Диспергируемая во рту фармацевтическая композиция антитромботического соединения

010372 Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической форме для введения антитромботического соединения или его фармацевтически приемлемой соли, которая диспергируется во рту, обеспечивая таким образом пероральное или буккальное введение. Антитромботическое соединение, которое в дальнейшем обозначается как соединение А, описано в патентной заявке EP 648741 и представляет собой соединение формулы (I) Соединение А может вводиться перорально в форме таблеток, которые проглатывают, запивая половиной стакана воды. Дозы соединения А, которые применяются при пероральном или парентеральном введении для обеспечения терапевтического действия, обычно находятся в диапазоне от 10 до 30 мг на введение и вводятся 1 или несколько раз в сутки в виде таблетки с немедленным высвобождением. Много людей испытывают трудности с проглатыванием обычных таблеток, размером которых часто пренебрегают. Проблемы, связанные с приемом лекарственных средств (закупоривание; удушение как результат преграждения прохода через глотку), часто вызывают слабую согласованность с дозовыми режимами или, более того, прекращение лечения. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением делают возможным не только решение известных проблем таблеточной формы, которая подлежит проглатыванию, но также предлагают превосходное медицинское лечение, которое, в частности, позволяет улучшить качество жизни пациентов. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция соединения А имеет преимущество, которое заключается в том, что повышенные уровни активного компонента в плазме крови достигаются быстрее, и, кроме того, вследствие быстрого распада, обеспечивается возможность ограничить различия в абсорбции, которые могут быть вызваны различными факторами. Диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением имеет особую характеристику, заключающуюся в том, что не требует ни воды, ни разжевывания при ее введении. Она очень быстро распадается на составные части во рту, предпочтительно в течение менее 3 мин и наиболее предпочтительно в течение менее 1 мин. В уровне техники было описано много быстрорастворимых форм. В целом, общим для описанных ранее технологий является то, что они используют дезинтегрирующее средство, такое как Kollidon CL(поперечно-сшитый поливинилпирролидон), EXPLOTAB (карбоксиметилкрахмал) и AC DISOL (поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза). Такое дезинтегрирующее средство является обязательным для диспергируемых в ротовой полости таблеток и должно использоваться в сочетании с наполнителем прямого прессования. Трудности, возникающие при производстве таких таблеток, заключаются в том, что очень трудно получить таблетки, которые имеют постоянные и воспроизводимые физические характеристики, а также являются совместимыми с требования обычного обращения с таблетками. Однако используемые обычно смеси приводят к получению таблеток со значительной твердостью,которые являются полностью непригодными для быстрого распада в ротовой полости. Другие диспергируемые во рту формы могут быть получены при использовании лиофилизации, которая приводит к получению очень пористых твердых форм, называемых "оральными лиофилизатами". Такие формы требуют использования высоко специфичного и сложного промышленного способа, который является длительным и в результате обеспечивает получение лекарственного средства, которое имеет высокую цену. Настоящее изобретение позволяет решить эти проблемы. Оно относится к твердой диспергируемой в ротовой полости форме соединения А, необязательно в виде его оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли, которая содержит один наполнитель природного происхождения, который позволяет осуществить быструю дезинтеграцию и который имеет нейтральный вкус и приемлемую текстуру. Указанный наполнитель действует как связующее и как средство, вызывающее дезинтеграцию. Он позволяет получить простую композицию соединения А, которая имеет отличную пригодность для прямого прессования, что приводит к получению таблеток с низкой ломкостью и твердостью, которые совместимы с традиционными способами обращения. В частности, изобретение относится к твердой диспергируемой в ротовой полости фармацевтической композиции соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующейся тем, что она включает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль и гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. Соединение А предпочтительно имеет абсолютную (R)-конфигурацию.-1 010372 Предпочтительным является использование соединения А в форме натриевой соли. Композиция в соответствии с изобретением также может включать для целей производства один или несколько смазывающих средств и добавку, повышающую текучесть, а для маскирования вкуса или горечи также традиционно используемые ароматизаторы и подсластители. Для улучшения маскирования горечи соединения А, его необязательно можно сочетать с наполнителями, такими как циклодекстрины, или с покрытием из наполнителей, используя методики, известные специалисту в данной области техники, такие как, например, покрытие в псевдоожиженном воздушном слое, мелкодисперсное распыление, коацервация, гранулирование и аэрозольное замораживание. Изобретение также относится к применению гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала для приготовления твердых диспергируемых во рту фармацевтических композиций соединения А. Под термином "диспергируемые во рту" подразумеваются твердые фармацевтические композиции,которые распадаются на составные части в ротовой полости в течение менее 3 мин, предпочтительно в течение менее 1 мин. Указанные гранулы, присутствующие в твердых фармацевтических композициях в соответствии с изобретением, соответствуют композициям, описанным в патентной заявке EP 00/402159.8. Такие гранулы характеризуются сферической структурой, благоприятной способностью к прессованию и продаются на рынке под названием STARLAC. Дезинтегрирующие свойства указанных гранул известны из таблеток, помещенных в большие объемы перемешанных жидкостей. Особенно неожиданным является то, что при использовании в производстве диспергируемых во рту форм указанные гранулы будут обеспечивать особенно хорошие результаты в отношении дезинтеграции во рту по двум причинам. Первая причина основывается на открытии того, что минимально растворимые в воде наполнители являются наиболее приемлемыми для композиции диспергируемых во рту таблеток (растворение, увеличение вязкости воды, снижение скорости ее проникновения в таблетки), кроме того, указанные гранулы содержат большое количество лактозы, имеющей высокую растворимость в воде. Более того, крахмал,содержащийся в указанных гранулах, не является "суперагентом, вызывающим дезинтеграцию", как используется и описано в уровне техники для диспергируемых во рту форм. Вторая причина основывается на открытии того, что способность наполнителя вызывать дезинтеграцию (наполнителя, используемого в таблетке), определенная в воде при использовании традиционных способов, не может быть экстраполирована на поведение той же таблетки в слюне в условиях in vivo. Скорость дезинтеграции в воде измеряют (в соответствии с Европейской Фармакопеей) в количестве воды, которое является достаточным, чтобы не достигался уровень насыщения в отношении растворения, тогда как в условиях in vivo за счет небольшого объема слюны наполнители находятся на уровне насыщения. Кроме того, перемешивание, которому подвергаются таблетки в обычном исследовании, не отражает процесс дезинтеграции во рту. Заявитель в соответствии с этим обнаружил во время сравнительных тестов, что определенные наполнители, которые известны в качестве хороших средств, вызывающих дезинтеграцию, не являются приемлемыми для получения диспергируемых во рту форм. В противовес этому, определенные наполнители, которые демонстрируют среднюю дезинтеграцию в воде,могут демонстрировать благоприятные свойства в условиях in vivo. Заявитель также неожиданно обнаружил, что указанные гранулы придают таблеткам высокую способность к дезинтеграции во рту, что имеет место для широко интервала твердости таблеток, в то время как поддерживают низкий уровень ломкости, что является особенно примечательным. Большинство диспергируемых в ротовой полости форм из уровня техники, которые подвергаются быстрой дезинтеграции во рту, являются очень ломкими, что отражается в потребности использовать специальную упаковку и в риске дезинтеграции таблетки, как только ее подвергают обработке и вынимают из ее упаковки. Особенно примечательным является то, что вышеуказанные критерии диспергируемости в ротовой полости и низкой ломкости поддерживаются при широком интервале твердости таблеток, то есть для таблеток, которые имеют твердость от 15 до 30 Н. Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что они включают по отношению к общему весу таблетки от 2,5 до 20 мас.% соединения А или его фармацевтически приемлемой соли,более предпочтительно от 5 до 10 мас.%,от 75 до 95 мас.% STARLAC. Они необязательно могут включать от 0,1 до 3 мас.% смазывающих средств, таких как стеарат магния, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%, и от 0,1 до 3 мас.% средства, повышающего текучесть, такого как коллоидный кремнезем, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Диспергируемые во рту таблетки получали, используя (R)-изомер соединения А в виде натриевой соли. Выраженное как соединение А в форме основания. Пример 2. Лекарственное средство: готовая таблетка, 300 мг. Выраженное как соединение А в форме основания. Таблетки получали путем смешивания компонентов, после чего осуществляли прямое прессование. Твердость таблеток в соответствии с примерами 1 и 2 составляла около 15 и 30 H, соответственно. Для того, чтобы определить время дезинтеграции во рту, диспергируемые в ротовой полости таблетки соединения А, описанные в примерах 1 и 2, помещали в рот. В этих исследованиях было определено, что для каждого исследуемого лекарственного средства время дезинтеграции во рту составляло менее 1 мин. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция соединения А формулы (I) необязательно в виде оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли характеризующаяся тем, что она включает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что соединение А находится в виде оптического изомера в (R)-конфигурации. 3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она включает по отношению к общему весу композиции от 2,5 до 20 мас.% соединения А или его фармацевтически приемлемой соли,от 75 до 95 мас.% гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что она содержит от 5 до 10 мас.% соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соединение А находится в виде натриевой соли. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также включает один или несколько ароматизаторов и подсластителей. 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она также содержит один или несколько смазывающих веществ и добавку, повышающую текучесть. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что она представлена в виде таблетки. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она получена прямым прессованием. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что ее твердость составляет от 15 до 30 Н.-3 010372 11. Применение гранул, состоящих из совместно высушенных лактозы и крахмала, в качестве компонента твердых диспергируемых в ротовой полости фармацевтических композиций по п.1 для перорального или буккального введения. 12. Твердая диспергируемая в ротовой полости фармацевтическая композиция соединения А формулы (I), необязательно в виде оптического изомера или его фармацевтически приемлемой соли характеризующаяся тем, что она включает соединение А или его фармацевтически приемлемую соль,гранулы, состоящие из совместно высушенных лактозы и крахмала,предназначенная для приготовления антитромботического лекарственного средства.