NaHCO3 (9,2 мкл), после чего она разделялась между CH2Cl2 и насыщенным NaHCO3. CH2Cl2 экстракты высушивали и концентрировали под вакуумом, а осадок очищали с помощью испарительной колонки (1:4 - гексан:этанол) до получения 100 мг 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира в виде бесцветного масла. Раствор 2(S)-2-беизилоксикарбониламино-4,4-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метилового эфира (570 мг, 1,87 ммоль) в диоксан/4N-HCl (9 мл, 37 ммоль) перемешивали при RT в течение 2 ч,после чего удаляли растворитель роторным испарением до получения 450 мг названной аминопентановой кислоты метилового эфира HCl соли в виде бежевого твердого вещества. Пример синтеза 6. Синтез метил 2(S)-2-амино-4,4-дифторгексаноата гидробромида После процедуры примера синтеза 3 готовили 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксогексановой кислоты метиловый эфир из этил магния хлорида (6 мл, 12 ммоль) и 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-3 хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира (3 г, 10 ммоль). 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-оксогексановой кислоты метиловый эфир (0,6 г, 2,04 ммоль, 1 экв.) и Deoxyfluor (50% в толуоле (Agros;(2,8 г, 1,7 ммоль, 5 экв.) объединяли в нальгеновом контейнере и добавляли этанол (30 мкл). Смесь перемешивали при RT в течение ночи с последующим нагреванием при 35 С в течение 45 мин до получения 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4,4-дифторогексановой ки- 11022130 слоты метилового эфира. См. Synthesis 2002, 17: 2561-2578. После процедур из примера синтеза 3 проводили реакцию смеси 2(S)-2-бензилоксикарбониламино 4,4-дифторогексановой кислоты метилового эфира и бромида водорода до получения названной аминогексановой кислоты метилового эфира HBr соли. Пример синтеза 7. Синтез других аминокислот метилового эфира HBr солей. После процедуры из примера 6 выше проводили реакцию 2-бензилоксикарбониламино-3 хлорокарбонилпропионовой кислоты метилового эфира и подходящих замещенных хлоридом магния исходных материалов для приготовления HBr солей следующих аминокислот метиловых эфиров: 2(S)-2-амино-4,4-дифторооктановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-4,4-дифторогептановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-4,4-дифторо-4-циклопентилбутановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-4,4-дифторо-4-циклогексилбутановой кислоты метиловый эфир. Пример синтеза 8. Синтез метил 2(S)-2-амино-5,5-дифторогептаноата Смесь 2-трет-бутил N-карбобензокси-L-глутамата (3,03 г, 10 ммоль) и метоксиметиламин HCl (1,17 г, 12 ммоль) в HOBt (1,62 г, 12 ммоль), ЭДХ (2,3 г, 12 ммоль) и NMM (3,3 мл, 30 ммоль) перемешивали при RT в течение 2 ч. Реакционную смесь промывали 1N-HCl, NaHCO3 и насыщенным NaCl и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли до получения 3,67 г 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-4-(Nметокси-N-метиламинокарбонил)бутановой кислоты трет-бутилового эфира в виде бесцветного масла. См. Syn. Lett. 2003, 10: 1411-1414. Вышеуказанный эфир бутановой кислоты (1,38 г, 4 ммоль) растворяли в ТГФ и охлаждали до -40 С,после чего добавляли этилмагния хлорид (5 мл, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -40 С в течение 1 ч. Затем добавляли 1 н. HCl и экстрагировали сырой продукт с EtOAc и очищали с помощью испарительной колонки (20% EtOAc-гексан) до получения 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-5 оксогептановой кислоты трет-бутилового эфира. После процедуры примера синтеза 5 проводили реакцию 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-5 оксогептановой кислоты t-бутилового эфира (1 г) и Deoxyfluor (5 мл) в этаноле до получения 2(S)-2 бензилоксикарбониламино-5,5-дифторогептановой кислоты трет-бутилового эфира. 2(S)-2-бензилоксикарбониламино-5,5-дифторогептановой кислоты трет-бутиловый эфир (1 ммоль) и ТФУ (5 мл) перемешивали вместе при RT в течение 1 ч. Затем удаляли растворитель и добавляли диэтиловый эфир для осаждения твердого вещества, которое отделяли фильтрацией до получения 2(S)-2 амино-5,5-дифторогептановой кислоты. Вышеуказанную аминогептановую кислоту (1 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл) и бензоле (5 мл), после чего добавляли ТМС-диазометан (2,0 М в гексане; 3 мл) и перемешивали смесь при RT в течение 10 мин. Удаляли растворители и добавляли HCl, после чего растворитель вновь удаляли. Добавляли диэтиловый эфир для осаждения твердого вещества, которое отделяли фильтрацией до получения 2(S)-2 амино-5,5-дифторогептановой кислоты метилового эфира. Пример синтеза 9. Синтез других метиловых эфиров аминокислот. После процедуры из примера 8 выше готовили следующие метиловые эфиры аминокислот из подходящих исходных материалов: 2(S)-2-амино-5,5-дифторо-5-циклопропилпентановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-5,5-дифторо-5-фенилпентановой кислоты метиловый эфир,2(S)-2-амино-5,5-дифторо-6-фенилгексановой кислоты метиловый эфир,Пример синтеза 10. Синтез N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо 1(S)-(4-фторофенил)этиламино)пентамида Метил 2(S)-2-амино-4,4-дифторо-5-фенилпентаноат HBr соль (2,44 ммоль, 1 экв.) растворяли в сухом метаноле. Добавляли трифторметил 4-фторфенил кетон (2,44 ммоль, 1 экв.) и карбонат калия (4,88 ммоль, 2 экв.) и нагревали смесь при 50 С в течение ночи. К полученному продукту реакции конденсации (образования имина) добавляли при -30 С суспензию Zn(BH4)2 (около 1,1 экв.) [которую готовили из NaBH4 (1 экв.) и ZnCl2 (1 М в диэтиловом эфире; 2 экв,)], смесь оставляли для нагревания до RT в течение ночи. Реакцию гасили 1 н. HCl, проводили экстракцию этилацетатом, высушивали и концентрировали до получения сырого продукта, 4,4-дифторо-5 фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторфенил)этиламино)пентановой кислоты. Смесь вышеуказанной пентановой кислоты (1 ммоль), 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида (1,2 ммоль), HATU (1,2 ммоль) и NMM (4,0 ммоль) в ДМФ перемешивали при RT в течение 2 ч. Затем добавляли насыщенный хлорид аммония и этилацетат и реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 20 мин при RT, после чего продукт экстрагировали этилацетатом, очищали с помощью испарительной колонки (30-35% этилацетат-гексан) и кристаллизовали в ДХМ-гексане до получения N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино) пентамида в виде белых кристаллов. Пример синтеза 11. Синтез амидов кислот изобретения. Таким же образом, как в примере синтеза 10, были приготовлены следующие амиды в реакции 1 аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида с подходящей карбоксильной кислотой, полученной из соответствующего эфира кислоты:N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)бутамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-6-метил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-5-циклопропил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил) этиламино)пентамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)гексамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)октамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-циклопропил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил) этиламино)бутамид,N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифторо-4-циклогексил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил) этиламино)бутамид,N-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)гептамид,N-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-5-циклопропил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил) этиламино)пентамид,N-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-5-фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)пентамид,N-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифторо-6-фенил-2(S)-[2,2,2-трифторо-1(S)-(4-фторофенил)этиламино)гексамид. Биологические примеры Биологический пример 1. Анализ катепсина В. Готовили растворы различных соединений в 10 мкл диметилсульфоксида, а затем разводили буфером для анализа (40 мкл, включает N,N-бис(2-гидроксиэтил)-2-аминоэтансульфоновую кислоту (BES), 50 мМ (рН 6); полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, 0,05% и дитиотреитол (ДТТ), 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин В (0,025 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. К анализируемым растворам добавляли Z-FR-AMC (20 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при ( 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитыва- 13022130 ли кажущиеся константы ингибирования (Ki) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей. Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина В. Биологический пример 2. Анализ катепсина K. Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли их буфером для анализа (40 мкл, включает MES, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ и ДТТ, 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин K (0,0906 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Z-Phe-Arg-AMC (4 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при ( 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (Ki) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей. Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина K. Биологический пример 3. Анализ катепсина L. Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает MES, 50 мМ (рН 5,5); ЭДТА, 2,5 мМ и ДТТ, 2,5 мМ). К разведениям добавляли человеческий катепсин L (0,05 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Z-Phe-Arg-AMC (1 нмоль в 25 мкл буфера для анализа) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при ( 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (Ki) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей. Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина L. Биологический пример 4. Анализ катепсина S. Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает MES, 50 мМ (рН 6,5); ЭДТА, 2,5 мМ и NaCl, 100 мМ); -меркаптоэтанол, 2,5 мМ и БСА, 0,00%. К разведениям добавляли человеческий катепсин S (0,05 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Z-Val-Val-Arg-AMC (4 нмоль в 25 мкл буфера для анализа, содержащего 10% ДМСО) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при ( 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (Ki) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей. Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина S. Биологический пример 5. Анализ катепсина F. Готовили растворы анализируемых соединений с различными концентрациями в 10 мкл диметилсульфоксида (ДМСО), а затем разбавляли буфером для анализа (40 мкл, включает MES, 50 мМ (рН 6,5); ЭДТА, 2,5 мМ и NaCl, 100 мМ); ДТТ, 2,5 мМ и БСА, 0,01%. К разведениям добавляли человеческий катепсин F (0,1 пкмоль в 25 мкл буфера для анализа). Анализируемые растворы смешивали в течение 5-10 с на платформе шейкера, закрывали и инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. В анализируемые растворы добавляли Z-Phe-Arg-AMC (2 нмоль в 25 мкл буфера для анализа, содержащего 10% ДМСО) и оценивали гидролиз спектрофотометрически при ( 460 нм) в течение 5 мин. Рассчитывали кажущиеся константы ингибирования (Ki) из полученных ферментативных кривых с применением стандартных математических моделей. Соединения изобретения анализировали с помощью вышеуказанного анализа и наблюдали проявление ингибирующей активности в отношении катепсина F. Примеры фармацевтических составов (рецептур) Представительные фармацевтические формулы, содержащие соединение по изобретению. Пример 1. Рецептура для перорального применения: Пример 2. Рецептура для перорального применения: Пример 3. Рецептура для перорального применения: Вышеизложенное изобретение описано с некоторыми подробностями с целью иллюстрации и примера для ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники очевидно, что в пределах объема прилагаемой формулы могут практиковаться изменения и модификации. Таким образом, необходимо понять, что вышеизложенное описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим. Таким образом, объем изобретения не должен определяться ссылкой на вышеуказанное описание, но вместо этого должен определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу вместе с полным объемом эквивалентов, охватываемых данной формулой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное изN-(1-цианоциклопропил)-5,5-дифтор-6-фенил-2(S)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфенил)этиламино] гексанамида или их фармацевтически приемлемой соли. 2. Соединение по п.1, представляющее собой N-(1-цианоциклопропил)-4,4-дифтор-5-циклопропил 2(S)-[2,2,2-трифтор-1(S)-(4-фторфенил)этиламино]пентанамид или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в способе лечения животного, страдающего от опосредованного катепсином S заболевания. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль с добавлением одного или более подходящих наполнителей. 5. Фармацевтическая композиция по п.4 для применения в производстве медицинского средства для лечения животного, страдающего от опосредованного катепсином S заболевания. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, миастении грависа, псориаза, вульгарной пузырчатки,болезни Грейвса, системной красной волчанки, астмы и боли.