Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция и способ ее получения

010587 Это изобретение относится к диспергируемой во рту фармацевтической композиции, содержащей активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, и по меньшей мере одно липидное соединение, в которой указанный покрытый активный ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, а также относится к способу ее изготовления. В области техники описано много технологий маскирования вкуса или замедления высвобождения активных ингредиентов с неприятным вкусом. Самые показательные примеры перечислены ниже. В патенте США 4916161 описан способ мокрого гранулирования для маскирования вкуса ибупрофена или других активных ингредиентов, имеющих неприятный вкус, с применением фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Однако в этом документе не упоминается технология микроинкапсулирования. В патенте США 4946648 описана фармацевтическая форма, которая быстро разрушается в воде,получаемая с помощью лиофилизации и содержащая смесь маннита и по меньшей мере одной природной камеди. В патенте США 5084278 описана фармацевтическая композиция, в которой активный ингредиент микроинкапсулирован в микрокапсулы, состоящие из этилцеллюлозы в комбинации с сополимерами эфира матакриловой кислоты или сополимерами стирола акрилата. Способ изготовления проводится сушкой в псевдоожиженном слое. В патентах США 5215755 и 5320855 описано изготовление таблеток, покрытых с помощью технологии вращательного гранулирования. Грануляционная смесь содержит активный ингредиент, например ибупрофен, и такие наполнители, как, например, поливинилпирролидон, натрия крахмал гликолят и натрия лаурилсульфат. Материал покрытия содержит гидроксиэтилцеллюлозу или смесь гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. В патенте США 5298261 описано изготовление легко разрушаемой таблетки с применением способа лиофилизации. Предпочтительными являются наполнители, такие как камедь, например аравийская камедь, гуаровая камедь, смола ксанторрея, каррагенан-камедь или трагакантовая камедь, и такие как углеводы, например маннит, декстроза, сахароза, лактоза, мальтоза, мальтодекстрин или кукурузный сироп. В патенте США 5405617 описана фармацевтическая композиция, полученная с помощью включения активного ингредиента в смесь эфиров жирных кислот, распыленных в расплавленном состоянии в подвижном состоянии в устройстве для нанесения псевдоожиженного покрытия. В патенте США 5460825 описано изготовление жевательных таблеток с помощью прессования гранул, полученных с помощью технологии ротационного гранулирования и покрытых ацетатцеллюлозой, ацетобутиратом целлюлозы или их комбинацией и гидроксипропилцеллюлозой. Смесь, подлежащая гранулированию, содержит активный ингредиент, например фамотидин, связующие вещества, такие как,например, гидроксипропилметилцеллюлоза, и носители, такие как, например, лактоза. В патенте США 5466464 описан твердый препарат, который растворяется во рту, содержащий активный ингредиент, углевод, такой как, например, лактоза и/или маннит, и агар-агар. Сахарную матрицу, содержащую активный ингредиент, получают с помощью растворения и последующего высушивания. Полученные твердые препараты имеют большую твердость, чем подобные композиции, и поэтому могут легче извлекаться из блистеров. В патенте США 5489436 описано изготовление жевательных таблеток, полученных из активного ингредиента, покрытого с помощью технологии псевдоожиженного слоя смесью диметиламиноэтилметакрилата и эфира метакриловой кислоты, и эфира целлюлозы, такого как, например, ацетатцеллюлоза,ацетобутират целлюлозы, триацетат целлюлозы или их смеси, и, возможно, поливинилпирролидона. В патенте США 5464632 описано изготовление с помощью прямого прессования таблеток, содержащих активный ингредиент в форме покрытых микрокристаллов или покрытых или не покрытых микрогранул в комбинации с разрушающим агентом (карбоксиметилцеллюлоза или сшитый PVP) и агентом, вызывающим набухание (амиды, модифицированные амиды, микрокристаллическая целлюлоза), и сахаром. В патенте США 5501861 описано изготовление легко диспергируемой таблетки с помощью мокрого гранулирования активного ингредиента в смеси с углеводами, такими как, например, сахар, гидролизованный крахмал, лактоза, мед, спирты, производные сахаров и тетроз, с малым количеством воды. В патенте США 5576014 описано изготовление таблеток, которые способны растворяться во рту,с помощью гранулирования в псевдоожиженном слое смеси активного ингредиента и сахаридов, имеющих низкую и высокую способность к расплавлению, и последующего прессования гранулята. В патенте США 5728403 описан способ маскирования вкуса с помощью покрытия частиц активного ингредиента смесью триглицерида и сополимера, растворимого при pH 5,5, полученного из диметиламиноэтилметакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты (Eudragit E). Материалы покрытия растворяются в летучем органическом растворителе (ацетон), а активный ингредиент суспендируется в растворе. Затем растворитель испаряется, и получаются микрокапсулы.-1 010587 В патенте США 5762961 описан способ получения легко разрушаемых пористых таблеток с применением активного ингредиента, растворителя и связующего вещества в комбинации с легко испаряемыми аммиачными солями, с помощью последовательного нагревания таблеток, полученных в вакууме, так, чтобы получилась легко разрушаемая пористая масса. В патенте США 5738875 описан способ маскирования неприятного вкуса некоторых активных ингредиентов посредством суспендирования/растворения активного ингредиента в водном растворе водорастворимых наполнителей и природных полимеров (желатин) и последующей лиофилизации отдельных дозированных единиц. В патенте США 5837277 описан способ маскирования неприятного вкуса некоторых активных ингредиентов с помощью последовательного нанесения покрытия в псевдоожиженном слое с водными дисперсиями композиций, основанных на метакриловых полимерах, имеющих различные свойства проницаемости. В патенте США 5869098 описаны композиции, являющиеся эффективными для изготовления таблеток, которые могут быть образованы с применением обычных таблеточных машин и которые быстро разрушаются во рту. Композиции обычно содержат частично гигроскопичные матрицы, которые могут быть повторно кристаллизованы с применением активаторов кристаллизации. В патенте США 5876759 описано формование таблеток, содержащих активный ингредиент, покрытый смесью полимеров, содержащей первый полимер, выбранный из ацетилцеллюлозы и ацетобутирата целлюлозы, и второй полимер, выбранный из поливинилпирролидона и гидроксипропилцеллюлозы,разрушающий агент, такой как маннит, сорбит, декстроза, сахароза, ксилит и лактоза, и связующее вещество, такое как целлюлоза, поливинилпирролидон, крахмал и модифицированный крахмал. В патенте США 5866163 описано изготовление растворимых таблеток с применением оборудования, разработанного для изготовления сахарной кристаллической матрицы. В патенте США 6024981 описано изготовление таблеток, которые растворяются в полости рта,имеющих крошковатость, равную или менее 2%, и твердость выше 15 Н. В патенте США 6106861 описан способ получения быстро разрушаемых таблеток (40 с), содержащих по меньшей мере один разрушающий агент, такой как сшитый поливинилпирролидон, также известный как кросповидон, и сшитую карбоксиметилцеллюлозу, также известную как кроскармеллоза,по меньшей мере один растворитель, имеющий способность к связыванию, такой как маннит, ксилит,сорбит и мальтит, и активный ингредиент в форме покрытых микрокристаллов. Нанесение оболочки на микрокристаллы активного ингредиента производится в псевдоожиженном слое с применением полиметакрилатов и/или полимеров целлюлозы. В патенте США 6465009 описан способ получения быстро разрушаемой таблетки, включающий стадию гранулирования активного ингредиента и сахаридных наполнителей с водорастворимым полимером (PVP), не содержащим остаточных растворителей, стадию прессования и две последующие стадии обработки в увлажненной атмосфере и последующей сушки. Задача данного изобретения состоит в создании оральной фармацевтической формы, которая также подходит для введения обезболивающего препарата, такого как, например, флурбипрофен и ибупрофен. Следовательно, необходимо, чтобы эти фармацевтические формы быстро высвобождали активный ингредиент. Этим свойством обладают диспергируемые во рту таблетки или грануляты, но они также имеют и недостаток, проявляющийся в том, что быстрое высвобождение активного ингредиента во рту делает их не пригодными для активных ингредиентов, которые имеют очень неприятный вкус, таких как,например, флурбипрофен и ибупрофен. Задачей данного изобретения также является предоставление способа изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы и диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, которая быстро высвобождает лекарственное средство и которая обладает приятным вкусом, даже когда активный ингредиент имеет очень неприятный вкус. Эти задачи решаются диспергируемой во рту твердой фармацевтической формой и способом ее получения по изобретению. Первый объект изобретения касается способа получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, предусматривающий следующие стадии:a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером;b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;c) смешивание гранулята, полученного на стадии (b), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; иd) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы. Второй объект изобретения касается диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, содержащей активный ингредиент, покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером и по меньшей мере одним липидным соединением, в которой указанный покрытый активный-2 010587 ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер,имеющий высокую молекулярную массу. В этом описании и приложенной формуле изобретения термин "диспергируемый во рту" применяется для обозначения любой твердой единицы, которая спонтанно разрушается в присутствии воды или слюны, и это разрушение может быть улучшено с помощью разжевывания или диспергирования в течение менее 1,5 мин, предпочтительно в течение менее 1 мин и еще более предпочтительно в течение менее 30 с. В свою очередь, выражение "гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу", применяется для обозначения гидрофильного полимера, полученного из растительного или животного источника и имеющего молярную массу более 1000, предпочтительно более 10000 и еще предпочтительнее более 100000. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, включающему следующие стадии:a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером,b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (а), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;c) смешивание гранулята, полученного на стадии (b), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; иd) смешивание гранулята, полученного на стадии (с), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы. В предпочтительном аспекте этого изобретения твердая фармацевтическая форма является таблеткой или гранулятом. Вследствие этого, если желательно получение диспергируемых во рту таблеток, способ согласно изобретению предпочтительно включает последующую стадию (e) прессования композиции, полученной на стадии (d). В случае гранулята он может быть непосредственно разделен на дозированные единицы и упакован в саше или любой другой подходящий тип упаковки. В этом описании и приложенной формуле изобретения гранулы активного ингредиента, покрытого по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, будут обозначены как "микрокапсулы". Микрокапсулы согласно изобретению маскируют вкус покрытого подобным образом активного ингредиента, но делают возможным его быстрое высвобождение. Предпочтительно предоставляя возможность маскирования вкуса активного ингредиента, стадия а) позволяет обеспечить скорости растворения активного ингредиента больше скорости растворения собственно активного ингредиента. Последующая стадия b) существенно улучшает вкусовые качества препарата. Эта стадия может включать уменьшение скорости растворения активного ингредиента, однако без уменьшения скорости растворения собственно активного ингредиента. Предпочтительно стадия с) дополнительно улучшает маскировку вкуса активного ингредиента, не изменяя его скорость высвобождения. Главная цель последующих стадий d) и е) состоит в смешивании вместе различных ингредиентов с помощью прямого смешивания и последующего прессования их с помощью прямого прессования, в результате чего изготавливаются диспергируемые во рту таблетки, или в разделении их на дозированные единицы для последующей стадии упаковки, в результате чего изготавливаются диспергируемые во рту грануляты. Применительно к этому изобретению может использоваться любой активный ингредиент, имеющий неприятный вкус. Предпочтительно это изобретение применяется для улучшения вкусовых качеств нестероидных противовоспалительных активных ингредиентов (известных также как NSAID, "Non Steroidal Anti Inflammatory Drug"), таких как, например, производные салициловой кислоты, такие как, например, салициламид, натрия салицилат, аспирин, месаламин, сульфасалазин и метилсалицилат, производные пиразолона, такие как, например, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, дипирон и апазон(азапропазон), производные парааминофенола, такие как, например, фенацетин и ацетаминофен (парацетамол), производные N-фенилантраниловой кислоты, известные как фенаматы, такие как, например, мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, флуфенамовая кислота, толфенамовая кислота, этофенамовая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, и производные пропионовой кислоты, такие как,например, ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновая кислота. Каждое из вышеупомянутых NSAID подробно описано в литературе, как, например, в Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (8th Edition),McGraw-Hill, 1993, p. 638-381, в Merck Index, 12th Edition 1996, MerckCo. Inc., New Jersey, USA, вStreet, London SE1 7JN, UK, и в Американской, Британской и Европейской Фармакопеях. Как правило, активным ингредиентом является ибупрофен, напроксен или флурбипрофен в нерастворимой в воде кислотной форме. Гидрофильный карбоксилатный полимер, который может применяться согласно изобретению, выбирается из группы, включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксипропилцеллюлоза, гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой,такие как, например, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат и целлюлозы ацетофталат, и сополимеры алкенилкарбоксикислоты с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислоты, такие как, например, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты и/или метакрилата, и/или акрилата. Полимером, предпочтительным для применения в этом изобретении, является гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, в частности коммерческие продукты HP-50 и HP-55 от компании Shin-Etsu Chemical Co., Ltd, Japan. Эти товарные продукты характеризуются тем, что они содержат гидроксипропильные остатки (от 5 до 10 мол.%), метоксильные остатки (от 18 до 24 мол.%), фталильные остатки (от 21 до 35 мол.%), и их молекулярная масса составляет приблизительно 8000010000). Предпочтительный гидрофильный карбоксилатный полимер согласно изобретению выбран из группы, включающей гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой. Как правило, указанный гидрофильный карбоксилатный полимер является гидроксипропилметилцеллюлозы фталатом или сукцинатом. Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и указанным гидрофильным карбоксилатным полимером находится между 60:40 и 99,9:0,1. Более предпочтительно указанное соотношение составляет от 75:25 до 99:1. Как правило, оно составляет от 85:15 до 95:5. Вследствие этого весовые части гидрофильного карбоксилатного полимера, добавленного к каждой весовой части активного ингредиента, предпочтительно варьируют от 0,67 до 0,001, более предпочтительно от 0,33 до 0,01, еще более предпочтительно от 0,175 до 0,05. Липидное соединение, которое может применяться согласно изобретению, выбрано из группы,включающей жирные кислоты, такие как, например, стеариновая кислота, сложные эфиры жирных кислот с алифатическими спиртами, такими как, например, глицерил дибегенат, глицерил дистеарат и глицерил пальмитостеарат (Precirol ATO5, производимый и распространяемый Gattofoss Milano, Italy),жирные спирты, такие как, например, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт,олеиловый спирт и миристиловый спирт, и триглицериды жирных кислот, такие как, например, коммерческие продукты Supocire, производимый и распространяемый Gattofoss Italia, Milan, и Witepsol,производимый и распространяемый Condea Chemie GmbH, Germany, и их смеси. Предпочтительно липидное соединение согласно изобретению выбрано из группы, включающей алифатические спирты, имеющие 12-18 атомов углерода. Как правило, липидным соединением согласно изобретению является цетиловый спирт. Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и указанным липидным соединением составляет между 75:25 и 99,9:0,1. Более предпочтительно указанный коэффициент варьирует от 80:20 до 99:1. Обычно он варьирует от 85:15 до 95:5. Таким образом, весовые части липидного соединения, добавленного к каждой весовой части активного ингредиента, предпочтительно варьируют от 0,33 до 0,001, более предпочтительно от 0,25 до 0,01, еще более предпочтительно от 0,175 до 0,05. Гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, который может применяться согласно изобретению, предпочтительно выбран из группы, включающей гуаровую камедь,аравийскую камедь, камедь карайя, геллановую камедь, каррагенан, хитозан, галактан, Polglumyt (товарный знак депротеинизированной фракции гликогена, производимая и распространяемая A.C.R.A.F.S.pA Rome, Italy и описанная в европейском патенте 654048), и их смеси. Особенно предпочтительным гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу, согласно изобретению является гуаровая камедь. Предпочтительно весовое соотношение между активным ингредиентом и гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу (или их смесями), составляет между 75:25 и 99,9:0,1. Более предпочтительно указанный коэффициент варьирует от 80:20 до 99,5:0,5. Обычно он варьирует от 85:15 до 99:1. Таким образом, весовые части гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу (или их смеси), добавленные к каждой весовой части активного ингредиента предпочтительно варьируют от 0,33 до 0,001, более предпочтительно от 0,25 до 0,005, еще более предпочтительно от 0,175 до 0,01. В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения, в частности в случае, когда изготавливаются таблетки, диспергируемые во рту, гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, используют в смеси с микрокристаллической целлюлозой, чтобы улучшить прессуемость смеси. Особенно предпочтительной является смесь, содержащая от 1 до 15 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди. Еще более предпочтительной является смесь, содержащая от 4 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди.-4 010587 Когда гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, добавляется к смеси с микрокристаллической целлюлозой, весовые части этой смеси, добавленной на каждую весовую часть активного ингредиента, варьируют от 1,2 до 0,1. Более предпочтительно указанный диапазон составляет от 1,0 до 0,2. К другим ингредиентам, которые могут применяться согласно изобретению, относятся растворители, агенты с отшелушивающим действием, разрушающие агенты, подсластители, ароматизаторы, лубриканты и т.п. К примерам подходящих растворителей относятся лактоза, крахмал, маннит, декстроза, силикат кальция, сорбит, ксилит. К примерам подходящих агентов с отшелушивающим действием относятся маннит, декстроза, силикат кальция. К примерам подходящих разрушающих агентов относятся AcDiSol (кроскармеллоза натрия), полипласдон (сшитый PVP), Explotab (натрия крахмал гликолят). К примерам подходящих подсластителей относятся аспартам, сахар, ацесульфам. К примерам подходящих ароматизаторов относятся вкусовой ароматизатор грейпфрута, вкусовой ароматизатор малины, вкусовой ароматизатор лимона, вкусовой ароматизатор апельсина и т.п. К примерам подходящих лубрикантов относятся коллоидный диоксид кремния, магния стеарат,PEG4000, PEG6000, PEG20000, бензоат натрия, ацетат натрия, олеат натрия, лаурилсульфат магния. В способе согласно изобретению стадия покрытия активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером предпочтительно осуществляется посредством технологии микроинкапсулирования. Технология микроинкапсулирования включает покрытие тонкоизмельченного активного ингредиента соединением, способным к образованию тонкой пленки вокруг микрочастицы активного ингредиента. Размеры полученных подобным образом микрокапсул предпочтительно составляют от 0,5 до 1000 мкм. В области техники известны различные способы микроинкапсулирования, такие как способ пограничной полимеризации, способ полимеризации in situ, способ экструзии, способ коацервации, способ испарения растворителя, способ распыления. Способом, который может применяться для осуществления способа этого изобретения, является способ, описанный в патенте США 4766012, в котором гидрофильный карбоксилатный полимер растворяется в воде посредством способа солеобразования, частицы активного ингредиента растворяются в воде, а затем добавляются при непрерывном перемешивании к гидрофильному раствору карбоксилатного полимера, затем добавляется кислотное соединение, которое вызывает преципитацию гидрофильного карбоксилатного полимера на частицы активного ингредиента. В способе согласно изобретению стадия гранулирования покрытого активного ингредиента, полученного на стадии, описанной выше, по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента, осуществляется согласно известным методам,предпочтительно с помощью метода ротационного гранулирования с помощью роторных грануляторов с нагреваемой рубашкой. Дальнейшие подробности будут описаны в экспериментальной части. В способе согласно изобретению стадия смешивания гранулята, полученного на предыдущей стадии, по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу в смеси, возможно с микрокристаллической целлюлозой, осуществляется согласно известным методам, предпочтительно с помощью метода прямого смешивания с обычными V-образными мешалками или мешалками/грануляторами DIOSNA. В способе этого изобретения стадия смешивания гранулята, полученного на предыдущей стадии, с ингредиентами, пригодными для производства диспергируемых во рту таблеток или гранулятов, осуществляется согласно известным методам, предпочтительно посредством метода прямого смешивания с обычными V-образными мешалками или мешалками/грануляторами DIOSNA. В способе согласно изобретению стадия прессования или разделения на дозированные единицы и последующей упаковки композиции, полученной на предыдущей стадии, осуществляется в помощью обычных методов и оборудования. Следующие примеры иллюстрируют это изобретение, однако никаким образом не ограничивают его. Экспериментальная часть Материалы и методы. Тест на растворимость. Тест был осуществлен в фосфатном буфере с pH 7,2 (получен с помощью растворения 6,8 г KH2PO4 и 1,4 г NaOH в 1 л деминерализованной воды) при 100 об/мин для теста на растворимость микрокапсул и 50 об/мин для теста на растворимость таблеток, согласно способу, описанному в Европейской Фармакопее, Ed. 4.4 от 04/2003. Оценка вкусовых качеств. В ходе тестирования некоторое количество продукта вводили 5 различным людям, чувствительным к раздражающему воздействию ибупрофена. Предварительно они получили бланк и их просили указать на бланке их оценку вкусовых качеств вводимого продукта во время его помещения в ротовую полость(t0), во время глотания (t1), после глотания (t2) и через 5 мин (t3) на основе следующих параметров. Стимул: Описание. Жжение: Ощущение, вызываемое с помощью трения кожи, или воздействия высокой температуры,или раздражающего воздействия алкоголя. Пощипывание: Создание короткого ощущения, похожего на укус насекомого или укол булавкой. Покалывание: Ощущение, подобное возникающему при воздействии небольших колющих игл. Приглушенный вкус: Диффузное ощущение, подобное возникающему при начале воздействия анестетика (нехватка ощущений). Песчанистый вкус: Длительный, подобный наличию песчинок во рту. От 5 человек также требовалось сказать, был ли стимул сильным (3), средней интенсивности (2),слабым (1) или отсутствовал (0). Вкусовые качества продукта при тестировании были хуже наивысшего вышеупомянутого числового значения, относящегося к ощущению стимула людьми, тестирование которых проводилось. Ибупрофен ВР 80. Ибупрофен обладает следующими свойствами: кажущаяся плотность свободного вещества: 0,328; кажущаяся плотность прессованного вещества: 0,505; сыпучесть активного ингредиента: поры 34 мм (тест проводился с применением оборудованияFlowdex от компании Giuliani Tecnologie S.R.L., Turin, Italy), с применением процедур, рекомендованных для оборудования изготовителем; величина частиц, указанная ниже: растворимость в фосфатном буфере при pH 7,2 (получен с помощью растворения 6,8 г KH2PO4 и 1,4 г NaOH в 1 л деминерализованной воды) при 100 об/мин; в результате были получены следующие средние показатели для 5 тестов: 30,1% через 5 мин,58,6% через 10 мин,71,0% через 15 мин,78,8% через 20 мин,86,9% через 30 мин; вкусовые качества: тестирование вкусовых качеств проводилось, как указано выше, при введении каждому человеку 200 мг Ибупрофена ВР 80. Результаты приведены в табл. 1 и показывают, что вкусовые качества собственно ибупрофена очень плохие. Гидрофильный карбоксилатный полимер. Применялся гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, имеющий товарный знак HP-55, от японской компании Shin-Etsu Chemical Co. Ltd. Аббревиатуры. В нижеприведенных примерах следующие аббревиатуры имеют следующие значения: Соотношения. Если не указано иначе, соотношения между AI и HCP или LC должны быть весовыми отношениями. Пример 1. Изготовление микрокапсул (AI:HCP=95:5). Применялись 95,00 г Ибупрофена ВР 80, 5,00 г полимера HP-55 и 0,75 г KOH. В первом контейнере был изготовлен раствор гидроксида калия в деминерализованной воде (приблизительно 60 мл). К этому раствору был добавлен HP-55 до полного растворения. В другом контейнере была изготовлена суспензия Ибупрофен ВР 80 в деминерализованной воде (500 мл) и подобным образом полученная суспензия была гомогенизирована. Затем к суспензии при непрерывном перемешивании был добавлен раствор. Полученная подобным образом смесь была сделана кислой с помощью добавления 1N HCl, сохраняя постоянное перемешивание, пока не было достигнуто значение pH от 2,5 до 2,9. Микрокапсулы, осажденные при подкислении, были собраны на фильтре и затем вручную помещены на лоток. Полученные подобным образом частицы в течение нескольких часов высушивались в печи с неподвижным слоем с помощью нагнетания горячего воздуха с температурой 40 С. В заключение, частицы были помещены в сито с 30 ячейками (600 мкм) и те частицы, которые прошли через это сито, были собраны. Пример 2. Изготовление микрокапсул (AI:HCP=90:10). Изготовление осуществлялось таким же образом, как описано выше в примере 1, с применением 630,00 г Ибупрофена ВР 80, 70,00 г НР-55, 11,00 г KOH, 0,63 г монопальмитата сахарозы и 1,26 г диметикона. В первом контейнере был изготовлен раствор гидроксида калия в деминерализованной воде (приблизительно 820 мл), а затем был добавлен НР-55 до полного растворения. В другом контейнере была изготовлена суспензия активного ингредиента в деминерализованной воде (приблизительно 3500 мл), к которой были предварительно добавлены монопальмитат сахарозы и диметикон, и полученная подобным образом суспензия была гомогенизирована. Затем процедура была продолжена, как описано в примере 1. Пример 3. Изготовление микрокапсул (AI:HCP=75:25). Изготовление осуществлялось таким же образом, как описано выше в примере 2, с применением-7 010587 525,00 г Ибупрофена ВР 80, 175,00 г HP-55, 26,80 г KOH, 0,54 г монопальмитата сахарозы и 1,08 г диметикона. Пример 4. Тестирование высвобождения микрокапсул. Микрокапсулы, полученные в примерах 1-3 (MC1, MC2 и MC3), были подвергнуты тесту высвобождения в фосфатном буфере с помощью ультрафиолетового спектрофотометра. Процентные значенияAI, высвобожденного между 0 и 45 мин, показаны ниже в табл. 2. Для более легкого сравнения результаты, полученные для собственно AI в том же тесте, показаны в нижней строке (см. предыдущую экспериментальную часть). Таблица 2 Данные табл. 2 показывают, что покрытие AI HCP явно улучшает время высвобождения активного ингредиента, как если бы HCP действовал как поверхностно-активное вещество. Эффект HCP был в основном одинаковым для всех экспериментальных количеств HCP. Пример 5. Вкусовые качества микрокапсул. Микрокапсулы MC1, MC2 и MC3 были подвергнуты тестированию вкусовых качеств, проводимому с теми же людьми и теми же процедурами, как описано выше, с введением такого количества микрокапсул, в котором содержится 200 мг активного ингредиента. Результаты показаны ниже в табл. 3-5 соответственно. Таблица 3 Данные, показанные в таблицах, указывают на то, что покрытие AI HCP частично маскирует неприятный вкус AI, особенно в случае MC2 и MC3. Пример 6. Изготовление гранулята.MC1 и MC2 были гранулированы с цетиловым спиртом в качестве липидного соединения (LC) для усиления эффекта маскирования вкуса и улучшения прессуемости. Грануляция осуществлялась в ротационном грануляторе Rotolab от компании Zanchetta, Lucca, Italy. Подобным образом были изготовлены следующие грануляты. Таблица 6 Изготовление каждого гранулята осуществлялось с помощью установления такого значения температуры рубашки ротационного гранулятора, что достигалось размягчение LC, однако без повреждения структуры микрокапсул. В особых случаях для гранулятов 1-4 была установлена температура рубашки 50 С. Затем микрокапсулы и цетиловый спирт, который был предварительно измельчен и пропущен через сито с 30 ячейками (600 мкм), были залиты в камеру ротационного гранулятора. Порошки перемешивались в течение по меньшей мере 180 с со скоростью вращения лопасти мешалки, установленной на 700 об/мин. Затем было начато нагревание рубашки гранулятора до устанавления температуры 50 С. Перемешивание продолжалось до достижения температуры продукта 47 С. Способ гранулирования был остановлен через несколько минут после достижения указанной температуры. В заключение, после охлаждения до комнатной температуры полученный таким образом гранулят был просеян через сито с 20 ячейками (850 мкм). Вкусовые качества гранулята далее улучшались, когда способ гранулирования осуществлялся следующим образом: 1) нагревание при перемешивании всего количества цетилового спирта до плавления и последующее охлаждение; 2) суспендирование MC1, MC2 или MC3 в реакторе, обеспеченном лопастью для перемешивания; 3) добавление цетилового спирта со стадии 1) к суспензии стадии 2) и последующее перемешивание; 4) охлаждение суспензии, полученной на стадии 3); 5) фильтрование суспензии, полученной на стадии 4). Пример 7. Тестирование высвобождения из гранулятов. Осуществлялось тестирование высвобождения из четырех гранулятов GR1-GR4 в фосфатном буфере в течение от 0 до 30 мин с помощью анализа HPLC. Результаты, показанные в табл. 7, выражены в процентах по весу. Приведенные выше результаты показывают, что цетиловый спирт оказывает некоторое замедляющее воздействие на скорость высвобождения активного ингредиента. Тем не менее, были получены хорошие результаты с гранулятами GR2 и GR4. Пример 8. Вкусовые качества гранулятов. Было проведено тестирование вкусовых качеств гранулятов GR1-GR4, которое осуществлялось с теми же людьми и с помощью тех же процедур, которые описаны ранее, с введением такого количества гранулята, которое содержит 200 мг активного ингредиента. Результаты показаны ниже в табл. 8-11 соответственно. Таблица 8 Приведенные выше данные показывают отличные значения вкусовых качеств для GR1 и приемлемые значения для GR2 и GR4. Пример 9. Изготовление диспергируемых во рту таблеток. Была подготовлена первая загрузка таблеток, имеющая следующий состав в процентах по весу.Ac-Di-Sol является зарегистрированным товарным знаком продукта, основанного на кроскармеллозе натрия, производимого и распространяемого FMC Corporation, Philadelphia, PA, USA. Изготовление было осуществлено с помощью первоначального смешивания A с B и C. Другие ингредиенты были смешаны отдельно и просеяны через сито с 14 ячейками (1400 мкм). Затем первая смесь A, B и C была смешана со второй смесью других ингредиентов до получения гомогенной дисперсии с хорошими реологическими свойствами. В заключение, полученная подобным образом смесь была спрессована с помощью таблетирующей машины периодического действия. Подобным образом были произведены таблетки, имеющие, каждая, среднюю твердость 2,4 Kp и вес 1,4 г. Каждая таблетка содержала 200 мг ибупрофена. Пример 10. Изготовление диспергируемых во рту таблеток. Подобным образом, как описано выше в примере 9, была изготовлена вторая загрузка таблеток,имеющая следующий состав в процентах по весу.- 11010587 Пример 11. Тестирование высвобождения из диспергируемых во рту таблеток. Тестирование проводилось при pH 7,2 в фосфатном буфере с помощью анализа HPLC на шести таблетках, полученных согласно примеру 9. Результаты показаны в табл. 12 и выражены в процентах по весу активного ингредиента, высвобождаемого из каждой таблетки за время от 0 до 45 мин. Таблица 12 Пример 12. Вкусовые качества диспергируемых во рту таблеток. Тестирование вкусовых качеств проводилось, как описано выше, в группе из 21 человека разного возраста и пола, курящих и некурящих, принимающих или не принимающих анальгетические средства,но всех чувствительных к раздражающему воздействию ибупрофена. Результаты, показанные в табл. 13, являются суммарными средними показателями для каждого ощущения, наблюдаемого людьми (жжение, пощипывание, покалывание, приглушенный вкус, песчанистость), полученными при суммировании показателей, полученных в моменты времени t0, t1, t2 и t3 после каждого введения. В последней строке показано суммарное среднее значение для всех ощущений. Таблица 13 Результаты примеров 11 и 12 показывают хорошие результаты вкусовых качеств, полученных для таблеток примера 9, и еще более лучшие результаты для таблеток примера 10, сохраняя свойство быстрого высвобождения активного ингредиента. Пример 13. Изготовление диспергируемых во рту гранулятов. Был изготовлен гранулят, имеющий следующий состав в процентах по весу. Изготовление проводилось с помощью первоначального смешивания А с В и С. Другие ингредиенты были смешаны отдельно и просеяны через сито с 14 ячейками (1400 мкм). Затем первая смесь A, B и C смешивалась со второй смесью других ингредиентов в течение суммарного времени 10 мин до получения гомогенной дисперсии с хорошими реологическими свойствами. Подобным образом были изготовлены два других гранулята, содержащих вкусовой ароматизатор грейпфрута и вкусовой ароматизатор апельсина/малины вместо вкусового ароматизатора колы. Тестирование вкусовых качеств гранулятов, изготовленных подобным образом, проводимое с теми же людьми и с помощью тех же процедур, как описано ранее, и с введением такого количества гранулята, в котором содержится 200 мг активного ингредиента, показало результаты, которые были лучше или сопоставимы с- 12010587 результатами тестирования вкусовых качеств, полученными для таблеток. Пример 14. Тестирование высвобождения из диспергируемых во рту гранулятов. Тестирование проводилось в фосфатном буфере при pH 7,2 с помощью анализа HPLC на гранулятах, полученных согласно примеру 13. Результаты показаны в табл. 14 и выражены в процентах по весу активного ингредиента, высвобождаемого из каждой таблетки за время от 0 до 15 мин. Таблица 14 Результаты табл. 14 подтверждают, что гранулят имеет хорошую способность быстро высвобождать активный ингредиент. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ изготовления диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы, предусматривающий следующие стадии:a) покрытие активного ингредиента по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером;b) гранулирование покрытого активного ингредиента, полученного на стадии (a), по меньшей мере с одним липидным соединением, имеющим температуру плавления ниже, чем у активного ингредиента;c) смешивание гранулята, полученного на стадии (b), по меньшей мере с одним гидрофильным природным полимером, имеющим высокую молекулярную массу; иd) смешивание гранулята, полученного на стадии (c), с ингредиентами, пригодными для получения диспергируемой во рту твердой фармацевтической формы. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанную твердую фармацевтическую форму выбирают из группы, включающей таблетки и грануляты. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (d) он включает стадию е) прессования композиции, полученной на стадии (а), для получения диспергируемых во рту таблеток. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (d) он включает стадию е) разделения композиции, полученной на стадии (d), для получения дозированных единиц диспергируемого во рту гранулята. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей производные салициловой кислоты, производные пиразолона, производные парааминофенола,производные N-фенилантраниловой кислоты и производные пропионовой кислоты. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновую кислоту. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен и флурбипрофен. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы, гемиэфиры алкилцеллюлозы и дикарбоновых кислот и сополимеры алкенилкарбоксикислоты с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислоты. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат. 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей жирные кислоты, эфиры жирных кислот с алифатическими спиртами, жирные спирты и триглицериды жирных кислот. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы,включающей алифатические спирты, имеющие от 12 до 18 атомов углерода. 13. Способ по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, выбран из группы, включающей гуаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайя, геллановую камедь, каррагенан, хитозан, галактан, Polglumyt и их- 13010587 смеси. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, используют в смеси с микрокристаллической целлюлозой. 15. Диспергируемая во рту твердая фармацевтическая форма, содержащая активный ингредиент,покрытый по меньшей мере одним гидрофильным карбоксилатным полимером, и по меньшей мере одно липидное соединение, указанный покрытый активный ингредиент встроен в матрицу, содержащую по меньшей мере один гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу. 16. Фармацевтическая форма по п.15, отличающаяся тем, что она выбрана из группы, включающей таблетки и грануляты. 17. Фармацевтическая форма по п.15 или 16, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства. 18. Фармацевтическая форма по п.17, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей производные салициловой кислоты, производные пиразолона, производные парааминофенола, производные N-фенолантраниловой кислоты и производные пропионовой кислоты. 19. Фармацевтическая форма по п.18, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, кетопрофен, фенбуфен, пирпрофен, оксапрозин, индопрофен и тиапрофеновую кислоту. 20. Фармацевтическая форма по п.19, отличающаяся тем, что указанный активный ингредиент выбран из группы, включающей ибупрофен, напроксен и флурбупрофен. 21. Фармацевтическая форма по любому из пп.16-20, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей полимеры карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и карбоксипропилцеллюлозы, гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетофталат целлюлозы и сополимеры алкенилкарбоксикислот с алкиловыми эфирами алкенилкарбоксикислот, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, и/или акрилатов, и/или метакрилатов. 22. Фармацевтическая форма по п.21, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозы фталаты, содержащие от 5 до 10 мол.% гидроксипропильных остатков, от 18 до 24 мол.% метоксильных остатков и от 21 до 35 мол.% фталильных остатков. 23. Фармацевтическая форма по п.21, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей гемиэфиры дикарбоновых кислот с алкилцеллюлозой. 24. Фармацевтическая форма по п.23, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный карбоксилатный полимер выбран из группы, включающей фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сукцинат. 25. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-24, отличающаяся тем, что она содержит от 0,67 до 0,001 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 26. Фармацевтическая форма по п.25, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,01 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 27. Фармацевтическая форма по п.26, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,05 вес.ч. указанного гидрофильного карбоксилатного полимера на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 28. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-27, отличающаяся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей жирные кислоты, эфиры жирной кислоты с алифатическими спиртами, жирные спирты и триглицериды жирных кислот. 29. Фармацевтическая форма по п.28, отличающаяся тем, что указанное липидное соединение выбрано из группы, включающей алифатические спирты, имеющие от 12 до 18 атомов углерода. 30. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-29, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,001 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 31. Фармацевтическая форма по п.30, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 0,01 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 32. Фармацевтическая форма по п.31, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,05 вес.ч. указанного липидного соединения на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 33. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-32, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, выбран из группы, включающей гуаровую камедь, аравийскую камедь, камедь карайя, гелановую камедь, каррагенан, хитозан, галактан,Polglumyt и их смеси. 34. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-33, отличающаяся тем, что она содержит от 0,33 до 0,001 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента.- 14010587 35. Фармацевтическая форма по п.34, отличающаяся тем, что она содержит от 0,25 до 0,005 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 36. Фармацевтическая форма по п.34, отличающаяся тем, что она содержит от 0,175 до 0,01 вес.ч. указанного гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 37. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-36, отличающаяся тем, что указанный гидрофильный природный полимер, имеющий высокую молекулярную массу, применяется в смеси с микрокристаллической целлюлозой. 38. Фармацевтическая форма по п.37, отличающаяся тем, что указанная смесь содержит от 4 до 10 вес.ч. микрокристаллической целлюлозы на каждую весовую часть гуаровой камеди. 39. Фармацевтическая форма по п.37 или 38, отличающаяся тем, что она содержит от 1,2 до 0,1 вес.ч. указанной смеси гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, с микрокристаллической целлюлозой на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 40. Фармацевтическая форма по п.39, отличающаяся тем, что она содержит от 1,0 до 0,2 вес.ч. указанной смеси гидрофильного природного полимера, имеющего высокую молекулярную массу, с микрокристаллической целлюлозой на каждую весовую часть указанного активного ингредиента. 41. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-40, отличающаяся тем, что высвобождение активного ингредиента через 5 мин, при измерении в фосфатном буфере при pH 7,2 с помощью HPLC, составляет 58% или более. 42. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-41, отличающаяся тем, что профиль высвобождения активного ингредиента, при измерении в фосфатном буфере при pH 7,2 с помощью HPLC, имеет следующую динамику: Время, мин 5 10 15 20 45 Высвобождение, % 60 75 80 85 90 43. Фармацевтическая форма по любому из пп.15-42, отличающаяся тем, что профиль высвобождения активного ингредиента, при измерении в фосфатном буфере при pH 7,2 с помощью HPLC, имеет следующую динамику: Время, мин 5 10 15 20 45 Высвобождение, % 60-80 75-85 80-90 85-95 90-100