Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция пирибедила

007286 Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической форме, диспергируемой в ротовой полости, для введения пирибедила или его фармацевтически приемлемых солей оральным путем. Пирибедил представляет собой допаминовый агонист, который стимулирует допаминовые рецепторы, а также церебральный и периферический допаминергические пути. Пирибедил до сих пор вводился пероральным путем в форме таблеток пролонгированного высвобождения, которые проглатываются с половиной стакана воды. Указанные таблетки пирибедила являются полезными для лечения хронической патологической когнитивной и нейросенсорной недостаточности у пациентов преклонного возраста, для вспомогательного лечения перемежающейся хромоты при хронических окклюзивных артериопатиях нижних конечностей и для лечения болезни Паркинсона. Пирибедил может также вводиться путем инъекции для того, чтобы улучшить состояние при болезненных проявлениях артериопатии при ишемическом приступе, иногда в сочетании с хирургическим лечением. Фармако-кинетические исследования у людей показали, что биодоступность пирибедила при использовании перорального пути является более низкой по сравнению с парентеральным путем введения и подвергается существенной вариации в пределах одного и того же индивидуума и для различных индивидуумов. Продаваемая в настоящее время форма пирибедила представляет собой форму пролонгированного высвобождения, которая дает возможность получить постепенную абсорбцию и высвобождение активного ингредиента. Кинетическое изучение у людей показало, что для дозы 50 мг терапевтические уровни достигаются на протяжении периода, длящегося более чем 24 ч. Однако в особенности для лечения болезни Паркинсона, умеренная биодоступность пирибедила и вариации концентрации в пределах одного и того же индивидуума и для различных индивидуумов приводят к поиску новой композиции, которая позволяет решить эти проблемы. Кроме того, особенно желательным для таких пациентов с болезнью Паркинсона является, чтобы форма быстрого действия была доступна для медицинского персонала для лечения очень частых острых приступов у таких пациентов и для быстрого снятия акинезии. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением делают возможным не только решение известных проблем формы пролонгированного высвобождения, но также предлагают превосходное медицинское обслуживание, которое, в частности, позволяет повысить качество жизни пациентов. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция пирибедила имеет преимущество, которое заключается в том, что при этом быстро достигаются повышенные уровни активного ингредиента в плазме крови, и в том, что с метаболической точки зрения исключается значительное превращение активного ингредиента благодаря эффекту пресистемного метаболизма печени, с клинической точки зрения также повышается эффективность при острых приступах болезни Паркинсона. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением имеет особую характеристику, заключающуюся в том, что она не требует ни воды, ни разжевывания при ее введении. Она очень быстро распадается на составные части во рту, предпочтительно в течение менее чем трех минут и даже более предпочтительно в течение менее чем одной минуты. В уровне техники было описано много быстрорастворимых форм. В целом, общим для описанных ранее технологий является то, что они используют дезинтегрирующий агент, такой как Kollidon CL(поперечно-связанная карбоксиметилцеллюлоза натрия). Такой дезинтегрирующий агент является обязательным для композиции диспергируемых в ротовой полости таблеток и должен использоваться в сочетании с наполнителем непосредственного прессования. Трудности, встречающиеся при производстве таких таблеток, заключаются в том факте, что очень трудно получить таблетки, которые имеют постоянные и воспроизводимые характеристики, а также являются совместимыми с требованиями обычного обращения с таблетками. Однако используемые обычно смеси приводят к получению таблеток с очень значительной твердостью, которая является полностью непригодной для быстрой дезинтеграции в ротовой полости. Другие диспергируемые во рту формы могут быть получены при использовании лиофилизации, которая приводит к получению очень пористых твердых форм, называемых оральные лиофилизаты. Такие формы требуют использования высоко специфического и сложного промышленного процесса, который является длительным, и обеспечивает в результате получение лекарственного средства, которое имеет высокую цену. Настоящее изобретение позволяет решить эти проблемы. Оно касается твердой диспергируемой в ротовой полости формы пирибедила, которая содержит один наполнитель природного происхождения,который позволяет осуществлять быструю дезинтеграцию и который имеет нейтральный вкус и приемлемую текстуру. Указанный наполнитель действует как связующее и как агент, вызывающий дезинтеграцию. Он позволяет получить простую композицию пирибедила, которая обладает отличной приемлемостью для непосредственного прессования, что приводит к получению таблеток с низкой хрупкостью и твердостью, которая совместима с традиционными способами обращения.-1 007286 В частности, изобретение относится к твердой диспергируемой во рту фармацевтической композиции пирибедила или его фармацевтически приемлемых солей, характеризующейся тем, что она включает пирибедил или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. Композиция в соответствии с изобретением также может включать для целей производства таблеток один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть, а также традиционно используемых вкусовых агентов, красящих веществ и подслащивающих агентов. Изобретение также касается применения гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве диспергируемых во рту фармацевтических композиций пирибедила. Поскольку некоторые пациенты с болезнью Паркинсона страдают от недостаточного выделения слюны (сухой рот), также возможно добавление кислоты, такой как лимонная кислота, к фармацевтическим композициям в соответствии с изобретением для того, чтобы улучшить выделение слюны у этих пациентов. Термин диспергируемые во рту понимается как такой, который относится к твердым фармацевтическим композициям, которые распадаются на составные части в ротовой полости в течение менее чем трех минут, предпочтительно менее чем одной минуты. Указанные гранулы, присутствующие в твердой фармацевтической композиции по изобретению,соответствуют композициям, описанным в заявке ЕР 00/402159.8. Такие гранулы характеризуются сферической структурой и благоприятной способностью к прессованию и продаются на рынке под названием STARLAC. Дезинтегрирующие свойства упомянутых гранул являются известными для таблеток, помещенных в большие объемы перемешанных жидкостей. Особенно удивительно то, что при использовании в производстве диспергируемых во рту форм указанные гранулы будут обеспечивать особенно хорошие результаты в отношении дезинтеграции во рту по двум причинам. Первая причина основывается на открытие того, что минимально растворимые в воде наполнители являются наиболее приемлемыми для композиции диспергируемых во рту таблеток (растворение, увеличения вязкости воды, снижение скорости ее проникновения в таблетки), кроме этого, упомянутые гранулы содержат большое количество лактозы, имеющей высокую растворимость в воде. Более того, крахмал, содержащийся в указанных гранулах, не является супер-агентом, вызывающим дезинтеграцию,как используется и описано в уровне техники для диспергируемых во рту форм. Вторая причина основывается на открытии того, что способность наполнителя вызывать дезинтеграцию (наполнителя, используемого в таблетке), определенная в воде при использовании традиционных способов, не может быть экстраполирована на поведение той же таблетки в условиях in vivo, в слюне. Скорость дезинтеграции в воде измеряют (в соответствии с Европейской Фармакопеей) в количестве воды, которое является достаточным, чтобы не привести к достижению уровня насыщения в отношении растворения, тогда как в условиях in vivo за счет небольшого объема слюны, наполнители пребывают на уровне насыщения. Кроме того, перемешивание, которому подвергаются таблетки в обычном тесте, не отражает процесс дезинтеграции во рту. Заявитель в соответствии с этим обнаружил во время сравнительных тестов, что определенные наполнители, которые известны в качестве хороших агентов, вызывающих дезинтеграцию, не являются приемлемыми для получения форм, диспергируемых во рту. В противовес этому, определенные наполнители, которые демонстрируют среднюю дезинтеграцию в воде,могут демонстрировать благоприятные свойства в условиях in vivo. Заявитель также неожиданно обнаружил, что упомянутые гранулы придают таблеткам высокую способность к дезинтеграции во рту, что имеет место для широкого интервала твердости таблеток, в то время, как поддерживают низкий уровень хрупкости, что является особенно примечательным. Большинство диспергируемых в ротовой полости форм уровня техники, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, являются очень ломкими, что отражается в потребности использовать специальную упаковку и в риске дезинтеграции таблетки как только ее подвергают обработке или вынимают из ее упаковки. Особенно примечательным является то, что упомянутые критерии диспергируемости в ротовой полости и низкой ломкости поддерживаются при широком интервале твердости таблетки, то есть для таблеток, которые имеют твердость от 15 до 30 Н. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительнохарактеризуются тем, что они включают по отношению к общему весу таблетки от 5 до 50 вес.% пирибедила или его фармацевтически приемлемой соли, даже более предпочтительно от 10 до 20 вес.%,от 50 до 95 вес.% STARLAC. Они могут необязательно включать от 0,1 до 3 вес.% смазывающих агентов, таких как стеарат магния или стеарилфумарат натрия, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.% и от 0,1 до 3 вес.% агента, повышающего текучесть, такого как коллоидный кремнезем, предпочтительно от 0,5 до 1,5 вес.%. Когда к фармацевтической композиции в соответствии с изобретением прибавляется кислота, то ее количество будет предпочтительно составлять от 0,1 до 3 вес.%.-2 007286 Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения его любым образом. Диспергируемые в ротовой полости таблетки пирибедила Пример 1. Композиция: доводили таблетку до 100 мг. в форме тонкоизмельченного основания Пример 2. Композиция: доводили таблетку до 100 мг. в форме тонкоизмельченного основания Таблетки получали путем смешивания компонентов, после чего осуществляли непосредственное прессование. Твердость таблеток в соответствии с примерами 1 и 2 составляла приблизительно 20 Н. Для того, чтобы определить время дезинтеграции во рту, диспергируемые в ротовой полости таблетки пирибедила, описанные в примерах 1 и 2, помещали под язык для того, чтобы улучшить системное поступление пирибедила при помощи подъязычного пути введения и для того, чтобы устранить насколько это возможно эффект пресистемного метаболизма печени. В этих тестах было определено, что для каждой исследуемой композиции время дезинтеграции во рту составляло менее чем одну минуту. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция пирибедила или его фармацевтически приемлемых солей, отличающаяся тем, что она включает пирибедил или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. 2. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она включает по отношению к общему весу композиции от 5 до 50 вес.% пирибедила или его фармацевтически приемлемой соли,от 50 до 95 вес.% гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала. 3. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.2, отличающаяся тем, что она включает от 10 до 20 вес.% пирибедила или его фармацевтически приемлемой соли. 4. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она также включает один или более смазывающих агентов и добавок, повышающих текучесть. 5. Фармацевтическая композиция в соответствии с любым из пп.1-4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает лимонную кислоту. 6. Фармацевтическая композиция в соответствии с п.1, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки. 7. Фармацевтическая композиция по п.6 в форме таблетки, полученной путем непосредственного прессования. 8. Фармацевтическая композиция по п.7 в форме таблетки, твердость которой составляет от 15 до 50 Н. 9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме таблетки, твердость которой составляет приблизительно 20 Н. 10. Применение гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в производстве твердых диспергируемых в ротовой полости композиций пирибедила или его фармацевтически приемлемых солей, которые распадаются во рту менее чем за три минуты, предпочтительно менее чем за одну минуту.-3 007286 11. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция пирибедила в соответствии с п.1 для применения при долговременном лечении и лечении острых приступов болезни Паркинсона.