Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция ивабрадина

007681 Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической форме, диспергируемой в ротовой полости, для введения ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли оральным путем, при отсутствии одновременного запивания стаканом воды и при отсутствии проблемы, связанной с проглатыванием. Ивабрадин или 3-(3-[7S)-3,4-диметоксибицикло[4,2,0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил]метиламино пропил)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он представляет собой исключительно брадикардический, синусно-предсердный регулятор для применения при лечении устойчивой стенокардии, сердечной недостаточности и острой ишемии. Дозы ивабрадина, обеспечивающие получение желаемого терапевтического эффекта, обычно имеют порядок от 1 до 20 мг, они вводятся в форме таблетки немедленного высвобождения. Много людей испытывают трудности с проглатыванием обычных таблеток, размером которых часто пренебрегают. Проблемы, связанные с приемом лекарственных средств (захлебывание, удушение как результат преграждения прохода через глотку), часто вызывают слабую согласованность с дозовыми режимами или, более того, прекращение лечения. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением делают возможным не только решение известных проблем таблеточной формы, которая подлежит проглатыванию, но также предлагают превосходное медицинское обслуживание, которое, в частности, позволяет повысить качество жизни пациентов. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция ивабрадина имеет преимущество, которое заключается в том, что при этом быстро достигаются повышенные уровни активного ингредиента в плазме крови. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением имеет особую характеристику, заключающуюся в том, что она не требует ни воды, ни разжевывания при ее введении. Она очень быстро распадается на составные части во рту, предпочтительно в течение менее чем 3 мин, и даже более предпочтительно в течение менее чем 1 мин. В уровне техники было описано много быстрорастворимых форм. В целом, общим для описанных ранее технологий является то, что они используют дезинтегрирующий агент, такой как Kollidon CL(поперечно-связанная карбоксиметилцеллюлоза натрия). Такой дезинтегрирующий агент является обязательным для композиции диспергируемых в ротовой полости таблеток и должен использоваться в сочетании с наполнителем непосредственного прессования. Трудности, встречающиеся при производстве таких таблеток, заключаются в том факте, что очень трудно получить таблетки, которые имеют постоянные и воспроизводимые физические характеристики, а также являются совместимыми с требованиями обычного обращения с таблетками. Однако используемые обычно смеси приводят к получению таблеток с очень значительной твердостью, которая является полностью непригодной для быстрой дезинтеграции в ротовой полости. Другие диспергируемые во рту формы могут быть получены при использовании лиофилизации, которая приводит к получению очень пористых твердых форм, называемых оральные лиофилизаты. Такие формы требуют использования высоко специфического и сложного промышленного процесса, который является длительным и обеспечивает в результате получение лекарственного средства, которое имеет высокую цену. Настоящее изобретение способно решить эти проблемы. Оно касается твердой диспергируемой в ротовой полости формы ивабрадина, которая содержит один наполнитель природного происхождения,который позволяет осуществлять быструю дезинтеграцию, и который имеет нейтральный вкус и приемлемую текстуру. Указанный наполнитель действует как связующее и как агент, вызывающий дезинтеграцию. Он позволяет получить простую композицию ивабрадина, которая имеет отличную пригодность для прессования, что приводит к получению таблеток с низкой ломкостью и твердостью, которая является совместимой с традиционными способами обращения. В частности, изобретение относится к твердой диспергируемой в ротовой полости фармацевтической композиции ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующейся тем, что она включает ивабрадин или его фармацевтически приемлемую соль, гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. Композиция в соответствии с изобретением также может включать для целей производства таблеток один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть, а также традиционно используемых вкусовых агентов, красящих веществ и подслащивающих агентов. В фармацевтической композиции в соответствии с изобретением ивабрадин предпочтительно находится в форме гидрохлорида. Изобретение также касается применения гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве диспергируемых во рту фармацевтических композиций ивабрадина. Термин диспергируемые во рту понимается как такой, который относится к твердым фармацевтическим композициям, которые распадаются на составные части в ротовой полости в течение менее чем 3 мин, предпочтительно менее чем 1 мин.-1 007681 Указанные гранулы, присутствующие в твердой фармацевтической композиции по изобретению,соответствуют композициям, описанным в заявке ЕР 00/402159.8. Такие гранулы характеризуются сферической структурой и благоприятной способностью к прессованию и продаются на рынке под названием STARLAC. Дезинтегрирующие свойства упомянутых гранул являются известными для таблеток, помещенных в большие объемы перемешанных жидкостей. Особенно удивительно то, что при использовании в производстве диспергируемых во рту форм указанные гранулы будут обеспечивать особенно хорошие результаты в отношении дезинтеграции во рту по двум причинам. Первая причина основывается на открытие того, что минимально растворимые в воде наполнители являются наиболее приемлемыми для композиции диспергируемых во рту таблеток (растворение, увеличения вязкости воды, снижение скорости ее проникновения в таблетки), кроме этого, упомянутые гранулы содержат большое количество лактозы, имеющей высокую растворимость в воде. Более того, крахмал, содержащийся в указанных гранулах, не является супер-агентом, вызывающим дезинтеграцию,как используется и описано в уровне техники для диспергируемых во рту форм. Вторая причина основывается на открытии того, что способность к наполнителя вызывать дезинтеграцию (наполнителя, используемого в таблетке), определенная в воде при использовании традиционных способов, не может быть экстраполирована на поведение той же таблетки в условиях in vivo, в слюне. Скорость дезинтеграции в воде измеряют (в соответствии с Европейской Фармакопеей) в количестве воды, которое является достаточным, чтобы не достигался уровень насыщения в отношении растворения, тогда как в условиях in vivo за счет небольшого объема слюны, наполнители пребывают на уровне насыщения. Кроме того, перемешивание, которому подвергаются таблетки в обычном тесте, не отражает процесс дезинтеграции во рту. Заявитель в соответствии с этим обнаружил во время сравнительных тестов, что определенные наполнители, которые известны в качестве хороших агентов, вызывающих дезинтеграцию, не являются приемлемыми для получения форм, диспергируемых во рту. В противовес этому,определенные наполнители, которые демонстрируют среднюю дезинтеграцию в воде, могут демонстрировать благоприятные свойства в условиях in vivo. Заявитель также неожиданно обнаружил, что упомянутые гранулы придают таблеткам высокую способность к дезинтеграции во рту, что имеет место для широкого интервала твердости таблеток, в то время, как поддерживают низкий уровень ломкости, что является особенно примечательным. Большинство диспергируемых в ротовой полости форм уровня техники, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, являются очень ломкими, что отражается в потребности использовать специальную упаковку и в риске дезинтеграции таблетки как только ее подвергают обработке или вынимают из ее упаковки. Особенно примечательным является то, что упомянутые критерии диспергируемости в ротовой полости и низкой ломкости поддерживаются при широком интервале твердости таблетки, то есть для таблеток, которые имеют твердость от 15 до 30 Н. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что они включают по отношению к общему весу таблетки от 5 до 20 вес.% ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли, даже более предпочтительно от 7,5 до 10 вес.%,от 75 до 94 вес.% STARLAC. Они могут необязательно включать от 0,1 до 3 вес.% смазывающих агентов, таких как стеарат магния или стеарилфумарат натрия, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.% и от 0,1 до 3 вес.% агента, повышающего текучесть, такого как коллоидный кремнезем, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%. Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его любым образом. Диспергируемые в ротовой полости таблетки ивабрадина Пример 1: Композиция: доводили таблетку до 100 мг. Пример 2. Композиция: доводили таблетку до 100 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция ивабрадина или его фармацевтически приемлемых солей, применяемая для лечения устойчивой стенокардии, сердечной недостаточности и острой ишемии, отличающаяся тем, что она включает ивабрадин или его фармацевтически приемлемую соль, гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она включает по отношению к общему весу композиции от 5 до 20 мас.% ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли, от 75 до 94 мас.% гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она включает от 7,5 до 10 мас.% ивабрадина или его фармацевтически приемлемой соли. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также включает один или более смазывающих агентов и добавку, повышающую текучесть. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки. 6. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.5, отличающаяся тем, что она получена путем непосредственного прессования. 7. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.6, отличающаяся тем, что твердость таблетки составляет от 15 до 50 Н. 8. Фармацевтическая композиция в форме таблетки по п.7, отличающаяся тем, что твердость таблетки составляет приблизительно 20 Н. 9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она распадается во рту менее, чем три минуты.