Производные 2-аминопиридинов, способ ингибирования синтазы оксида азота, фармацевтические композиции и способы лечения

1 Предпосылки изобретения Настоящее изобретение относится к некоторым 2-аминопиридинам, содержащим в качестве заместителей конденсированные кольца,которые проявляют активность как ингибиторы синтазы оксида азота (NOS), к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении расстройств центральной нервной системы, воспалительных расстройств,септического шока и других расстройств у млекопитающих (например людей и домашних животных). Существуют три известные изоформыNOS - одна индуцибельная форма (I-NOS) и две конститутивные формы, называемые соответственно нейрональная NOS (N-NOS) и эндотелиальная NOS (E-NOS). В ответ на различные стимулы каждый из этих ферментов превращает аргинин в цитруллин, продуцируя в то же время молекулу оксида азота (NO). Полагают, что продуцирование избытка оксида азота (NO) синтазой оксида азота (NOS) играет роль в патологии ряда расстройств и состояний у млекопитающих. Например, считается, что NO, продуцируемый I-NOS, играет роль в заболеваниях,в которые вовлечена системная гипотензия, таких как токсический шок и терапия определенными цитокинами. Было показано, что больные раком, которых лечили цитокинами, такими как интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 2 (IL-2) или фактор некроза опухоли (TNF), страдают от вызванного цитокином шока и гипотензии благодаря NO, продуцируемому из макрофагов, т.е. индуцибельной NOS (I-NOS) (ChemicalEngineering News. Dec. 20, р. 33, (1993. Ингибиторы I-NOS могут оказывать противоположное действие. Полагают также, что I-NOS играет роль в патологии заболеваний центральной нервной системы, таких как ишемия. Например,было показано, что ингибирование I-NOS улучшает состояние у крыс с церебральным ишемическим повреждением (Am.J.Physiol., 268, р.Eur.J.Pharmacol., 273, р. 15-24 (1995). Считается, что NO, продуцируемый NNOS, играет роль в таких заболеваниях, как церебральная ишемия, боль и толерантность к опиату. Например, ингибирование N-NOS уменьшает масштабы инфаркта после окклюзии проксимальной средней мозговой артерии у крыс (J.Cerebr. Blood Flow Metab., 14, р. 924-929(1994. Было показано также, что ингибирование N-NOS эффективно в антиноцицепции, и это было доказано активностью на последней фазе испытаний на индуцированное формалином лизание задней лапы и на индуцированную уксусной кислотой абдоминальную констрикцию (Br.J.Pharmacol., 110, р. 219-224 (1993. Кроме того, подкожная инъекция адъюванта Фрейнда (Freund) крысе вызывает увеличениеNOS-положительных нейронов спинного мозга,что проявляется в повышенной чувствительности к боли, которую можно лечить ингибиторами NOS (Japanese Journal of Pharmacology, 75, р. 327-335 (1997. Наконец, было продемонстрировано, что ингибирование N-NOS ослабляет синдром отмены опиоида у грызунов (Neuropsychopharmacol., 13, р. 269-293 (1995. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы где n и m в мостиковых кольцах независимо равны 1, 2 или 3, и атом углерода в одном из указанных мостиковых колец может быть заменен гетероатомом, выбранным из О, S и N, при условии, что узловой атом углерода может быть заменен только атомом азота, и R1 и R2 независимо выбраны из C1-С 6 алкила, который может быть линейным, разветвленным или циклическим или может содержать и линейную и циклическую либо разветвленную и циклическую группировки,причем каждый из R1 и R2 независимо может быть не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, нитро, гидрокси, циано, амино, С 1-С 4 алкокси и C1-С 4 алкиламино; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо, или азабициклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 членов кольца, от 1 до 3 из которых представляют собой азот, а остальные представляют собой углерод,причем периферический атом азота на указанном пиперазиновом или азабициклическом кольце возможно замещен группами R3 и R4,которые выбраны из водорода, С 1-С 6 алкила,фенила, нафтила, С 1-С 6 алкил-С(=O)-, НС(=O)-,С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-, нафтил(С=O)- и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила, при условии, что когда указанное азабициклическое кольцо является спироциклическим кольцом,периферический атом азота на указанном спироциклическом кольце возможно замещен R5,который выбран из водорода, C1-С 6 алкила, фенила, нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил(С 1-С 6)алкила; причем указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из C1-С 6 алкила, амино, C1-С 6 алкиламино, [диC1-С 6 алкил]амино, фенилзамещенных 5-6-член-ных 3 гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 кольцевых атомов азота, бензоила, бензоилметила,бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и при этом фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем,предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, C1-С 3 алкила,C1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано, СF3 и ОСF3; при условии, что ни один атом углерода не замещен более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, амино, алкокси, алкиламино и диалкиламино; и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения. Примерами азабициклических колец, которые могут быть образованы NR1R2, являются: где R3 и R4 выбраны из водорода, C1-С 6 алкила, фенила, нафтила, C1-С 6 алкил-С(=O)-,НС(=O)-, С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-,нафтил-(С=O)- и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила; иR5 выбран из водорода, C1-С 6 алкила, фенила, нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил-(С 1 С 6)алкила. Предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к соединению формулы I, где NR1R2 представляет собой возможно замещенное пиперидиновое, азетидиновое, пиперазиновое или пирролидиновое кольцо или 3 азабицикло[3.1.0]гекс-6-иламинное кольцо; причем указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое, пирролидиновое и 3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-иламинное кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из 4 зилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и при этом фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, C1-С 3 алкила, С 1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано, СF3 и ОСF3; и фармацевтически приемлемым солям указанного соединения. Следующие соединения являются предпочтительными соединениями по изобретению: 6-[8-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридин-2 иламин; 6-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридин 2-иламин; 6-[8-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]-пиридин-2-иламин; 6-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]-пиридин-2 иламин; 6-[8-(4-метилпиперазин-1-ил-этокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламин; и 6-[8-(4-(2-фенетил)-пиперазин-1-илэтокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5 ил]-пиридин-2-иламин; Другие соединения по изобретению включают в себя следующее: 6-[8-(2-(4-диметиламинопиперидин-1-ил)этокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридин-2-иламин; 6-[8-(2-(6,7-диметокситетрагидроизохинол-2-ил)-этокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4 метанонафталин-5-ил]-пиридин-2-иламин; и 6-[8-(2-(4-метилпиперазин-1-ил-этокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламин. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты соединений формулы I. Кислоты,которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы,такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат [то есть 1,1-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Алкильные группы, на которые ссылаются в этом документе, и алкильные части других 5 групп, на которые ссылаются в этом документе,если не указано иное, включают в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки или их комбинации. Термин "один или более чем один заместитель", используемый в этом документе, относится к количеству заместителей, которое равно от одного до максимального количества заместителей, возможного на основе количества доступных сайтов связывания. Термины "галогено" и "галоген", используемые в этом документе, если не указано иное,включают в себя хлоро, фторо, бромо и йодо. Примеры более конкретных воплощений по настоящему изобретению включают в себя:(ж) соединения формулы I, где R1 и R2 не образуют кольцо с атомом азота, к которому они присоединены;(з) соединения формулы I, где R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо; и(и) соединения формулы I, где R1 выбран из C1-С 6 алкила, а R2 представляет собой циклопропил. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например астмы и псориаза), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения,болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом,нейродегенеративных заболеваний (например болезни Паркинсона), нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий (например зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии,тревоги, депрессии, психоза, травмы головы,респираторного дистресс-синдрома взрослых(РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней(например глаукомы и дегенерации желтого пятна), диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака (например лейкемии) у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение по п.1 в количестве, которое 6 эффективно в лечении или предупреждении такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например астмы и псориаза), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний (например болезни Паркинсона), нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий (например зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии,психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания,остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции,дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней (например глаукомы и дегенерации желтого пятна), диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака(например лейкемии) у млекопитающего, в том числе человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое эффективно в лечении или предупреждении такого состояния. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования NOS, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования NOS у млекопитающего, в том числе человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования NOS. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например астмы и псориаза), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения,болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом,нейродегенеративных заболеваний (например болезни Паркинсона), нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и(РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней(например глаукомы и дегенерации желтого пятна), диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака (например лейкемии) у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования NOS, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу лечения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний (например астмы и псориаза), удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний (например болезни Паркинсона), нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий (например зависимостей от наркотиков, алкоголя и никотина), рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии, психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней (например глаукомы и дегенерации желтого пятна), диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака (например лейкемии) у млекопитающего, в том числе человека, при котором указанному млекопитающему вводят соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эффективном для ингибирования NOS. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы где n, m, R1 и R2 являются такими, как определено выше для соединений формулы I. Соединения формулы VI можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I. Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы где n, m, R1 и R2 являются такими, как определено выше для соединений формулы I, и где R8 представляет собой арил, такой как фенил или нафтил. Соединения формулы VIII можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы I. Следует иметь в виду, что термин "лечение", используемый в этом документе, если не указано иное, включает в себя "предупреждение". Соединения формулы I могут содержать хиральные центры и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится ко всем оптическим изомерам и всем стереоизомерам соединений формулы I и их смесям, и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, как они определены выше, в которых они соответственно содержатся или используются. Вышеупомянутая формула I включает в себя соединения, идентичные описанным соединениям, кроме того факта, что один или более чем один атом водорода, углерода или другие атомы заменены их изотопами. Такие соединения можно использовать в качестве исследовательских и диагностических средств в фармакокинетических исследованиях метаболизма и в анализах на связывание. Подробное описание изобретения Соединения формулы I могут быть получены, как показано на следующих схемах реакций и описано в обсуждении. Если не указано иное, n, m, R1 и R2 на схемах реакций и в обсуждении, которые следуют ниже, являются такими, как определено выше. Схема 1 Согласно схеме 1 соединение формулы II получают взаимодействием норборнилена и 2 гидроксипирона с последующей ароматизацией оксидом палладия по известной методике(Syn.Commun., 5, 461, (1975. Затем его подвергают взаимодействию с трибромидом тетрабу 9 тиламмония в 1,2-дихлорэтане при примерно комнатной температуре в течение времени от примерно 10 мин до примерно 10 ч. Затем продукт этой реакции обрабатывают бензилбромидом и карбонатом калия в растворителе, таком как ацетонитрил, при примерной температуре образования флегмы реакционной смеси в течение примерно 1-48 ч с образованием соединения формулы III. Соединение формулы III затем превращают в 5-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-8-бороновую кислоту путем охлаждения соединения формулы III до примерно-70 С в сухом тетрагидрофуране (ТГФ) и добавления к нему раствора н-бутиллития. Затем полученный раствор обрабатывают триэтилборатом и оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение примерно 1-48 ч с образованием 5-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-8-бороновой кислоты. Взаимодействие 5-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-8-бороновой кислоты с 6-бром-2(2,5-диметилпирролил)пиридином в растворителе этаноле в присутствии карбоната натрия и тетракистрифенилфосфинпалладия при примерно температуре образования флегмы реакционной смеси в течение примерно 1-48 ч приводит к получению соединения формулы IV. Соединение формулы IV можно превратить в соединение формулы V с использованием следующего двухстадийного процесса. Соединение формулы IV подвергают взаимодействию с формиатом аммония и 10% палладием на угле в растворителе этаноле при примерно температуре образования флегмы реакционной смеси в течение времени от примерно 10 мин до примерно 10 ч с образованием соединения, аналогичного соединению, имеющему формулу IV,где бензилоксигруппа формулы IV заменена гидроксигруппой. Затем получают соединение формулы V взаимодействием вышеупомянутого гидроксипроизводного с 2-бромэтилацетатом и карбонатом калия в ацетонитриле при примерно температуре образования флегмы реакционной смеси в течение примерно 1-48 ч. Основной гидролиз соединения формулыV с последующим взаимодействием с N-этил-N3-диметиламинопропилкарбодиимидом (ЭДАК) и соответствующим соединением, имеющим формулу R1R2NH, приводит к образованию желаемого соединения формулы VI. Основной гидролиз обычно проводят с использованием гидроксида щелочного или щелочно-земельного металла в смеси ТГФ, метанола и воды при примерно комнатной температуре в течение примерно 1-48 ч. Взаимодействие соединения формулы VI с соответствующим соединением формулы R1R2NH и N-этил-N-диметиламинопропилкарбодиимидом (ЭДАК) проводят в присутствии основания. Примерами подходящих оснований являются основания, выбранные из триалкиламинов, карбонатов щелочных метал 003991 10 лов и карбонатов щелочно-земельных металлов. Эту реакцию обычно проводят в растворителе,таком как ацетонитрил, метиленхлорид илиN,N-диметилформамид (ДМФ) при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 100 С, предпочтительно при примерно комнатной температуре, в течение примерно 148 ч. Предпочтительно, реакцию проводят в присутствии добавки катализатора, такого какN-гидроксисукцинамид или гидроксибензотриазол. Соединение формулы VI можно превратить в желаемое соединение формулы I следующим образом. Соединение формулы VI восстанавливают до образования соответствующего соединения, где карбонильная группа заменена метиленовой группой, а именно после чего удаляют защитную 2,5-диметилпирролильную группу. Восстановление можно проводить способами, хорошо известными специалистам, например с использованием алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, с хлоридом алюминия или без хлорида алюминия, или с использованием комплекса боранметилсульфид в тетрагидрофуране при температуре от примерно 78 С до примерно температуры образования флегмы, предпочтительно от примерно -70 С до комнатной температуры, в течение примерно 1-24 ч. Удаление защитной 2,5-диметилпирролильной группы можно выполнять путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина. Эту реакцию обычно проводят в спиртовом или водно-спиртовом растворителе (предпочтительно, с использованием этанола в качестве спирта) при температуре от примерно комнатной температуры до примерно температуры образования флегмы реакционной смеси, предпочтительно при примерно температуре образования флегмы, в течение примерно 8-72 ч. Соединения формулы I, которые идентичны соединениям формулы VII, за исключением того, что в одном из мостиковых колец имеется гетероатом, могут быть получены аналогично тому, как это изображено на схеме 1, начиная с соответствующего соединения, которое аналогично соединению формулы II, где незамещенное мостиковое кольцо формулы II заменено мостиковым кольцом, содержащим гетероатом. Соединение формулы I, которое идентично соединению формулы VII, за исключением того,что каждое мостиковое кольцо содержит больше или меньше атомов (как допускается формулой I), может быть получено аналогично тому,как это изображено на схеме 1, начиная с аналога формулы II, имеющего мостиковые кольца,содержащие соответствующее число атомов. 11 Соединение, аналогичное соединению формулы II, может быть получено, как изображено на схеме 1 и описано выше, начиная с соединения, имеющего формулу Соединения формулы I, где n = 2 и m = 1,также могут быть получены с использованием 5-метокси-1,4-дигидро-1,4-этанонафталина(J.Med.Chem., 30, 2191 (1987 в качестве исходного вещества. 5-Метокси-1,4-дигидро 1,4-этанонафталин можно превратить в 5 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин (n=2, аналог соединения формулы II схемы 1) гидрогенизацией с последующим деметилированием. Соединения формулы I, где n = 2 и m = 1, также могут быть получены из 5 гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталина, следуя части схемы 1, которая следует после синтеза соединения формулы II. Соединения формулы I также могут быть получены из соединений формулы VIII, как изображено на следующей схеме 2: Схема 2 В соответствии со схемой 2 R8 выбран из группы, состоящей из арила и C1-С 6 алкила, где арил предпочтительно представляет собой фенил или нафтил. Соединение формулы I получают гидролизом соединения формулы VIII кислотой или основанием. Примеры кислот, которые могут быть использованы, включают в себя,но не ограничены ими, неорганическую кислоту и сульфоновую кислоту. Примеры оснований,которые могут быть использованы, включают в себя щелочной гидроксид и гидроксид щелочного металла. Гидролиз соединения формулы VIII можно выполнять в спиртовом или водном растворителе при температуре от примерно нуля до примерно 100 С в течение примерно 1-24 ч. Получение других соединений формулы I,конкретно не описанное в упомянутой выше экспериментальной части, можно выполнять с использованием комбинаций реакций, описанных выше, что очевидно специалистам. В каждой из реакций, обсуждаемых или иллюстрируемых выше, давление не является критическим, если не указано иное. Приемлемым давлением в общем случае является давления от примерно 0,5 атм до примерно 5 атм, а предпочтительным, то есть удобным, является давление окружающей среды, то есть примерно 1 атм. Соединения формулы I ("активные соединения по изобретению"), которые являются основными по своей природе, способны к образованию широкого ряда различных солей со многими неорганическими и органическими кисло 003991 12 тами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным,на практике часто желательно вначале выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, затем превратить последнюю обратно в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, а потом превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты активных основных соединений по данному изобретению получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной неорганической или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль получают путем осторожного испарения растворителя. Активные соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве ингибиторов NOS,т.е. они обладают способностью ингибировать фермент NOS у млекопитающих и, следовательно, они могут выполнять функцию терапевтических агентов при лечении вышеупомянутых расстройств и заболеваний страдающего от болезни млекопитающего. Активные соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно вводить либо пероральным, парентеральным, либо местным путем. В общем случае,эти соединения наиболее желательно вводить в дозировках от примерно 0,01 до примерно 250 мг в сутки, в разовой дозе или разделенных дозах (то есть от 1 до 4 доз в день), хотя обязательно будут иметь место отклонения в зависимости от вида, веса и состояния субъекта, которого лечат, и от конкретного выбранного пути введения. Однако наиболее желательно применять уровень дозировки, который находится в пределах от 0,07 до 21 мг на 1 кг веса тела. Тем не менее, отклонения могут иметь место в зависимости от вида животного, которого лечат, и от его индивидуального ответа на указанное лекарство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, когда осуществляют такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижнего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях можно применять еще большие дозы, не вызывая какого-либо вредного побочного эффекта, при условии, что такие большие дозы сначала разделяют на несколько маленьких доз для введения в течение суток. Активные соединения по изобретению можно вводить одни или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из трех ранее указанных путей, и такое введение можно проводить в однократной дозе или в многократных дозах. Бо 13 лее конкретно, новые терапевтические агенты по данному изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, леденцов, порошков,спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе,гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий,растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители и наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть соответственно подслащены и/или корригированы. Обычно терапевтически эффективные соединения по данному изобретению присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации в пределах от примерно 5% до примерно 70% (мас.) Для перорального введения можно применять таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, вторичный кислый фосфат кальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты,вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, в целях таблетирования часто являются очень полезными смазывающие агенты, такие как стеарат магния,лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; в связи с этим предпочтительные материалы также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент объединяют с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами и красителями и, если требуется, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями,как вода, этанол, пропиленгилколь, глицерин и различные их комбинации. Для парентерального введения можно применять растворы активного соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или в арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы, если необходимо,должны быть соответственно забуферены(предпочтительный рН более 8), а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутривенной инъекции. Масляные растворы подходят для внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Приготовление всех этих 14 растворов в стерильных условиях без труда осуществляют по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам. Кроме того, также возможно местное введение активных соединений по настоящему изобретению при лечении воспалительных состояний кожи, и это можно сделать при помощи кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобного в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Способность соединений формулы I ингибировать NOS может быть определена по методикам, описанным в литературе. Способность соединений формулы I ингибировать эндотелиальную NOS может быть определена по методикам,описаннымProc.Natl.Acad.Sci U.S.A., 88, pp. 365-369 (1991); и Pollock et al. в Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A., 88,pp. 10480-10484 (1991). Способность соединений формулы I ингибировать индуцибельнуюNOS может быть определена по методикам,описанным Schmidt et al. в Proc.Natl.Acad.SciJ.Biol.Chem., 269, pp. 26669-26676 (1994). Способность соединений формулы I ингибировать нейрональную NOS может быть определена по методике, описанной Bredt and Snyder вProc.Natl.Acad.Sci U.S.A., 87, 682-685 (1990). Из двух соединений формулы I, которые были подвергнуты испытаниям, оба показали значения ИК 50 10 мкМ в отношении ингибирования либо индицибельной, либо нейрональной NOS. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Очевидно, однако, что изобретение не ограничено конкретными деталями этих примеров. Температуры плавления не откорректированы. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н-ЯМР) и 13 С ядерного магнитного резонанса измерены для растворов в дейтерохлороформе (СDСl3) или в СD3OD или в СD3SОСD3, положения пиков выражены в частях на миллион (млн-1) по нисходящей от тетраметилсилана (ТМС). Формы пиков обозначены следующим образом: s - синглет, d - дуплет, t триплет, q - квартет, m - мультиплет, b - широкая полоса. Пример 1. 6-[8-(2-Диметиламиноэтокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламин А. 5-Гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин Норборнилен (18,1 г, 190 ммоль) подвергали взаимодействию с известным (Syn. Commun., 5, 461, (1975 чистым 2-гидроксипироном(5,38 г, 48 ммоль) в запаянной пробирке при 125C в течение 2 дней с получением смеси 1,2 и 1,4-5,6,7,8-октагидро-5,8-метанонафт-1-она с 45%-ным и 4%-ным выходами соответственно,которую превращали в желаемый фенол путем нагревания с обратным холодильником в тече 15 ние 48 ч с оксидом палладия (0,5 г) и сульфатом магния (1,0 г) в толуоле (80 мл) с 71%-ным выходом. 1(d, J=7, 1H), 6,95 (t, J=8, 1H). 13 С-ЯМР (, СDСl3): 26,4, 27,0, 39,2, 43,9,49,0, 113,1, 113,4, 126,7, 132,4, 148,6, 150,65. МС (масс-спектр) (%): 160 (пик исходного иона, 100). Б. 5-Гидрокси-8-бром-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-метанонафталин В 250 мл круглодонную колбу, снабженную капельной воронкой и входным патрубком для N2, добавляли 2,9 г (18 ммоль) 5,6,7,8 тетрагидро-1,4-метанонафталин-1-ола, 50 мл 1,2-дихлорэтана и за 10 мин по каплям и при перемешивании добавляли раствор 8,7 г (18 ммоль) трибромида трибутиламмония в 30 мл 1,2-дихлорэтана. После перемешивания при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин раствор промывали водой, разбавленным водным раствором бисульфита натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Смесь продукта и бромида трибутиламмония подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента с получением 3,2 г масла (74%). 1 Н-ЯМР (, CDCl3): 1,20 (m, 2H), 1,50 (m,1 Н), 1,75 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,58(m, 1H), 4,80 (bs, 1H), 6,46 (d, J=9, 1H), 7,04 (d,J=9, 1H). В. 5-Бензилокси-8-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин Вышеупомянутое масло растворяли в 50 мл ацетонитрила и обрабатывали 1,7 мл (14,4 ммоль) бензилбромида и 3,6 г (26,4 ммоль) карбоната калия, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. ТСХ (тонкослойная хроматография) показала основное пятно при Rf = 0,3 в смеси 10% метиленхлорида/гексан(с бензилбромидом при Rf = 0,4). Реакционную смесь охлаждали, вливали в смесь разбавленной водной соляной кислоты и этилацетата, и органический слой отделяли, промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси метиленхлорид/гексан в качестве элюента с получением 4,1 г масла (94%). 1 16 Г. 5-Бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-8-бороновая кислота В 125 мл круглодонную колбу, снабженную входным патрубком для N2, добавляли 4,1 г(12,5 ммоль) 5-бензилокси-8-бром-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-метанонафталина и 20 мл сухого тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до -70 С и за 5 мин добавляли 6,5 мл (16,2 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане и эту реакционную смесь перемешивали при -70 С в течение 10 мин. Затем раствор обрабатывали 2,8 мл (16,2 ммоль) триэтилбората, перемешивали в течение 5 мин при -70 С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 ч. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония, смесь вливали в 0,5 н соляную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением после перетирания с гексаном белой пены, 3,6 гN2, добавляли 3,1 мг (12,2 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-бромпиридина, 3,2 мг (12,2 ммоль) 5-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-8-бороновой кислоты, 5,2 г (48,8 ммоль) карбоната натрия, 282 мг (0,24 ммоль) тетракистрифенилфосфин палладия, 135 мл этанола и 15 мл воды и эту реакционную смесь нагревали при 80 С в течение 13 ч. ТСХ показала основное пятно при Rf = 0,4 в 20% растворе этилацетата в гексане, ЖХМС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия) показала основной пик при Р+1 = 421. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан/этилацетат в качестве элюента, с получением 4,8 г (94%) белого твердого вещества. 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,33 (m, 2H), 1,50 (m,1H), 1,75 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 3,73N2, добавляли 4,8 г (11,4 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-[8-бензилокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридина,3,0 г (47,6 ммоль) аммониевой соли муравьиной кислоты, 130 мг 10% палладия на угле и 100 мл этанола. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч с дополнительными количествами катализатора и формиата, которые добавляли через 2 и 3 ч, затем охлаждали и фильтровали через диатомитовую землю (Celite (товарный знак с этанолом и метиленхлоридом. Фильтрат упаривали, а остаток перенесли в смесь этилацетата и водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали до светло-коричневого твердого вещества, 3,9 г (примерно 100%). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,30 (m, 2 Н), 1,49 (m,1 Н), 1,72 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 2,215 (s, 6H),3,59 (bs, 1H), 3,81 (bs, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,59 (d,J=8,5, 1H), 7,11 (d, J=8, 1H), 7,38 (d, J=8,5, 1H),7,50 (d, J=8, 1H), 7,855 (t, J=8, 1H). 13 С-ЯМР (, СDСl3): 13,4, 26,4, 26,6, 3,3,43,0, 48,9, 106,8, 107,2, 113,9, 119,2, 121,4, 127,6,128,8, 133,5, 138,3, 148,6, 150,0, 158,4 (один атом углерода не указан). МС (%): 329 (пик исходного иона+1, 100). Ж. 2-(2,5-Диметилпирролил)-6-[8-карбоэтоксиметокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридин В 250 мл круглодонную колбу, снабженную холодильником и входным патрубком дляN2, добавляли 3,9 г (11,9 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-[8-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридина, 1,6 мл (14,2 ммоль) этилового эфира бромуксусной кислоты, 2,0 г (14,2 ммоль) карбоната калия и 80 мл ацетонитрила. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч, охлаждали (ТСХ Rf = 0,4 в 1/3-этилацетат/гексан), вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексан/этилацетат в качестве элюента с получением 3,95 г масла (80%). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,29 (t, J=7, 3 Н), 1,30N2, добавляли 3,95 г (9,5 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-[8-карбоэтоксиметокси 1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридина, 30 мл тетрагидрофурана и 1,2 г (28,6 ммоль) гидрата гидроксида лития в 30 мл воды с дополнительным количеством метанола для того, чтобы вещества находились в растворе. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч (ЖХМС Р+1 = 389), вливали в разбавленный водный раствор соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом,сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением твердого вещества, 2,4 г (65%). 1N2, добавляли 200 мг (0,52 ммоль) 6-(4 карбоксиметилнафталин-1-ил)-пиридин-2-иламина, 85 мг(1,04 ммоль) гидрохлорида N,Nдиметиламина, 397 мг (2,1 ммоль) N-этил, N-3 диметиламинопропилкарбодиимида, 381 мг (3,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч(ЖХМС показала Р+1 = 416, ТСХ показала Rf = 0,2 в смеси 5% метанол/метиленхлорид), затем упаривали, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанол/метиленхлорид в качестве элюента с получением продукта в виде пены, 202 мг (93,5%). 1N2, добавляли 196 мг (1,5 ммоль) хлорида алюминия и 10 мл сухого тетрагидрофурана. Раствор охлаждали до 0 С и добавляли 3,40 мл(3,40 ммоль) 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 20 мин, затем раствор охлаждали до -70 С и добавляли раствор 202 мг (0,49 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-[8-(N,N-диметилкарбоксамидометокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]-пиридина в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали в течение 1 ч при -70 С, затем 2 ч при комнатной температуре (ЖХМС показала Р+1 = 402) с последующим осторожным гашением 5 мл 1 н соляной кислоты. После перемешивания в течение 20 мин реакционную смесь обрабатывали 6 мл 6 н водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали несколькими порциями метиленхлорида. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением масла,152 мг (77%). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,28 (m, 2H), 1,48 (m,1H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,37N2, добавляли 152 мг (0,36 ммоль) 2-(2,5 диметилпирролил)-6-[8-(N,N-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин 5-ил]-пиридина, 506 мг (7,6 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина, 10 мл этанола и 1 мл воды. Раствор нагревали с обратным холодильником в течение 40 ч (ЖХМС Р+1 = 324), охлаждали,вливали в разбавленный водный раствор соляной кислоты и промывали этилацетатом. рН водного слоя доводили до значения 12 6 н водным раствором гидроксида натрия и этот водный слой экстрагировали несколькими порциями метиленхлорида. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали до получе 003991C20H25N3O2HCl3/2H2O1/2(C4H10O): С 57,39, Н 7,66, N 9,13; найдено: С 57,58, Н 7,47, N 9,09. Пример 2. 6-[8-(2-Пирролидин 1-ил-этокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-метанонафталин-5 ил]-пиридин-2-иламин. Был получен, как описано в примере 1, но с использованием на стадии 1 И, упомянутой выше, пирролидина вместо гидрохлорида N,Nдиметиламина, с 45%-ным выходом в виде желтовато-коричневого твердого вещества в форме гидрохлорида из эфира, т.пл. 80 С (с разложением). 1(d,J=8, 1H), 7,45 (t, J=8, 1H). 13 С-ЯМР (, СDСl3): 23,5, 26,4, 26,6, 39,7,42,8, 48,7, 54,8, 55,0, 67,7, 105,8, 110,2, 113,2,126,9, 135,7, 137,7, 147,9, 152,2, 156,9, 158,0. МС (%): 350 (пик исходного иона+1, 100). Элементный анализ: рассчитано для С 22H37N3 О 2 НСl9/4 Н 2 О 1/2(С 4 Н 10 О): С 57,65, Н 7,76, N 8,40; найдено: С 57,65, Н 7,43, N 8,34. Пример 3. 6-[8-(2-Диметиламиноэтокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламин. Был получен, как описано в примере 1 с использованием 5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро 1,4-этан-нафталина (вместо 5-гидрокси-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-метанонафталина) в качестве исходного вещества, которое получали гидрогенизацией на катализаторе - палладий на угле, с последующим деметилированием известного 5 метокси-1,4-дигидро-1,4-этанонафталина(60%, пик исходного иона). Остальные стадии проводили, как описано в примере 1 с получением продукта с 74%-ным выходом в виде жел 21 товато-коричневого твердого вещества в форме гидрохлорида из эфира, т.пл. 130 С (разл.). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,33 (m, 4H), 1,67 (m,4H), 2,32 (s, 6 Н), 2,75 (t, J=5, 2H), 3,35 (m, 1H),3,52 (m, 1H), 4,09 (t, J=5, 2H), 4,55 (bs, 2H), 6,38(d, J=8, 1H), 6,64 (d, J=8, 1H), 6,77 (d, J=8, 1H),7,26 (d, J=8, 1H), 7,405 (t, J=8, 1H). 13 С-ЯМР (, СDСl3): 25,49, 25,72, 29,88,45,83, 50,21, 53,37, 58,11, 63,44, 66,85, 105,96,109,15, 114,29, 126,87, 129,90, 132,35, 137,54,143,23, 152,76, 157,24, 158,06. МС (%): 338 (пик исходного иона+1, 100). Элементный анализ: рассчитано для С 21H27N3 О 2 НСl3/2 Н 2 О: С 57,66, Н 7,37, N 9,61; найдено: С 57,89, Н 7,26, N 9,21. Пример 4. 6-[8-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламин. Был получен, как описано в примере 3 с 87%-ным выходом в виде масла в форме гидрохлорида из эфира. 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,345 (m, 4 Н), 1,69 (m,4 Н), 1,78 (m, 4H), 2,63 (m, 4H), 2,91 (t, J=6, 2H),3,38 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,14 (t, J=6, 2H), 4,49(d, J=8, 1H), 7,27 (d, J=8, 1H), 7,41 (t, J=8, 1H). 13 С-ЯМР (, CDCl3): 23,44, 25,52, 25,75,26,09, 29,88, 46,00, 54,71, 54,88, 63,40, 67,90,105,79, 109,30, 114,30, 126,89, 129,91, 132,36,137,45, 143,18, 152,81, 157,43, 157,99. МС (%): 364 (пик исходного иона+1, 100). Элементный анализ: рассчитано для С 22 Н 27N3O2 НСl5/4 Н 2O: С 60,19, Н 7,36, N 9,16; найдено: С 60,15, Н 7,01, N 8,95. Пример 5. 6-[8-(4-Метилпиперазин-1-илэтокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5 ил]-пиридин-2-иламин. Был получен, как описано в примере 3 с 78%-ным выходом в виде желтоватокоричневого твердого вещества в форме гидрохлорида из эфира, т.пл. 200 С (разл.). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,33 (m, 4H), 1,68 (m,4H), 2,26 (s, 3 Н), 2,4-2,8 (m, 10 Н), 2,81 (t, J=6,2H), 3,37 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 4,12 (t, J=6, 2H),4,48 (bs, 2H), 6,38 (d, J=8, 1H), 6,66 (d, J=7, 1H),6,77 (d, J=8, 1H), 7,26 (d, J=8, 1H), 7,41 (t, J=7,1H). 13 С-ЯМР (, СDСl3): 25,59, 25,80, 26,16,29,95, 45,88, 46,03, 53,55, 55,12, 57,17, 66,92,105,91, 109,42, 114,40, 126,97, 130,05, 132,49,137,55, 143,29, 152,80, 157,45, 158,07. МС (%): 393 (пик исходного иона+1, 100). Элементный анализ: рассчитано для С 22 Н 27N3 О 3 НСl3/2 Н 2O: С 54,50, Н 7,24, N 10,59; найдено: С 54,83, Н 7,27, N 10,29. Пример 6. 6-[8-(4-(2-Фенетил)-пиперазин 1-ил-этокси)-1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]-пиридин-2-иламин. Был получен, как описано в примере 3 с 73,5%-ным выходом в виде желтовато 003991 22 коричневого твердого вещества в форме гидрохлорида из эфира, т.пл. 130 С (разл.). 1 Н-ЯМР (, СDСl3): 1,36 (m, 4H), 1,70 (m,4H), 1,84 (m, 2H), 2,5-2,9 (m, 12 Н), 3,365 (m, 1 Н),3,54 (m, 1H), 4,18 (t, J=8, 2H), 4,79 (bs, 2H), 6,38 где n и m в мостиковых кольцах независимо равны 1, 2 или 3, и атом углерода в одном из указанных мостиковых колец может быть заменен гетероатомом, выбранным из О, S и N, при условии, что узловой атом углерода может быть заменен только атомом азота, иR1 и R2 независимо выбраны из C1-С 6 алкила, который может быть линейным, разветвленным или циклическим или может содержать линейную, циклическую либо разветвленную и циклическую группировки, причем каждый изR1 и R2 независимо может быть не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено,нитро, гидрокси, циано, амино, С 1-С 4 алкокси и С 1-С 4 алкиламино; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или азабициклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 членов кольца, от 1 до 3 из которых представляют собой азот, а остальные представляют собой углерод,причем периферический атом азота на указанном пиперазиновом или азабициклическом кольце возможно замещен группами R3 и R4,которые выбраны из водорода, C1-С 6 алкила,фенила, нафтила, С 1-С 6 алкил-С(=O)-, НС(=O)-,С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-, нафтил(С=O)- и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила, при условии, что, когда указанное азабициклическое кольцо является спироциклическим кольцом,периферический атом азота на указанном спироциклическом кольце возможно замещен R5,который выбран из водорода, C1-С 6 алкила, фенила, нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил(С 1-С 6)алкила; 23 причем указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, амино, С 1-С 6 алкиламино, [ди-C1-С 6 алкил]амино, фенилзамещенных 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 кольцевых атомов азота, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила,фенилэтила и феноксикарбонила, и при этом фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, С 1-С 3 алкила, C1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано, СF3 и ОСF3; при условии, что ни один атом углерода не замещен более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, амино, алкокси, алкиламино и диалкиламино; и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. 2. Соединение по п.1, выбранное из: 6-[8-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин 2-иламина; 6-[8-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-метанонафталин-5-ил]пиридин 2-иламина; 6-[8-(2-диметиламиноэтокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2 иламина; 6-[8-(2-пирролидин-1-илэтокси)-1,2,3,4 тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2 иламина; 6-[8-(4-метилпиперазин-1-илэтокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламина и 6-[8-(4-(2-фенетил)пиперазин-1-илэтокси)1,2,3,4-тетрагидро-1,4-этанонафталин-5-ил]пиридин-2-иламина. 3. Соединение по п.1, где NR1R2 представляет собой возможно замещенное пиперидиновое, азетидиновое, пиперазиновое или пирролидиновое кольцо или 3-азабицикло[3.1.0]гекс-6 иламинное кольцо; причем указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое, пирролидиновое и 3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-иламинное кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, амино, С 1-С 6 алкиламино, [ди-С 1-С 6 алкил]амино, фенила, замещенных 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 кольцевых атомов азота, бензоила, бензоилме 003991 24 тила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила,фенилэтила и феноксикарбонила, и где фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно незамещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено,C1-С 3 алкила, C1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано,CF3 и ОСF3. 4. Соединение по п.1, где NR1R2 образует азабициклическое кольцо, имеющее формулу где R3 и R4 выбраны из водорода, С 1-С 6 алкила,фенила, нафтила, C1-С 6 алкил-С(=O)-, НС(=O)-,С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-, нафтил(С=O)-и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и С 1-С 6 алкила; иR5 выбран из водорода, C1-С 6 алкила, фенила,нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил-(С 1-С 6)алкила. 5. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, псориаза, астмы, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока,травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом,нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий, рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии,психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены,воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, содержащая соединение по п.1 в количестве, которое эффективно в лечении или предупреждении такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель. 6. Способ лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, псориа 25 за, астмы, удара, острой и хронической боли,гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита,септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий, рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии,психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания,остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции,дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, которое эффективно в лечении или предупреждении такого состояния. 7. Фармацевтическая композиция для ингибирования синтазы оксида азота (NOS) у млекопитающего по п.1, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования NOS, и фармацевтически приемлемый носитель. 8. Способ ингибирования NOS у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования NOS. 9. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, псориаза, астмы, удара, острой и хронической боли, гиповолемического шока,травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом,нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий, рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии,психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены,воспалительного кишечного заболевания, остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции, дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней, дегенерации желтого пятна, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, содержащая соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования NOS, и фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ лечения или предупреждения состояния, выбранного из группы, состоящей из мигрени, воспалительных заболеваний, псориа 003991 26 за, астмы, удара, острой и хронической боли,гиповолемического шока, травматического шока, реперфузионного повреждения, болезни Крона, неспецифического язвенного колита,септического шока, рассеянного склероза, деменции, ассоциированной со СПИДом, нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Паркинсона, нейротоксичности, болезни Альцгеймера, химических зависимостей и пристрастий, рвоты, эпилепсии, тревоги, депрессии,психоза, травмы головы, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), индуцированной морфином толерантности и симптомов отмены, воспалительного кишечного заболевания,остеоартрита, ревматоидного артрита, овуляции,дилатированной кардиомиопатии, острого повреждения спинного мозга, болезни Хантингтона, глазных болезней, диабетической невропатии, диабетической нефропатии и рака у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят соединение по п.1 в количестве, эффективном для ингибирования NOS. 11. Соединение формулы где n и m в мостиковых кольцах независимо равны 1, 2 или 3 и атом углерода в одном из указанных мостиковых колец может быть заменен гетероатомом, выбранным из О, S и N, при условии, что узловой атом углерода может быть заменен только атомом азота, иR1 и R2 независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, который может быть линейным, разветвленным или циклическим или может содержать и линейную, и циклическую либо разветвленную и циклическую группировки, причем каждый из R1 и R2 независимо может быть не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, нитро, гидрокси, циано,амино, С 1-С 4 алкокси и С 1-С 4 алкиламино; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или азабициклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 членов кольца, от 1 до 3 из которых представляют собой азот, а остальные представляют собой углерод,причем периферический атом азота на указанном пиперазиновом или азабициклическом кольце возможно замещен группами R3 и R4,которые выбраны из водорода, С 1-С 6 алкила,фенила, нафтила, С 1-С 6 алкил-С(=O)-, НС(=O)-,С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-, нафтил(С=O)- и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила, при условии, что когда указанное азабициклическое кольцо является спироциклическим кольцом, 27 периферический атом азота на указанном спироциклическом кольце возможно замещен R5,который выбран из водорода, C1-С 6 алкила, фенила, нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил(С 1-С 6)алкила; и где указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, амино, С 1-С 6 алкиламино, [ди-С 1-С 6 алкил]амино,фенилзамещенных 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 кольцевых атомов азота, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила, фенилэтила и феноксикарбонила, и при этом фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено,C1-С 3 алкила, C1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано,СF3 и OCF3; при условии, что ни один атом углерода не замещен более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, амино, алкокси, алкиламино и диалкиламино. 12. Соединение формулы где n и m в мостиковых кольцах независимо равны 1, 2 или 3, и атом углерода в одном из указанных мостиковых колец может быть заменен гетероатомом, выбранным из О, S и N, при условии, что узловой атом углерода может быть заменен только атомом азота, иR1 и R2 независимо выбраны из С 1-С 6 алкила, который может быть линейным, разветвленным или циклическим или может содержать и линейную, и циклическую либо разветвленную и циклическую группировки, причем каждый из R1 и R2 независимо может быть не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до трех, предпочтительно не замещен или замещен заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны 28 из галогено, нитро, гидрокси, циано, амино, С 1 С 4 алкокси и C1-С 4 алкиламино; или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое или пирролидиновое кольцо или азабициклическое кольцо, содержащее от 6 до 14 членов кольца, от 1 до 3 из которых представляют собой азот, а остальные представляют собой углерод,причем периферический атом азота на указанном пиперазиновом или азабициклическом кольце возможно замещен группами R3 и R4,которые выбраны из водорода, C1-С 6 алкила,фенила, нафтила, С 1-С 6 алкил-С(=O)-, НС(=O)-,С 1-С 6 алкокси-(С=O)-, фенил-(С=O)-, нафтил(С=O)- и R6R7NC(=O)-, где R6 и R7 независимо выбраны из водорода и C1-С 6 алкила, при условии, что когда указанное азабициклическое кольцо является спироциклическим кольцом,периферический атом азота на указанном спироциклическом кольце возможно замещен R5,который выбран из водорода, С 1-С 6 алкила, фенила, нафтила, фенил-(С 1-С 6)алкила и нафтил(С 1-С 6)алкила; причем указанные пиперазиновое, азетидиновое, пиперидиновое и пирролидиновое кольца могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно незамещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из C1-С 6 алкила, амино, С 1-С 6 алкиламино, [ди-С 1-С 6 алкил]амино, фенилзамещенных 5-6-членных гетероциклических колец, содержащих от 1 до 4 кольцевых атомов азота, бензоила, бензоилметила, бензилкарбонила, фениламинокарбонила,фенилэтила и феноксикарбонила, и при этом фенильные группировки любого из упомянутых выше заместителей могут быть незамещенными или замещены одним или более чем одним заместителем, предпочтительно не замещены или замещены заместителями в количестве от одного до двух, которые независимо выбраны из галогено, C1-С 3 алкила, С 1-С 3 алкокси, нитро, амино, циано, СF3 и ОСF3; при условии, что ни один атом углерода не замещен более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси, амино, алкокси, алкиламино и диалкиламино; и где R8 выбран из фенила и нафтила.