Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция периндоприла

007181 Настоящее изобретение относится к твердой диспергируемой в ротовой полости фармацевтической форме для введения периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей оральным путем, при отсутствии одновременного запивания стаканом воды и при отсутствии проблемы, связанной с проглатыванием. Периндоприл представляет собой антигипертензивное соединение, которое, в частности, обладает ингибиторным действием на определенные ферменты, такие как карбоксиполипептидазы, энкефалиназы или кининаза II. Он ингибирует, главным образом, превращение декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II (который в некоторых случаях отвечает за артериальную гипертензию) путем влияния на фермент превращения. Применение в терапии периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей делает возможным снизить или даже супрессировать активность таких ферментов, которые отвечают за гипертензивное заболевание или сердечную недостаточность. Влияние на кининазу II приводит к увеличению количества циркулирующего брадикинина и, следовательно, к уменьшению артериального давления. В настоящее время трет-бутиламинная соль периндоприла вводится пероральным путем в форме таблеток, которые проглатываются с половиной стакана воды. Такие таблетки периндоприла применяются при лечении артериальной гипертензии и застойной сердечной недостаточности. Дозы трет-бутиламинной соли периндоприла, принятые в настоящее время, колеблются в пределах от 1 до 8 мг в день и представляют собой таблетки немедленного высвобождения. Многие люди, такие как дети и пожилые люди, испытывают трудности с проглатыванием обычных таблеток, размером которых часто пренебрегают. Проблемы, связанные с приемом лекарственных средств (захлебывание; попадание не в то горло, удушение как результат преграждения прохода через глотку), часто вызывают слабую согласованность с дозовыми режимами или, более того, прекращение лечения. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением делают возможным не только решение известных проблем таблеточной формы, которая подлежит проглатыванию, но также предлагают превосходное медицинское обслуживание, которое, в частности, позволяет повысить качество жизни пациентов. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция периндоприла имеет преимущество, которое заключается в том, что при этом быстро достигаются повышенные уровни активного ингредиента в плазме крови. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением имеет особую характеристику, заключающуюся в том, что она не требует ни воды, ни разжевывания при ее введении. Она очень быстро распадается на составные части во рту предпочтительно в течение менее чем трех минут, и даже более предпочтительно в течение менее чем одной минуты. В уровне техники было описано много быстрорастворимых форм. В целом, общим для описанных ранее технологий является то, что они используют дезинтегрирующий агент, такой как Kollidon CL(поперечно-связанная карбоксиметилцеллюлоза натрия). Такой дезинтегрирующий агент является обязательным для композиции диспергируемых в ротовой полости таблеток и должен использоваться в сочетании с наполнителем непосредственного прессования. Трудности, встречающиеся при производстве таких таблеток, заключаются в том, что очень трудно получить таблетки, которые имеют физические характеристики, являющиеся постоянными и воспроизводимыми, а также являются совместимыми с требованиями обычного обращения с таблетками. Однако используемые обычно смеси приводят к получению таблеток с очень значительной твердостью, которая является полностью непригодной для быстрой дезинтеграции в ротовой полости. Другие диспергируемые во рту формы могут быть получены при использовании лиофилизации, которая приводит к получению очень пористых твердых форм, называемых оральные лиофилизаты. Такие формы требуют использования высоко специфического и сложного промышленного процесса, который является длительным и обеспечивает в результате получение лекарственного средства, которое имеет высокую цену. Более того, процесс производства при использовании лиофилизации требует этапа, во время которого активный ингредиент растворяют в воде, что может вызывать деструкцию активного ингредиента. Настоящее изобретение способно решить эти проблемы. Оно касается твердой диспергируемой в ротовой полости формы периндоприла, которая содержит один наполнитель природного происхождения,который позволяет осуществлять быструю дезинтеграцию и который имеет нейтральный вкус и приемлемую текстуру. Указанный наполнитель действует как связующее, и как агент, вызывающий дезинтеграцию. Он позволяет получить простую композицию периндоприла без применения воды в производственном процессе, указанная композиция является абсолютно приемлемой для непосредственного прессования, что приводит к получению таблеток с низкой хрупкостью и достаточной твердостью, которая совместима с традиционными способами обращения. Кроме того, указанный наполнитель позволяет получить таблетки очень маленького размера, которые могут назначаться очень маленьким детям. Требование для педиатрических таблеток заключается в-1 007181 том, чтобы сделать их введение более легким, чтобы дезинтеграция во рту происходила очень быстро,так, чтобы ребенок не выплюнул таблетку и чтобы таблетки имели достаточную твердость для обращения с ними, а также чтобы их можно было упаковать при использовании простых средств (блистерная упаковка, приемлемый однодозовый дозатор). Диспергируемые во рту формы в соответствии с изобретением делают возможным получать педиатрические таблетки очень маленького размера (диаметром 3 мм, толщиной до 1 мм и весом до 10 мг),которые удобны в обращении и которые распадаются на составные части во рту за несколько секунд. В частности, изобретение касается твердой диспергируемой во рту фармацевтической композиции периндоприла, характеризующейся тем, что она включает периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. Композиция в соответствии с изобретением может также включать для целей производства один или более смазывающих агентов и агентов, повышающих текучесть, а также вкусовых агентов, красящих и подслащивающих агентов, которые традиционно используются. В фармацевтических композициях в соответствии с изобретением периндоприл предпочтительно находится в форме трет-бутиламинной соли. Изобретение также касается применения гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве диспергируемых во рту фармацевтических композиций периндоприла. Термин диспергируемые во рту понимается как такой, который относится к твердым фармацевтическим композициям, которые распадаются на составные части в ротовой полости в течение менее чем трех минут, предпочтительно менее чем одной минуты. Указанные гранулы, присутствующие в твердой фармацевтической композиции по изобретению,соответствуют композициям, описанным в заявке ЕР 00/402159.8. Такие гранулы характеризуются сферической структурой и благоприятной способностью к прессованию и продаются на рынке под названием STARLAC. Дезинтегрирующие свойства упомянутых гранул являются известными для таблеток, помещенных в большие объемы перемешанных жидкостей. Особенно удивительно то, что при использовании в производстве диспергируемых во рту форм указанные гранулы будут обеспечивать особенно хорошие результаты в отношении дезинтеграции во рту по двум причинам. Первая причина основывается на открытие того, что минимально растворимые в воде наполнители являются наиболее приемлемыми для композиции диспергируемых во рту таблеток (растворение, увеличения вязкости воды, снижение скорости ее проникновения в таблетки), кроме этого упомянутые гранулы содержат большое количество лактозы, имеющей высокую растворимость в воде. Более того, крахмал, содержащийся в указанных гранулах, не является супер-агентом, вызывающим дезинтеграцию,как используется и описано в уровне техники для диспергируемых во рту форм. Вторая причина основывается на открытии того, что способность к наполнителя вызывать дезинтеграцию (наполнителя, используемого в таблетке), определенная в воде при использовании традиционных способов, не может быть экстраполирована на поведение той же таблетки в условиях in vivo, в слюне. Скорость дезинтеграции в воде измеряют (в соответствии с Европейской Фармакопеей) в количестве воды, которое является достаточным, чтобы не вызвать достижения уровня насыщения в отношении растворения, тогда как в условиях in vivo за счет небольшого объема слюны, наполнители пребывают на уровне насыщения. Кроме того, перемешивание, которому подвергаются таблетки в обычном тесте, не отражает процесс дезинтеграции во рту. Заявитель в соответствии с этим обнаружил во время сравнительных тестов, что определенные наполнители, которые известны в качестве хороших агентов, вызывающих дезинтеграцию, не являются приемлемыми для получения форм, диспергируемых во рту. В противовес этому, определенные наполнители, которые демонстрируют среднюю дезинтеграцию в воде,могут демонстрировать благоприятные свойства в условиях in vivo. Заявитель также неожиданно обнаружил, что упомянутые гранулы придают таблеткам высокую способность к дезинтеграции во рту, что имеет место для широкого интервала твердости таблеток, в то время, как поддерживают низкий уровень хрупкости, что является особенно примечательным. Большинство диспергируемых в ротовой полости форм уровня техники, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, являются очень хрупкими, что отражается в потребности использовать специальную упаковку и в риске дезинтеграции таблетки как только ее подвергают обработке или вынимают из ее упаковки. Особенно примечательным является то, что упомянутые критерии диспергируемости в ротовой полости и низкой хрупкости поддерживаются для широкого интервала твердости таблетки, то есть для таблеток, которые имеют твердость от 5 до 50 Н (предпочтительно от 10 до 20 Н). Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что они включают по отношению к общему весу таблетки от 0,1 до 10 вес.% периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от 0,5 до 6 вес.%,от 85 до 99 вес.% STARLAC.-2 007181 Они могут необязательно включать от 0,1 до 3 вес.% смазывающих агентов, таких как стеарилфумарат натрия или стеарат магния (предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%), и от 0,1 до 3 вес.% агента, повышающего текучесть, такого, как коллоидный кремнезем (предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%), и от 0,1 до 1 вес.% подслащивающего агента, такого, как аспартам и/или ацесульфам К (предпочтительно от 0,2 до 0,5 вес.%). Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его любым образом Диспергируемые в ротовой полости таблетки периндоприла Пример 1. Композиция: доводили таблетку до 100 мг. Пример 2. Композиция: доводили таблетку до 200 мг. Таблетки получали путем смешивания компонентов, после чего осуществляли непосредственное прессование. Твердость таблеток в соответствии с примерами 1 и 2 составляла приблизительно 20 Н. Для того, чтобы определить время дезинтеграции во рту, диспергируемые в ротовой полости таблетки периндоприла, описанные в примерах 1 и 2, помещали в рот. В этих тестах было определено, что для каждой исследуемой композиции время дезинтеграции во рту составляло менее чем одну минуту. Пример 3. Композиция: доводили таблетку до 10 мг. Таблетки имели твердость от 5 до 10 Н. Пример 4. Композиция: доводили таблетку до 20 мг. Таблетки имели твердость от 10 до 15 Н. Пример 5. Композиция: доводили таблетку до 20 мг. Таблетки имели твердость от 10 до 15 Н. Пример 6. Композиция: доводили таблетку до 20 мг. Таблетки имели твердость от 10 до 15 Н.-3 007181 Пример 7. Композиция: доводили таблетку до 20 мг (включая подслащивающие агенты). Таблетки имели твердость от 10 до 15 Н. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, отличающаяся тем, что она включает периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она включает по отношению к общему весу композиции от 0,1 до 10 вес.% периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли,от 85 до 99 вес.% гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала. 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.2, отличающаяся тем, что она включает от 0,5 до 6 вес.% периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли. 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она также включает один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть, и необязательно подслащивающий агент. 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки. 6. Фармацевтическая композиция по п.5 в форме таблетки, полученной путем непосредственного прессования. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблетки, твердость которой составляет от 5 до 50 Н. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки, твердость которой составляет от 10 до 20 Н. 9. Применение гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве твердых диспергируемых в ротовой полости композиций периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей, которые распадаются во рту в течение менее трех минут, предпочтительно в течение менее одной минуты. 10. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли в соответствии с п.1 для применения при лечении артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.