Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы, применяемые для лечения артропатий

1 Настоящее изобретение связано с открытием того факта, что ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут использоваться для получения фармацевтической композиции, применяемой при лечении артропатий, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла и подагра. Ройванен с соавт. (Roivanen et al., Arthritisand Rheumatism, 40 (9), 1997, 1636-1643) описывают H-ras онкогенные точечные мутации в синовиальной оболочке больных артритом (а также здоровых людей). У пациентов с ревматоидным артритом, остеоартритом и другими артропатиями были обнаружены мутации в 13 кодоне, а также, что было неожиданным, в 14 кодоне в пораженной артритом синовиальной оболочке,но также и у здоровых контрольных индивидуумов без каких-либо признаков поражения суставов. Так что было неясно, имеют ли указанные мутации отношение к патогенезу заболеваний суставов. Публикация WO-97/21701 описывает получение, фармацевтическую композицию и фармацевтические свойства ингибирующих фарнезилпротеинтрансферазу,производных(имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона формул (I),(II) и (III), а также промежуточные продукты формул (II) и (III), которые представляют собой метаболиты in vivo соединений формулы (I). Соединения формул (I), (II) и (III) описываются следующими структурами: и включают также их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;X обозначает кислород или серу;Ar C1-6 алкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, моно- или ди (C1-6 алкил) аминоС 1-6 алкил,аминоС 1-6 алкил или радикал формулы -Alk1C(=O)-R9, -Alk1-S (О)-R9 или -Alk1-S (O2)-R9, гдеR2, R3 и R16 каждый, независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидроксиC1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилокси, аминоC1-6 алкилокси, моноили ди (C1-6 алкил) aминоC1-6 алкилокси, Ar1, Ar2C1-6 алкил, Аr2 окси, Аr2C1-6 алкилокси, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, C2-6 алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или в случае расположения в соседних позициях, R2 и R3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы:R6 и R7 каждый, независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Аr2 окси, тригалогенметил, C1-6 алкилтио, ди(C1-6 алкил)амино или в случае расположения в смежных позициях, R6 и R7 могут вместе образовывать двухвалентный радикал формулы:R8 обозначает водород, C1-6 алкил, циано,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил, карбокси-C1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкил, аминоC1-6 алкил, моноили ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил, имидазолил,галогенC1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, аминокарбонилC1-6 алкил или радикал формулы:-O-R10 (b-1),-S-R10 (b-2),-N-R11R12 (b-3),10 где R обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Ar1, Аr2C1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил или радикал формулы:R12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Ar1, Аr2C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, натуральную аминокислоту, Аr1 карбонил, Аr2C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил, ди(С 1-6 алкил)аминоC1-6 алкилкарбонил,амино, C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или 3R19 обозначает водород или C1-6 алкил;Ar1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; иAr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. Указанные ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы замедляют рост опухолей in vivo прямым воздействием на рост опухолевой клетки, а также косвенно, за счет ингибирования ангиогенеза (Rak. J. et al., Cancer Research, 55,4575-4580, 1995). Следовательно, лечение указанными ингибиторами подавляет рост твердой опухоли in vivo, по меньшей мере частично, за счет ингибирования ангиогенеза. Неожиданно мы обнаружили, что определенные ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы проявляют in vivo противоартритную активность, при этом наблюдаемый эффект может выражаться в снижении как тяжести заболевания, так и частоты заболевания. Артрит, и в частности, ревматоидный артрит, относится к числу заболеваний суставов, в целом известных как артропатии. Указанные заболевания характеризуются гиперпролиферацией синовиальной мембраны сустава, образованием паннуса и разрушением хрящевой и костной ткани. Артропатии включают ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, полиартрит, подагру, эпидемический полиартрит(инфекция вирусом Росс-Ривера), псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит,системную красную волчанку, кроме того, артропатии могут иметь место при синдроме Фелти, болезни Рейтера и синдроме Стилла. Применяемое в настоящее время лечение артропатии включает использование лекарственных средств, таких как стероиды (например,преднизон), антиревматические средства, модифицирующие заболевание (например, тиомалат золота-натрия, метотрексат, гидроксихлорохин,сульфасалазин) и нестерсидные противовоспалительные средства, а также постельного режима, шинирования пораженных суставов, применения местных тепловых процедур и физиотерапии. Настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, ингибитора 4 фарнезилпротеинтрансферазы; для получения фармацевтической композиции, применяемой при лечении артропатий, где указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой производное (имидазол-5-ил)метил-2 хинолинона формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которые метаболизируютсяin vivo до соединений формулы (I), и представлены формулами: их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания и их стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия обозначает необязательную связь;X обозначает кислород или серу;R1 обозначает водород C1-12 алкил, Ar1,2 Аr C1-6 алкил, хинолинилC1-6 алкил, пиридилC1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил,аминоC1-6 алкил или радикал формулы -Alk1C(=O)-R9, -Alk1-S (O) -R9 или -Alk1-S (О 2)-R9, где Alk1 обозначает C1-6 алкандиил,R9 обозначает гидрокси, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, амино, C1-8 алкиламино или C1-8 алкиламино, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом;R2, R3 и R16, каждый, независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидроксиC1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилокси, аминоC1-6 алкилокси,моно-или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкилокси, Ar1,Аr2C1-6 алкил, Аr2 окси, Ar2C1-6 алкилокси, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси, C2-6 алкенил, 4,4 диметилоксазолил или в случае расположения в соседних позициях, R2 и R3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулыR6 и R7, каждый, независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Аr2 окси, тригалогенметил, C1-6 алкилтио, ди (C1-6 алкил) амино или при расположении в соседних позициях, R6 7 и R , взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулыR8 обозначает водород, C1-6 алкил, циано,гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил, карбоксиC1-6 алкил,гидроксиC1-6 алкил, аминоC1-6 алкил, моно- или ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил, имидазолил, галогенC1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы(b-3),где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Ar1, Аr2C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил или радикал формулыR12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, C1-6 алкиламинокарбонил, Ar1, Аr2C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонилC1-6 алкил, натуральную аминокислоту,Аr1 карбонил, Аr2C1-6 алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил,ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкилкарбонил, амино,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или -Аlк 2-NR14R15,где Alk2 обозначает C1-6 алкандиил;R19 обозначает водород или C1-6 алкил;Ar1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; иAr2 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. В формулах (I), (II) и (III) R4 или R5 могут также соединяться с одним из атомов азота в имидазольном кольце. В этом случае водород на азоте замещается R4 или R5 радикалом, и значе 003510 6 ния R4 и R5 при таком соединении с азотом ограничены водородом, Ar1, C1-6 алкилом, гидроксиC1-6 алкилом, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилом, C1-6 алкилоксикарбонилом, C1-6 алкилS(О)C1-6 алкилом, C1-6 алкилS(О)2C1-6 алкилом. В приведенных выше и в последующих определениях галоген обозначает фтор, хлор,бром и йод; C1-6 алкил обозначает с прямой или разветвленной цепью насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие, например, как метил, этил,пропил, бутил, пентил, гексил и другие; C1-8 алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам с прямой или разветвленной цепью,определенным для C1-6 алкила, а также к их высшим гомологам, содержащим от 7 до 3 атомов углерода, таким, например, как гептил или октил; C1-12 алкил также относится к C1-8 алкилу и к его высшим гомологам, содержащим от 9 до 12 атомов углерода, таким, например, как нонил, децил, ундецил, додецил; C1-16 алкил также охватывает C1-12 алкил и его высшие гомологи,содержащие от 13 до 16 атомов углерода, такие,например, как тридецил, тетрадецил, пентадецил и гексадецил; C2-6 алкенил обозначает с прямой и разветвленной цепью углеводородные радикалы, содержащие одну двойную связь и включающие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил,2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил и др; C1-6 алкандиил обозначает двухвалентные с прямой цепью и разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры. Термин С(=O) относится к карбонильной группе, S(O) относится с сульфоксиду, и термин S(O)2 к сульфону. Термин натуральная аминокислота относится к натуральной аминокислоте, которая соединяется через ковалентную амидную связующую группу, образованную при высвобождении молекулы воды между карбоксильной группой аминокислоты и аминогруппой в оставшейся части молекул. Примеры натуральных аминокислот включают глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, пролин, фенилаланин, триптофан, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глютамин, аспарагиновая кислота, глютаминовая кислота, лизин, аргинин и гистидин. В контексте настоящего описания фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или аддитивные соли основания включают терапевтически активные формы аддитивных солей нетоксичной кислоты и нетоксичного основания, которые способны образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Если соединения формул (I), (II) и (III) обладают основными свойствами, то они могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитив 7 ные соли кислоты при обработке указанных основных форм соответствующей кислотой. Приемлемые кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые кислоты, например, соляную или бромную кислоту, а также серную, азотную, фосфорную и др. кислоты, или органические кислоты, такие,например, как уксусную, пропаноевую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную,щавелевую, малоновую, янтарную (или бутандиоевую кислоту) , малеиновую, фумаровую,яблочную, винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, птолуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-амино-салициловую, памовую и другие кислоты. Соединения формул (I) (II) и (III), в том случае, если они обладают кислотными свойствами, могут быть превращены в свои фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания при обработке указанной кислотной формы соответствующим органическим или неорганическим основанием. Основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния,кальция и др; соли, образованные с использованием органических оснований, например, соли на основе бензатина, N-метил-D-глюкамина и гибрабамина, а также соли, образованные с помощью аминокислот, например, таких, как аргинин, лизин и др. Термин аддитивная соль кислоты или основания включает гидраты и формы добавления растворителей, которые могут образовывать соединения формул (I), (II) и (III). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и др. В контексте настоящего изобретения термин стереохимически изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III) обозначает все возможные соединения, полученные из тех же атомов, соединенных той же последовательностью связей, но имеющих различную трехмерную структуру, которую могут иметь соединения формул (I), (II) и (III) и которые не являются взаимозаменяемыми. Если особо не оговорено иное, химическое обозначение соединения включает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может иметь. Такая смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формул (I), (II) и (III), как в чистом виде, так и в смеси друг с другом, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые соединения формул (I), (II) и(III) могут также существовать в виде своих таутомерных форм. Несмотря на то, что в явном виде из указанных формул эти формы не сле 003510 8 дуют, они также включены в объем настоящего изобретения. В контексте настоящего описания термин соединения формул (1), (II) и (III) включает фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания и все их стереоизомерные формы. Предпочтительно, заместитель R18 расположен в 5 или 7 положении фрагмента хинолинона, и заместитель R19 расположен в 8 положении, если R18 находится в 7 положении. Интересными являются соединения формулы (I), в которых X обозначает кислород. Кроме того, представляют интерес соединения, которые также описываются формулой(I), и где пунктирная линия обозначает связь,так что образуется двойная связь. Другая группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которой R1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил или радикал формулы -Alk1-C(=O)-R9, гдеAlk1 обозначает метилен и R9 обозначает C1-8 алкиламино, замещенный C1-6 алкилоксикарбонилом. Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которой R3 обозначает водород или галоген, и R2 обозначает галоген, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, тригалогенметокси или гидроксиC1-6 алкилокси. Еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которой R2 и R3 находятся в соседних положениях и, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал формулы (а-1), (а-2) или (а-3). Еще одна группа интересных соединений представляет собой соединения формулы (I), в которой R5 обозначает водород и R4 обозначает водород или C1-6 алкил. И еще одна группа интересных соединений представляет собой такие соединения формулы(I), в которой R7 обозначает водород, и R6 обозначает C1-6 алкил или галоген, предпочтительно хлор, и в особенности 4-хлор. Особый интерес представляет группа соединений формулы (I), в которой R8 обозначает водород, гидрокси, галогенC1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или C1-12 алкил, и Rl2 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидрокси, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил или радикал формулы -Alk2OR13, в которой R13 обозначает водород или C1-6 алкил. Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых R1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилоксиC1-6 алкил, ди(C1-6 алкил)аминоC1-6 алкил или радикал формулы 9 алкилоксикарбонилом; R2 обозначает галоген,C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C1-6 алкилокси, тригалогенметокси, гидроксиC1-6 алкилокси или Ar1, R3 обозначает водород, R4 обозначает метил, соединенный с азотом в 3 положении имидазола,R5 обозначает водород, R6 обозначает хлор, R7 водород, R8 обозначает водород, гидрокси, галогенC1-6 алкил, гидроксиC1-6 алкил, цианоC1-6 алкил, C1-6 алкилоксикарбонилC1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или C1-12 алкил, и R12 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, C1-6 алкилоксиC1-6 алкилкарбонил или радикал формулы Alk2-OR13, в которой R13 обозначает C1-6 алкил,R17 обозначает водород и R18 обозначает водород. Наиболее предпочтительные соединения включают: 4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил 2(1 Н)-хинолинон; 6-[амино(4-хлорфенил)-1-метил-1 Н-имидазол-5-илметил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)-хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)-хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинон моногидрохлорид моногидрат ; 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил 2(1 Н)-хинолинон; 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил-4-(3-пропилфенил)2(1 Н)-хинолинон; их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания, и в частности:(+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)-хинолинон (соединение 75 в табл. 1, приведенной в экспериментальной части); или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. Ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы могут быть введены в состав фармацевтических композиций известными в технике способами, в том, что касается соединений формул (I), (II) и(III), соответствующие примеры могут быть найдены в публикации WO-97/21701. Для получения указанных фармацевтических композиций объединяют терапевтически эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента, необязательно в форме аддитивной соли, с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут представлять собой широкое разнообразие форм, в зависимости от формы желательного для введения препарата. Указанные фармацевтические композиции представляют собой желательно стандартные дозированные формы, пригодные, предпоч 003510 10 тительно, для системного введения, такого как пероральный, чрескожный или парентеральный,а также для местного введения, например, ингаляцией, в виде назального спрея, глазных капель или в виде крема, геля, шампуня и др. Так, например, при изготовлении композиций в пероральной дозированной форме могут использоваться любые традиционные среды, такие, например, как вода, гликоли, масла, спирты и др. в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, замасливатели, связующие вещества, средства, способствующие дезинтеграции и др. - в случае изготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. В связи с легкостью использования, таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную пероральную стандартную дозированную форму, для которой, как очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций в качестве носителя используют обычно стерильную воду, по меньшей мере, в значительной части, хотя могут включаться и другие ингредиенты, например, для того, чтобы улучшить растворимость. Инъецируемые растворы, содержащие соединения формулы (I),могут быть также приготовлены в масле для получения форм с пролонгированным действием. Приемлемые для указанных целей масла включают, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые эфиры длинноцепочечных жирных кислот и смеси этих и других масел. Для получения инъецируемых суспензий могут использоваться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и др. В композициях, применяемых для чрескожного введения, носитель необязательно может включать средство, усиливающее проницаемость, и/или подходящий увлажнитель, необязательно соединенные с соответствующими добавками любой природы в малых пропорциях, при этом указанные добавки не должны оказывать какого-либо заметного отрицательного воздействия на кожу. Такие добавки могут облегчать введение композиций в кожу и/или могут быть полезными для приготовления желательных композиций. Указанные композиции могут вводиться различными способами, например, в виде черезкожного пластыря, в виде локальных аппликаций (spot-on) или в виде мази. В качестве пригодных для местного нанесения композиций можно назвать все традиционно используемые для местного введения формы, например, кремы, гели, повязки, настойки, пасты, мази, целебные мази, порошки и др. Нанесение указанных композиций может осуществляться, например, с помощью аэрозоля, в частности включающего пропеллент, такой как азот, двуокись углерода, фреон, или это может происходить без использования пропеллен 11 та, как в случае насосного аэрозоля или капель,лосьонов или полутвердых веществ, например,сгущенной композиции, которую можно наносить с помощью тампона. В частности, могут с успехом применяться полутвердые композиции,такие как целебные мази кремы, гели, мази и др. Представляется особенно подходящим готовить вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной дозированной форме в связи с достигаемыми при этом легкостью введения и равномерностью дозировки. В контексте описания и прилагаемой формулы изобретения, стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, пригодные в качестве стандартных дозировок, при таком расчете, чтобы каждая стандартная единица,содержащая заданное количество активного ингредиента, оказывала желательное терапевтическое воздействие в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъецируемые растворы или суспензии, порции в количестве чайной ложки, порции в количестве столовой ложки и др. и различные их варианты. Предпочтительно, терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции, включающей ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы, вводится перорально или парентерально. Такое терапевтически эффективное количество представляет собой то количество,которое эффективно снижает тяжесть симптомов артрита, например, уменьшает припухлость и хрупкость суставов и ослабляет боль, или то количество, которое снижает частоту, например,количество набухших и болезненных суставов. На основе имеющихся в настоящее время данных можно полагать, что фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)1-метил-2(1 Н)-хинолинон (соединение 75), может вводиться перорально в количестве от 10 до 1500 мг ежедневно, в виде разовой дозы или при разделении на большее количество доз. Предпочтительное ежедневное количество варьируется от 100 до 1000 мг. Лечение артропатий с помощью ингибиторов фарнезилпротеинтрансферазы может быть успешно объединено с лекарственной терапией на основе использования стероидов (например,преднизона), антиревматических средств, модифицирующих заболевание (например, тиомалата золота-натрия, метотрексата, гидроксихлорохина, сульфасалазина) и нестероидных противовоспалительных средств, а также с помощью постельного режима, шинирования пораженных суставов, применения местных тепловых процедур и физиотерапии. 12 Настоящее изобретение также относится к методу лечения артропатий у млекопитающих,включающему введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количестваингибитора фарнезилпротеинтрансферазы. Экспериментальная часть В приведенных ниже таблицах показаны соединения формулы (I), их физические характеристики, а также ссылки на примеры, приведенные в публикации WO-97/21701, в соответствии с которыми рассматриваемые соединения могут быть получены. В фармакологическом примере проиллюстрировано воздействие соединений формулы (I) на индуцированный артрит. Таблица 1:получено при трансформации функциональной группы в соединении 70:получено при трансформации функциональной группы в соединении 25.:получено при трансформации функциональной группы в соединении 54:получено при трансформации функциональной группы в соединении 104 Таблица 3 Двой 4124 В.1 O ная 3-ОСН 3 5-ОСН 3 ОСН 3 связь Двой 4125 В.13 O ная 3-ОСН 3 5-ОСН 3 ОСН 3 связь Одинар 126 В.1 O 3-Сl Н Н ная связь Оди 127 В.1 O нар- 3-Сl: R6 и R7, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал между положениями 3 и 4 на фенильной группировке. 164 Фармакологические примеры Пример 1. Профилактическое применение Самцов мышей линии DBA1/J на 0 день и на 21 день иммунизируют внутрикожно коллагеном типа II, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда. Обработку мышей начинают на 20 день (по 10 животных в каждой группе). Мышам дают перорально два раза в день (с интервалом в 6 ч) носитель [ДМСО: кремофор: 0,9% раствор NaCl, 1:1:8 (объем/объем/объем)] или соединение 75 в дозе 100 мг/кг. Три раза в неделю оценивают симптомы артрита. Животных обрабатывают до 36 дня, на 37 день их умерщвляют, отбирают кровь для анализа на наличие антител к коллагену, проводят радиографию и фиксируют лапы для гистологического анализа. Соединение не демонстрирует каких-либо признаков токсичности и также не отмечается случаев летального исхода. Обученный персонал регулярно оценивает в лабораторных условиях тяжесть и частоту возникновения симптомов артрита, не имея информации о том, какие животные получали носитель, а какие лекарство. В табл. 9 приведены результаты оценки симптомов артрита в виде среднего показателя. Для каждой исследуемой лапы приведен оценочный балл, варьируемый от 0 (норма) до 2 18 Подсчитывают суммарный балл для 4 лап и определяют его среднее значение для 10 животных в группе (это и будет средний показатель, характеризующий артрит). При этом видно, что соединение 75 заметно снижает указанный артритный показатель. Таблица 9. Средний артритный показатель Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,28 0,05 27 1,53 0,60 29 4,23 0,90 31 4,65 1,03 34 5,08 0,80 36 4,95 0,75 37 4,90 0,80 В табл. 10 приведены данные по уровню заболеваемости артритом. В группе, обработанной носителем, уровень заболеваемости составляет 9 или 10 животных на группу. Тогда как уровень заболеваемости в группе, обработанной соединением 75, составляет 7 или 8 животных из 10. Таблица 10. Уровень заболеваемости артритом (% пораженных животных) Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0 0 24 30 20 27 60 40 29 90 80 31 90 70 34 100 60 36 100 70 37 100 60 В табл. 11 приведены суммированные данные по частоте встречаемости анкилоза как показателя прогрессирования артрита. При осмотре лап их оценивают следующим образом: 0 анкилоз отсутствует, 1 - анкилоз имеется. И вновь подсчитывают обобщенные данные для четырех лап и определяют среднее значение для 10 животных. В конце эксперимента показано,что балл по анкилозу в группе, обработанной носителем (3,1), явно превосходит данный показатель в группе, обработанной соединением 75(1,2). Таблица 11. Оценка анкилоза Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,00 0,00 27 0,70 0,30 29 2,20 0,80 31 2,30 1,10 34 2,90 1,20 36 3,70 1,40 37 3,10 1,20 В табл. 12 приведены данные по встречаемости анкилоза. В группе, обработанной носи 19 телем, частота встречаемости составляет от 90 до 100% и только 60% - в группе, обработанной соединением 75. Таблица 12. Частота встречаемости анкилоза (% пораженных животных) Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0 0 24 0 0 27 50 10 29 80 50 31 90 50 34 100 50 36 100 60 37 100 60 В табл. 13 указано количество пораженных лап в группе, обработанной носителем, и в группе, обработанной исследуемым соединением, соединение 75 снижает этот показатель. Таблица 13. Среднее число пораженных лап Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,40 0,20 27 1,60 0,80 29 2,80 1,30 31 2,80 1,70 34 3,30 1,20 36 3,20 1,30 37 3,20 1,30 Следует сделать вывод о том, что пероральное введение соединения 75 два раза в день исследуемым животным, у которых артрит вызван коллагеном типа II, снижает средний балл,характеризующий развитие артрита, при этом благоприятный эффект проявляется как в снижении тяжести заболевания (меньший балл при оценке одной лапы), так и в снижении уровня заболеваемости (меньшее число пораженных лап). Пример 2. Терапевтическое применение Самцов мышей линии DBA1/J на 0 день и на 21 день иммунизируют внутрикожно коллагеном типа II, эмульгированным в полном адъюванте Фрейнда. Обработку мышей начинают на 30 день (по 10 животных в каждой группе,животных распределяют случайным образом,так чтобы обе группы в начале обработки имели сходные показатели по артриту). Мышам дают перорально носитель [ДМСО: кремофор: 0,9% раствор NaCl, 1:1:8 (объем/объем/объем)] или соединение 75 в дозе 100 мг/кг. Три раза в неделю оценивают по балльной системе симптомы артрита. Обработку животных проводят до 49 дня, на 50 день их умерщвляют, отбирают кровь для анализа на наличие антител к коллагену и проводят радиографию. При использовании соединения не обнаруживается каких-либо признаков токсичности и не отмечается случаев летального исхода. 20 Обученный персонал регулярно оценивает в лабораторных условиях тяжесть и частоту встречаемости симптомов артрита, не имея информации о том, какие животные получали носитель, а какие лекарство. В табл. 14 приведены результаты оценки симптомов артрита в виде среднего показателя. Для каждой исследуемой лапы приведен оценочный балл, варьируемый от 0 (норма) до 2(максимальная степень красноты и набухания). Подсчитывают суммарный балл для 4 лап и определяют его среднее значение для 10 животных в группе (это и будет средний показатель, характеризующий артрит). При этом видно, что соединение 75 заметно снижает указанный артритный показатель. Таблица 14. Средний артритный показатель Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,00 0,03 28 3,75 3,50 29 4,08 4,25 31 4,98 4,03 34 5,18 3,80 36 4,80 3,00 38 4,73 3,20 41 4,88 3,45 43 4,18 2,15 45 3,28 1,33 48 2,55 1,58 50 2,33 0,88 В табл. 15 представлены данные по частоте встречаемости симптомов артрита. В начале обработки частота встречаемости составляла 100%. В конце курса обработки частота встречаемости в группе, обработанной носителем,снизилась до 80%, тогда как в группе, обработанной соединением 75, указанная частота встречаемости составляла 60%. Таблица 15. Уровень заболеваемости артритом (% пораженных животных) Дни после Носитель Соединение 75 иммунизации В табл. 16 приведены суммированные данные по частоте встречаемости анкилоза как показателя прогрессировать артрита. При осмотре лап их оценивают следующим образом: 0 - анкилоз отсутствует, 1 - анкилоз имеется. И вновь подсчитывают обобщенные данные для четырех 21 лап и определяют среднее значение для 10 животных. Анкилоз начинает развиваться примерно на 30 день. В ходе всего периода лечения уровень анкилоза был ниже в группе, обработанной лекарственным средством, чем в группе,обработанной носителем. Таблица 16. Оценка анкилоза Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 100 иммунизации мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,00 0,00 28 0,00 0,00 29 0,00 0,00 31 1,40 0,80 34 3,00 2,50 36 3,10 2,40 38 3,00 2,60 41 2,60 1,70 43 3,00 2,20 45 2,60 1,90 48 2,90 2,10 50 1,20 0,80 В табл. 17 приведены данные по встречаемости анкилоза. Не было обнаружено четкого различия между группой, обработанной носителем, и группой, обработанной лекарственным средством. Таблица 17. Частота встречаемости анкилоза (% пораженных животных) Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0 0 24 0 0 28 0 0 29 0 0 31 90 60 34 100 90 36 100 90 38 100 100 41 80 70 43 100 80 45 80 80 48 90 90 50 40 40 В табл. 18 указано среднее число пораженных лап в группе, обработанной носителем, и в группе, обработанной исследуемым соединением, видно, что соединение 75 снижает этот показатель. Таблица 18. Среднее число пораженных лап Дни после Носитель (2 х) Соединение 75 иммунизации 100 мг/кг (2 х) 22 0,00 0,00 24 0,00 0,10 28 2,20 2,40 29 2,50 2,70 31 2,90 2,80 34 3,00 2,60 36 3,00 2,20 38 2,90 2,60 41 3,00 2,40 43 2,70 2,20 45 2,50 1,90 48 2,50 1,50 50 1,90 1,20 22 В табл. 19 приведены данные по радиографической оценке каждой исследуемой мыши. Для каждой лапы баллы варьируют от 0 (норма) до 2 (отмечается деформация лапы). Суммируются баллы по четырем лапам. Таблица 19. Индивидуальная радиографическая оценка мышей Носитель Соединение 75, 100 мг/кг 0,5 3,0 1,5 4,75 1,25 2,0 5,00 2,5 5,25 2,5 2,5 1,0 4,0 0,0 7,0 0,0 6,5 5,25 6,5 2,0 Среднее значение: 4,0 Среднее значение: 2,3 Медиана: 4,5 Медиана: 2,25 В заключение следует отметить, что введение соединения 75 мышам снижает проявление симптомов артрита (набухание лап, встречаемость анкилоза и повреждение связок, наблюдаемое при радиографии). Пример 3. Артрит, индуцированный Mycobacterium butyricum, у крыс Льюиса Самцов крыс Льюиса SPF линии (Charles(температура 212 С, относительная влажность 6515%, 12-часовой цикл чередования светатемновой фазы). Клетки Mycobacterium butyricum (убитые тепловой обработкой и суспендированные в парафиновом масле с концентрацией 5 мг/мл, в количестве 0,5 мл) инокулируют крысам внутрикожно у основания хвоста. На 14 день после инокуляции сравнивают значения диаметров задних лапи тибиотарзальных суставов (14) с исходными значениями указанных диаметров (0), и крыс с заметной припухлостью ( 14-06,0 мм) распределяют по разным группам обработки (n=6, одну с небольшим, одну с промежуточным и одну с сильным увеличением размера диаметра). На 14 день и затем еще через одну неделю после начала обработки, т.е. на 21 день, измеряют вес тела и диаметр лап животных. Вычисляют также потребление пищи и отмечают число умерших животных к 21 дню. Припухлость лап к 21 дню выражают в виде процента от исходного уровня воспаления, имевшегося на начало обработки (14 день). В каждый экспериментальный протокол включают контрольных животных. Исследуемые соединения вводят в виде лечебного питания. Для этой цели соединения смешивают с размолотыми гранулами в такой пропорции, чтобы приблизительно получить дневную дозу. Лечебное питание вводят до насыщения в течение всего эксперимента. Реальную дозу оценивают умножением на количество потребленной пищи с содержанием в ней 23 исследуемого соединения в нужной концентрации. На основании частоты распределения ряда контрольных данных (n=181) устанавливают индуцированные лекарством эффекты по принципу все или ничего. В течение 1 недели эксперимента изменение среднего размера тела в контрольной популяции представляло собой снижение на 7 г. Только у 8 из 186 контрольных крыс (4,3%) отмечалось снижение веса тела более чем на 21 г, что является принятым критерием, определяющим усугубления снижения веса тела под действием Mycobacterium. И только у 5 из 186 контрольных крыс (2,7%) наблюдалось повышение веса тела более, чем на 10 г,что служит признанным критерием реверсирования процесса снижения веса тела под действием Mycobacterium. В том же ряду контрольных животных припухлость лап на 21 день составляла 117% относительно исходного значения этого показателя на 14 день. Только у 4 крыс (2,1%) наблюдается процент припухлости ниже 80%, что служит признанным критерием наличия противовоспалительной активности. У шестнадцати контрольных крыс (8,6%) отмечается процент припухлости свыше 150%, что рассматривается как критерий, указывающий на тенденцию развития провоспалительной активности. У пяти контрольных крыс (2,7%) отмечается процент припухлости свыше 170%, что принято рассматривать как критерий, указывающий на наличие провоспалительной активности. В табл. 20 суммированы результаты, полученные с различными дозами соединения 75. Таблица 20 Доза% изменения веса ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение, по меньшей мере, ингибитора фарнезилпротеинтрансферазы для получения фармацевтической композиции для лечения артропатий, где указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I) или соединение формулы (II) или (III), которое метаболизируется invivo до соединения формулы (I), и при этом указанные соединения представлены следующими структурами: их стереоизомерную форму, фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты или основания,где пунктирная линия обозначает необязательную связь;X обозначает кислород или серу;R1 обозначает водород С 1-12 алкил, Ar1,2 Аr С 1-6 алкил, хинолинилС 1-6 алкил, пиридилС 1-6 алкил, гидроксиС 1-6 алкил, C1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил,аминоС 1-6 алкил или радикал формулы -Alk1C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 или -Alk1-S(O)2-R9, гдеR2, R3 и R16, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, гидроксиС 1-6 алкилокси,С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилокси, аминоС 1-6 алкилокси, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилокси, Ar1, Ar2C1-6 алкил, Аr2 окси, Аr2 С 1-6 алкилокси, гидроксикарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, тригалогенметил, тригалогенметокси,С 1-6 алкенил, 4,4-диметилоксазолил; или в случае расположения в соседних позициях, R2 и R3, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулыR6 и R7, каждый независимо, обозначает водород, галоген, цианогруппу, C1-6 алкил, C1-6 алкилокси, Аr2 окси, тригалогенметил, С 1-6 алкилтио, ди(С 1-6 алкил)амино или в случае расположения в смежных позициях, R6 и R7, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы алкилкарбонилС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, карбокси-С 1-6 алкил,гидроксиС 1-6 алкил, аминоС 1-6 алкил, моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил, имидазолил, галогенС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкил, аминокарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы(b-3),где R10 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилкарбонил, Ar1, Аr2C1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил или радикал формулы Alk2-OR13 или -Alk2-NR14Rl3;R12 обозначает водород, С 1-6 алкил, С 1-16 алкилкарбонил, C1-6 алкилоксикарбонил, С 1-6 алкиламинокарбонил, Ar1, Аr2 С 1-6 алкил, С 1-6 алкилкарбонилС 1-6 алкил, натуральную аминокислоту,Аr1 карбонил, Аr2 С 1-6 алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, C1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил, гидрокси, C1-6 алкилокси, аминокарбонил,ди(C1-6 алкил)аминоС 1-6 алкилкарбонил, амино,C1-6 алкиламино, C1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk2-OR13 или -Аlk2-NR14R15,где Alk2 обозначает C1-6 алкандиил;R19 обозначает водород или С 1-6 алкил;Ar1 обозначает фенил или фенил, замещенный C1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном; иAr2 обозначает фенил или фенил, замещенный С 1-6 алкилом, гидрокси, амино, C1-6 алкилокси или галогеном. 2. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой X обозначает кислород. 3. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой пунктирная линия обозначает связь. 4. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой R1 обозначает водород, C1-6 алкил, C1-6 алкилоксиС 1-6 алкил или моно- или ди(С 1-6 алкил)аминоС 1-6 алкил. 5. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в кото 26 рой R3 обозначает водород и R2 обозначает галоген, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, C1-6 алкилокси,тригалогенметокси или гидроксиС 1-6 алкилокси. 6. Применение по п.1, в котором указанный ингибитор фарнезилпротеинтрансферазы представляет собой соединение формулы (I), в которой R8 обозначает водород, гидрокси, галогенС 1-6 алкил,гидроксиС 1-6 алкил, цианоС 1-6 алкил, С 1-6 алкилоксикарбонилС 1-6 алкил, имидазолил или радикал формулы -NR11R12, где R11 обозначает водород или С 1-6 алкил и R12 обозначает водород, С 1-6 алкил,С 1-6 алкилокси, С 1-6 алкилоксиС 1-6 алкилкарбонил,гидрокси или радикал формулы -Аlk2OR13, гдеR13 обозначает водород или С 1-6 алкил. 7. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой 4-(3-хлорфенил)-6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Н-имидазол-5-ил)метил]-1-метил 2(1 Н)-хинолинон,6-[амино(4-хлорфенил)-1-метил-1 Н-имидазол-5-илметил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)-хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)гидрокси(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1 Н)-хинолинон; 6-[(4-хлорфенил)(1-метил-1 Н-имидазол-5 ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1-метил-2(1 Н)хинолинон моногидрохлорид моногидрат; 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-этоксифенил)-1 метил-2(1 Н)-хинолинон и 6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-1-метил-4-(3 пропилфенил)-2(1 Н)-хинолинон, их стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты или основания. 8. Применение по п.1, в котором указанное соединение представляет собой(+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1 Нимидазол-5-ил)метил]-4-(3-хлорфенил)-1-метил 2(1 Н)-хинолинон или его фармацевтически приемлемую аддитивную соль кислоты. 9. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, в котором терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально или парентерально. 10. Применение по п.8, в котором терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции вводят перорально в количестве от 10 до 1500 мг ежедневно, либо в виде разовой дозы,либо при разделении на большее число приемов. 11. Применение по п.1, в котором указанная артропатия представляет собой ревматоидный артрит, остеоартрит, болезнь Стилла, полиартрит, подагру, эпидемический полиартрит (инфекцию вирусом Росс-Ривера), псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит, системную красную волчанку или артропатию, наблюдаемую при синдроме Фелти, болезни Рейтера или синдроме Стилла.