Способ получения тиоуксусной кислоты и её солей

008941 Настоящее изобретение относится к способу получения тиоуксусной кислоты и ее солей. Тиоуксусная кислота и ее соли являются важными промышленными исходными веществами и используются, например, для получения D-ацетилтиоизомасляной кислоты или фармацевтических действующих веществ, таких как каптоприл (представляющий собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ, дипептидилкарбоксипептидазы I), применяемый в качестве средства против гипертонии,JP-A-09295963), и для синтеза биотина (DE-A-2807200). Тиоацетат калия используется, например, при получении производных тестостерона (DE-A-19860917). В известных способах синтеза тиоуксусной кислоты исходят, например, из ангидрида уксусной кислоты, который взаимодействием с сероводородом (ОА-А-2110) или гидросульфидами металлов(US 2568020) превращают в требуемый продукт. В другом способе исходят из кетена, который его взаимодействием с сероводородом в газовой фазе и в присутствии твердого алюминийсодержащего катализатора при температуре от 10 до 204,4 С (от 50 до 400F), предпочтительно от 65,6 до 176,7 С (от 150 до 350F) превращают в тиоуксусную кислоту или в диацетилсульфид (US 2639293). В традиционном способе получения тиокарбоксилатов щелочных металлов исходят из тиокарбоновых кислот, которые, например, с помощью гидридов щелочных металлов переводят в соответствующие соли (S. Kato et al., Z. Naturforsch. 38 В (12), 1983, pp. 1585-1590). Недостаток известных на сегодняшний день способов состоит в том, что тиоуксусную кислоту и ее соли во всех случаях получают в две раздельные стадии. С учетом этого в основу настоящего изобретения была положена задача предложить простой, экономичный способ непосредственного получения тиоуксусной кислоты и ее солей, который можно было бы осуществлять по так называемой "технологии получения продуктов в одном аппарате", который не требовал бы труднодоступных исходных материалов и позволял бы минимизировать образование отходов и побочных продуктов. Указанная задача решается согласно изобретению с помощью способа, охарактеризованного в п.1 формулы изобретения. Согласно изобретению было установлено, что кетен в присутствии соответствующего азотистого основания можно непосредственно подвергать химическому превращению его взаимодействием с сероводородом или растворенным гидросульфидом щелочного металла. В зависимости от потребностей последующей отгонкой можно непосредственно получать тиоуксусную кислоту, а добавлением аммиака, основания щелочного или щелочно-земельного металла, алюминиевого или титанового основания - ее соответствующую соль, причем оба продукта получают с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Особенно предпочтительно образовывать тиоуксусную кислоту с последующим образованием соли методом "получения продуктов в одном аппарате". Благодаря этому удается существенно снизить расход растворителей и избежать образования отходов. Предлагаемое в изобретении превращение кетена его взаимодействием с сероводородом или растворенным гидросульфидом щелочного металла в отсутствии алюминиевого катализатора является неожиданным, поскольку, как указано в US 2639293, при взаимодействии кетена с сероводородом в отсутствие катализатора тиоуксусная кислота или диацетилсульфид не образуется в сколько-нибудь заметных количествах. Что касается взаимодействия кетена с растворенным гидросульфидом щелочного металла,то подобная реакция ни в одном из источников до настоящего времени не была описана. В предлагаемом согласно изобретению способе получения тиоуксусной кислоты и ее солей формул где Мn+ обозначает аммоний или катион щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминия либо титана, выбранный из группы, включающей литий, натрий, калий, магний, кальций, барий, алюминий и титан;n обозначает число положительных зарядов катиона, кетен в присутствии азотистого основания подвергают взаимодействию с сероводородом или растворенным гидросульфидом щелочного металла и при необходимости полученную таким путем тиоуксусную кислоту превращают затем с помощью аммиака или основания щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминиевого либо титанового основания в соответствующую соль. Под гидросульфидами щелочных металлов согласно изобретению подразумеваются, прежде всего,гидросульфиды лития, натрия и калия. Под основаниями щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминиевыми или титановыми основаниями согласно изобретению подразумеваются, прежде всего, гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, феноляты, карбоксилаты, оксиды, гидриды, сульфонаты, фосфаты, сульфиды, сульфинаты, оксалаты, гексафторофосфаты и тетрафторобораты лития, натрия, калия, магния, кальция, бария, алюминия и титана.-1 008941 Под алкоголятами и фенолятами щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, алюминия и титана согласно изобретению имеются в виду, прежде всего, соединения формулы где R1 представляет собой C1-С 6 алкильный или фенильный остаток; Мn+ обозначает катион щелочного металла, предпочтительно Li+, Na+ или K+, катион щелочноземельного металла, предпочтительно Mg2+, Са 2+ или Ва 2+, катион алюминия или катион титана;n обозначает число положительных зарядов катиона. Под карбоксилатами щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, алюминия и титана согласно изобретению имеются в виду, прежде всего, соединения формулы где R2 представляет собой необязательно частично либо полностью галогенированный C1-С 6 алкильный или фенильный остаток; Мn+ обозначает катион щелочного металла, предпочтительно Li+, Na+ или K+, катион щелочноземельного металла, предпочтительно Mg2+, Са 2+ или Ва 2+, катион алюминия или катион титана;n обозначает число положительных зарядов катиона. Под азотистыми основаниями согласно изобретению имеются в виду, прежде всего, азотсодержащие соединения с показателем кислотности (рKа) более 7, такие, например, как первичные, вторичные и третичные алкиламины, такие, в частности, как ди-трет-бутиламин, триметиламин и триэтиламин, первичные, вторичные и третичные ариламины, циклические амины, такие, например, как пиперидин, пирролидин или морфолин, ароматические азотистые гетероциклы, такие как пиридин или замещенные пиридины, такие, в частности, как 4-диметиламинопиридин, аммиак, гуанидины, бициклические азотистые соединения, такие, например, как 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ДБЦО), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен(ДБН) или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен (ДБУ), а также основные азотсодержащие иониты, известные под торговыми наименованиями Lewatit, Duolite и Dowex. Задачей азотистого основания является активирование H2S. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения Мn+ выбран из группы, включающей Li+, Na+, K+, Mg2+, Са 2+ и Ва 2+. В качестве азотистого основания предпочтительно использовать третичный амин, особенно предпочтительно триалкиламин, наиболее предпочтительно триметил или триэтиламин. В одном из предпочтительных вариантов способа реакцию между кетеном и сероводородом, соответственно растворенным гидросульфидом щелочного металла, проводят в полярном растворителе. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения в качестве полярного растворителя используют С 1-С 4 спирт, воду, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, пиридин, метилпиридин или диметилформамид. В особенно предпочтительном варианте в качестве полярного растворителя используют С 1-С 4 спирт или воду. В другом, также особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения для получения тиоацетата калия или натрия в качестве полярного растворителя используют 1-бутанол, поскольку в таком растворе тиоацетат калия и натрия выкристаллизовывается особенно успешно. В одном из особых вариантов способа кетен можно подвергать в водном растворе взаимодействию с раствором гидросульфида щелочного металла, при необходимости с добавлением газообразного сероводорода. В предлагаемом согласно изобретению способе сероводород и кетен, соответственно гидросульфид щелочного металла и кетен целесообразно использовать в молярном соотношении от 0,5:1 до 2:1. В одном из предпочтительных вариантов способа сероводород и кетен, соответственно гидросульфид щелочного металла и кетен используют в молярном соотношении от 0,8:1 до 1,3:1. В одном из особенно предпочтительных вариантов указанные реагенты используют в молярном соотношении 1:1. В одном из предпочтительных вариантов предлагаемого в изобретении способа кетен и азотистое основание используют в молярном соотношении от 1:0,001 до 1:0,5. В особенно предпочтительном варианте кетен и азотистое основание используют в молярном соотношении от 1:0,001 до 1:0,1. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения реакцию между кетеном и сероводородом проводят при температурах от +60 до -40 С, особенно предпочтительно от +10 до -20 С. Для образования солей тиоуксусной кислоты в предлагаемом согласно изобретению способе могут применяться основания щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминиевые или титановые основания. В качестве таких оснований щелочных или щелочно-земельных металлов, алюминиевых или титановых оснований предпочтительно применять гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты,феноляты, карбоксилаты, оксиды, гидриды, сульфонаты, фосфаты, сульфиды, сульфинаты, оксалаты,гексафторофосфаты или тетрафторобораты лития, натрия, калия, магния, кальция, бария, алюминия и титана. Полученный тиоацетат металла при определенных условиях можно отделять от соответствующей кислоты и используемого основания металла путем фильтрации, причем в зависимости от растворимости тиоацетат металла или соответствующая кислота могут присутствовать в растворенном виде.-2 008941 В одном из особенно предпочтительных вариантов осуществления изобретения для образования соли целесообразно использовать гидроксид, алкоголят, фенолят или карбоксилат лития, натрия либо калия. В одном из вариантов способа основание щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминиевое или титановое основание можно добавлять в твердом виде либо в виде водного раствора и/или суспензии. В другом варианте способа для образования соли тиоуксусную кислоту можно подвергать также взаимодействию с труднорастворимыми или нерастворимыми основаниями щелочно-земельных металлов, алюминиевыми или титановыми основаниями, такими, например, как гидроксид алюминия, карбонат кальция и диоксид титана, которые в этих случаях применяют в мелкозернистом виде, особенно предпочтительно в порошкообразном виде. Еще в одном варианте способа взаимодействие с основанием щелочного или щелочно-земельного металла, алюминиевым или титановым основанием можно проводить при температурах от -20 до+100 С, особенно предпочтительно от -10 до +10 С. В предлагаемом в изобретении способе процесс образования соли можно осуществлять без предварительного выделения тиоуксусной кислоты по "технологии получения продуктов в одном аппарате". Примеры Ниже предлагаемый в изобретении способ более подробно поясняется на примерах его осуществления, которые при этом не ограничивают объем защиты. Пример 1. Тиоуксусная кислота. Смесь из 1-бутанола (1300 мл) и триэтиламина (17,7 г, 0,175 моля) предварительно помещали в реакционный сосуд и охлаждали до -10 С. Затем с расходом 34,4 г/ч подавали сероводород общим количеством 60,2 г (1,75 моль). Через 10 мин с расходом 42 г/ч дополнительно подавали кетен общим количеством 99,4 г (1,75 моль). В процессе подачи сероводорода и кетена температуру реакции поддерживали на уровне -5 С. По завершении подачи этих двух реагентов образованную тиоуксусную кислоту отгоняли. Таким путем получили 86 г (65%) тиоуксусной кислоты с чистотой выше 98% [определение методом газовой хроматографии (ГХ)]. 1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО):= 2,41 (s, 3H); 13 С-ЯМР (133 МГц, CDCl3):= 171,6 част./млн. Пример 2. Тиоацетат калия. Смесь из 1-бутанола (1300 мл) и триэтиламина (17,7 г, 0,175 моль) предварительно помещали в реакционный сосуд и охлаждали до -10 С. Затем с расходом 34,4 г/ч подавали сероводород общим количеством 60,2 г (1,75 моль). Через 10 мин с расходом 42 г/ч дополнительно подавали кетен общим количеством 99,4 г (1,75 моль). В процессе подачи сероводорода и кетена температуру реакции поддерживали на уровне -5 С. По завершении подачи этих двух реагентов в течение 20 мин добавляли 45% водный раствор гидроксида калия (218 г, 1,75 моль) и в течение 1 ч нагревали с обратным холодильником. При этом в осадок выпадал белый тиоацетат калия, который после охлаждения реакционной смеси до -5 С отфильтровывали, промывали 1-бутанолом и затем сушили. Таким путем получили 98,5 г (63%) тиоацетата калия с чистотой выше 98% (определение методом титриметрии). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения тиоуксусной кислоты и ее солей формулn обозначает число положительных зарядов катиона,отличающийся тем, что кетен в присутствии азотистого основания подвергают взаимодействию с сероводородом или растворенным гидросульфидом щелочного металла и при необходимости полученную таким путем тиоуксусную кислоту превращают затем с помощью аммиака или основания щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминиевого либо титанового основания в соответствующую соль. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что Мn+ выбран из группы, включающей Li+, Na+, K+, Mg2+,2+ Са и Ва 2+. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве азотистого основания применяют основание, выбранное из группы, включающей первичные, вторичные и третичные алкиламины, первичные,вторичные и третичные ариламины, аммиак, гуанидины, бициклические азотистые гетероциклы и основные иониты с показателем кислотности рKа более 7.-3 008941 4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что в качестве азотистого основания применяют третичный амин. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию проводят в полярном растворителе. 6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что в качестве полярного растворителя применяют С 1-С 4 спирт, воду, диметилформамид или при определенных условиях замещенный пиридин, предпочтительно С 1-С 4 спирт или воду. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что кетен подвергают химическому превращению в водном растворе взаимодействием с гидросульфидом щелочного металла, при необходимости с добавлением сероводорода. 8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что сероводород и кетен, соответственно гидросульфид щелочного металла и кетен используют в молярном соотношении от 0,5:1 до 2:1, предпочтительно от 0,8:1 до 1,3:1. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что кетен и азотистое основание используют в молярном соотношении от 1:0,001 до 1:0,5, предпочтительно от 1:0,001 до 1:0,1. 10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что реакцию между кетеном и сероводородом,соответственно гидросульфидом щелочного металла проводят при температурах от +60 до -40 С, предпочтительно от +10 до -20 С. 11. Способ по п.1 или по одному из пп.3-10, отличающийся тем, что в качестве основания щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминиевого или титанового основания применяют гидроксид, карбонат, гидрокарбонат, алкоголят, фенолят, карбоксилат, оксид, гидрид, сульфонат, фосфат,сульфид, сульфинат, оксалат, гексафторофосфат или тетрафтороборат лития, натрия, калия, магния,кальция, бария, алюминия или титана, предпочтительно гидроксид, алкоголят, фенолят или карбоксилат лития, натрия или калия. 12. Способ по одному из пп.1-11, отличающийся тем, что основание щелочного металла, щелочноземельного металла, алюминиевое или титановое основание добавляют в твердом виде либо в виде водного раствора и/или суспензии. 13. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что взаимодействие с основанием щелочного металла, щелочно-земельного металла, алюминиевым или титановым основанием проводят при температуре от -20 до +100 С, предпочтительно от -10 до +10 С. 14. Способ по одному из пп.1-13, отличающийся тем, что процесс образования соли осуществляют без предварительного выделения тиоуксусной кислоты.