Сульфамидные ингибиторы металлопротеаз

1 Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами металлопротеаз, таких как матриксные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, а также ФНОконвертаза и родственные "шеддазы", и которые могут найти применение при лечении заболеваний млекопитающих, течение которых может быть облегчено при ингибировании таких металлопротеаз. Матриксные металлопротеазы (ММП) представляют собой семейство протеаз (ферментов), принимающих участие в деградации и реконструкции соединительных тканей. Представители этого семейства эндопептидаз присутствуют в различных типах клеток, расположенных в матриксе или ассоциированных с соединительной тканью, таких как фибробласты,моноциты, макрофаги, эндотелиальные клетки и инвазивные или метастатические опухолевые клетки. Экспрессия ММП стимулируется ростовыми факторами и цитокинами непосредственно в той ткани, где эти ферменты, действуя специфично, осуществляют деградацию белковых компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, протеогликаны (белковый кор), фибронектин и ламинин. Эти повсеместно распространенные компоненты матрикса присутствуют в выстилке суставов, интерстициальных соединительных тканях, базальных мембранах и хрящевой ткани. Избыточная деградация внеклеточного матрикса металлопротеазами связана с патогенезом многих заболеваний, включая ревматоидный артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, болезни, обусловленные резорбцией костной ткани (например, остеопороз), хроническую легочную обструкцию, рестеноз, внутримозговое кровоизлияние, связанное с инсультом, периодонтальное заболевание, аномальный ангиогенез, опухолевую инвазию и метастаз,корнеальную и желудочную язву, язвенное заболевание кожи, аневризматическое заболевание и осложнения при диабете. Таким образом,ингибирование ММП считается удобной мишенью для терапевтического вмешательства. Металлопротеазы обладают рядом особых свойств, включая цинк- и кальций-зависимость,секрецию в виде зимогенов (проферментов) и 40-50% гомологию аминокислотных последовательностей. Семейство ММП охватывает не менее 15 ферментов и включает коллагеназы,стромелизины, желатиназы, матрилизин, металлоэластазу и мембранные ММП, более детальное описание которых приведено ниже. Интерстициальные коллагеназы катализируют первоначальное и лимитирующее скорость расщепление нативного коллагена типов I, II иIII. Коллаген, главный структурный белок в организме млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например, хряща, кости, сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы представляют собой высокоспецифичные матриксные металлопро 002810 2 теазы, которые расщепляют эти коллагены на два фрагмента, самопроизвольно денатурирующие при температуре тела и вследствие этого становящиеся более доступными к расщеплению менее специфичными ферментами. Расщепление коллагеназами приводит к утрате структурной целостности ткани-мишени, причем по существу этот процесс необратим. В настоящее время известны три коллагеназы человека. Первой является коллагеназа фибробластов человека (HFC, ММП-1 или коллагеназа-1), которая продуцируется многими клетками, включая фибробласты и макрофаги. Второй является коллагеназа нейтрофилов человека (HNC,ММП-8 или коллагеназа-2), относительно которой к настоящему времени установлено, что она продуцируется исключительно нейтрофилами. Совсем недавно открытым представителем этой группы металлопротеаз является коллагеназа-3(ММП-13), которая впервые была обнаружена в карциноме молочной железы. Однако позднее было установлено, что этот фермент продуцируется хондроцитами. Известно, что единственная коллагеназа, присутствующая в организме грызунов, гомологична коллагеназе-3 человека. Желатиназы включают два различных, но близких по свойствам, фермента: фермент с молекулярной массой 172 кДа (желатиназа A,HFG, ММП-2), секретируемый фибробластами и многими клетками других типов, и фермент с молекулярной массой 92 кДа (желатиназа В,HNG, ММП-9), продуцируемый одноядерными фагоцитами, нейтрофилами, корнеальными эпителиальными клетками, опухолевыми клетками,цитотрофобластами и кератиноцитами. Установлено, что эти желатиназы расщепляют желатины (денатурированный коллаген), коллагены типа IV (базальной мембраны) и типа V, фибронектин и нерастворимый эластин. Установлено, что стромелизины 1 и 2 расщепляют широкий спектр матриксных субстратов, включая ламинин, фибронектин, протеогликаны и неспирализованные домены коллагенов типов IV и IX. Установлено, что матрилизин (ММП-7,PUMP-1) расщепляет широкий спектр матриксных субстратов, включая протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Экспрессия матрилизина зафиксирована в одноядерных фагоцитах, маточных эксплантатах крысы и иногда в опухолях. Другие менее охарактеризованные ММП включают металлоэластазу макрофагов (ММЕ, ММП-12), мембранную ММП (ММП-14) и стромелизин-3 (ММП 11). Ингибиторы ММП могут найти применение при лечении заболеваний, связанных с избыточной деградацией внеклеточного матрикса,таких как артритные заболевания (ревматоидный артрит и остеоартрит), рассеянный склероз,болезни, обусловленные резорбцией костной ткани (например, остеопороз), повышенная де 3 струкция коллагена, связаннная с диабетом,хроническая легочная обструкция, внутримозговое кровоизлияние, связанное с инсультом,периодонтальное заболевание, корнеальная и желудочная язва, язвенное заболевание кожи,опухолевая инвазия и метастаз, аневризматическое заболевание, такое как аневризма брюшной аорты, и аномальный ангиогенез. Вероятно,участие отдельных коллагеназ в деградации тканевых коллагенов в существенной степени зависит от типа ткани. Распределение коллагеназ человека в тканях свидетельствует о том,что коллагеназа-3 принимает основное участие в деградации коллагенового матрикса хрящя,тогда как коллагеназа-1 вероятнее всего участвует в реконструкции кожи и других мягких тканей. Таким образом, ингибиторы, обладающие избирательностью в отношении коллагеназы-3 (более высокой, чем к коллагеназе-1) оказываются предпочтительными при лечении заболеваний, связанных с эрозией хряща, таких как артриты и др. Установлено также, что некоторые ингибиторы ММП значительно подавляют выброс клетками фактора некроза опухоли (ФНО) и,следовательно, могут использоваться при лечении состояний, связанных с действием ФНО. Например, такое применение включает, не ограничивая объем изобретения, лечение воспалительного процесса, лихорадочного состояния,последствий сердечно-сосудистых заболеваний,кровоизлияние, коагуляцию и реакцию острой фазы, кахексию и анорексию, острые инфекции,шоковые состояния, рестеноз, реакции отторжения трансплантатов и аутоиммунное заболевание. Соединения по изобретению могут подавлять выброс клетками ФНО, не ингибируя действия металлопротеаз. Установлено также, что в дополнение к воздействию на выброс клетками ФНО ингибиторы ММП и подобные им соединения ингибируют выделение клетками других биологически активных соединений, включая растворимые рецепторы [CD30 и рецепторы ФНО (р 55 и р 75),интерлейкина-6, интерлейкина-1 и тиреостимулирующего гормона (ТСГ)], соединений, ответственных за адгезию (например, L-селектина,ICAM-1, фибронектина), и других ростовых факторов и цитокинов, включая Fas-лиганд,трансформирующий ростовой фактор- (ТРФ), фактор роста эпидермиса (ЭГФ), HB-EGF,SCF и макрофаг-колониестимулирующий фактор (М-КСФ). Выделению этих соединений способствуют несколько протеолитических ферментов, называемых "шеддазами". Подавление выделения или выброса клетками такого рода биорегуляторов путем ингибирования шеддаз может оказаться полезным при ряде болезненных состояний, включая ревматоидный артрит,рассеянный склероз, сосудистые заболевания,диабет типа II, СПИД, кахексию, псориаз, ал 002810 4 лергию, гепатит, воспаление желудочнокишечного тракта и развитие злокачественных опухолей. Поскольку неспецифическое ингибирование шеддаз может оказать противоположное фармакологическое воздействие, избирательность действия ингибиторов представляет определенное преимущество, проявляющееся,например, в подавлении высвобождения ФНО при отсутствии конкурентного ингибирования сброса клеткой рецептора ФНО. Конструирование и применение ингибиторов ММП описаны, например, в таких публикациях, как J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987);N.Y. Acad. Sci., 157 (1996). Ингибиторы ММП являются также объектом ряда патентов и патентных заявок, например, US 5189178, US 5183900, ЕР 438223, ЕР 606426, ЕР 276436, WO 92/21360, WO 92/06966, WO 92/09563, WO 94/25434. Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил,алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил,гетерил, гетероциклоалкил, гетероалкил или-(алкилен)-С(O)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкоксигруппу, галоалкилоксигруппу,аминогруппу, монозамещенную аминогруппу,дизамещенную аминогруппу, арил, аралкил,арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, гидроксигруппу, аралкилоксигруппу, гетероаралкилоксигруппу или гетероарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл,R3 означает водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил,гетероаралкенил, гетероциклоалкил, гетероалкил, (дифенилметил) алкил или -(алкилен)-С(O)Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси,галоалкилокси, амино, монозамещенный амино,дизамещенный амино, арил, аралкил, арилокси,гетероарилокси, гидрокси, аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо R3 вместе с любым из R1 или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу,R10 означает -N-R11OR12, гдеR11 и R12 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил или аралкил,R20 и R21 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил,гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил, аралкил, аралкенил, гетероаралкил или гетероаралкенил, либо R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу или необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, либо любой из R20 илиR21 вместе с R3 образуют алкиленовую группу, и их фармацевтически приемлемые соли,пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, не образуют морфолиновое кольцо, когда:(I) либо R1 и R3 означают водород и R2 означает аралкил,(II) либо R1 и R3 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют тетрагидроизохинолиновое кольцо и R2 означает водород. Вторым объектом настоящего изобретения являются соединения карбоновых кислот формулы (I)R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил,алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил,гетерил, гетероциклоалкил, гетероалкил, или-(алкилен)-С(O)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил,аралкил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси,аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо R1 и R2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, R3 означает водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил,гетероаралкил, гетероаралкенил, гетероциклоалкил, гетероалкил, (дифенилметил)алкил или-(алкилен)-С(O)-Х, где Х означает алкил, галоалкил, алкокси, галоалкилокси, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил,аралкил, арилокси, гетероарилокси, гидрокси,аралкилокси, гетероаралкилокси или гетероарил, либо R3 вместе с любым из R1 или R2 и атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу,R10 означает -ОН,R20 означает водород или алкил и(I) гетероциклоаминогруппу, имеющую, по крайней мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, циклоалкил-Q-, арил-Q- или гетероарил-Q-,где Q означает алкиленовую цепь, в которой метиленовая группа необязательно заменена на-С(O)-, -О-, -S(O)n- (где n означает целое число от 0 до 2), -NR- (где R означает водород или алкил), -NRaC(O)-, -CCONRa- (где Ra означает водород или алкил), -NRbSO2-или -SO2NRb- (гдеRb означает водород или алкил),(II) гетероциклоаминогруппу, конденсированную с циклоалкилом, арилом или гетероарилом, или(III) необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо,или любой из R20 или R21 вместе с R3 образуют алкиленовую группу,и их фармацевтически приемлемые соли,пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров, при условии, что:(I) R1, R2 и R3 одновременно не означают водород и(II) когда R1 и R3 означают водород, а R2 означает алкил, то R21 не означает пиридилалкил. Третьим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент. Четвертым объектом изобретения является применение соединений по изобретению при лечении заболеваний млекопитащих, излечимых ингибитором металлопротеиназ, которое заключается во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Пятым объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I). Определения Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения,имеют следующие значения."Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от одного до шести углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например,метил, этил, пропил, 2-пропил, пентил и т.п."Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал,содержащий от одного до шести углеродных 7 атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, например, метилен, этилен, пропилен, 2 метилпропилен, пентилен и т.п."Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, по крайней мере, с одной двойной связью, например этенил, пропенил и т.п."Алкенилен" означает линейный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от двух до шести углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от трех до шести углеродных атомов, по крайней мере, с одной двойной связью, например этенилен, 2-пропенилен и т.п."Ациламино" означает радикал -NRC(O)R',в котором R означает водород или алкил, а R' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероалкил, галоалкил, арил,аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил, например ацетиламино,трифторацетиламино, бензоиламино, метилацетиламино и т.п.-NRSO2R', в котором R означает водород или алкил, а R' означает алкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкилалкил, гетероалкил, галоалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил,гетероаралкенил или гетероаралкил, например метилсульфониламино, бензилсульфониламино,N-метиламиносульфониламино и т.п."Галоалкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными галогенами, например, -CH2Cl, -СF3,-СН 2 СF3, -СН 2 ССl3 и т.п."Циклоалкил" означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий в кольце от трех до шести атомов углерода, например циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.п."Карбоцикл" означает насыщенную циклическую группу, содержащую в кольце от 3 до 8 атомов углерода, например, циклопентил,циклогексил и т.п."Монозамещенный амино" означает радикал -NHR, в котором R означает алкил, алкенил,галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или защитную группировку, например метиламино, (1-метилэтил)амино, фениламино и т.п.-NRR', в котором R и R' независимо друг от друга означают алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или защитную группу. Типичными примерами являются, но не ограничиваясь только ими, диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино, метилбензиламино и т.п."Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий в кольце от 6 до 10 атомов и необязательно замещенный независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, галоген,нитро, ацилокси, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный фенилалкил, гетероарил, гетероаралкил, -OR (где R означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, гетероарил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил), -NRR' (где R иR' независимо друг от друга означают водород,алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил или гетероаралкил), -C(O)R (где R означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкил или гетероаралкенил), -S(O)nR [где n означает целое число от 0 до 2, а R означает водород (при условии, что n равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, гетероарил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил],-SO2NRR' (гдe R и R' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил,циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил или гетероаралкил),-СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН,-COORa, -(алкенилен)CООRa, -(алкилен)COORa(где Ra означает алкил, необязательно замещенный фенилалкил или гетероаралкил), -CONR'R",-(алкилен)СONR'R" (где R и R' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,необязательно замещенный фенил, необязатель 9 но замещенный фенилалкил, гетероарил и гетероаралкил), -NRC(O)R' (где R означает водород или алкил, а R' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил,необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил), -NRSO2R' (где R означает водород или алкил, а R' означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил,галоалкил, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный фенилалкил, необязательно замещенный фенилалкенил, гетероарил, гетероаралкенил или гетероаралкил) или-NRSO2NR'R" (где R означает водород или алкил, а R' и R" независимо означают водород,алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил). Более конкретно термин арил включает, но не ограничиваясь только ими, фенил, 1-нафтил, 2 нафтил и их производные."Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий в кольце от 5 до 10 атомов, из которых один, два или три атома являются гетероатомами, которые выбирают из N,О или S, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил,галоалкил, гало, нитро, циано, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил,-OR (где R означает водород, алкил, галоалкил,алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил), -NRR' (где R и R' независимо друг от друга означают водород,алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил,необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил),-C(O)R (где R означает водород, алкил, алкенил,циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -S(O)nR [где n означает целое число от 0 до 2, а R означает водород (при условии, что n равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил,необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил], -SO2NRR' (гдeR и R' независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил),-СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН, 002810(где Ra означает алкил или необязательно замещенный фенилалкил), -CONR'R", -(алкилен) СОNR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный фенилалкил), -NRC(O)R' (где R означает водород или алкил, а R' означает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил),-NRSO2R' (где R означает водород или алкил, аR' означает алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, галоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил), -NRSO2NR'R" (где R означает водород или алкил, а R' и R" независимо друг от друга означают водород, алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный фенилалкил или необязательно замещенный фенилалкенил) или аминозащитную группу. Более конкретно термин гетероарил включает, но не ограничиваясь только ими, пиридил, фуранил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, имидазолил, изоксазолил, пирролил, пиразолил, пиримидинил, бензофуранил,изобензофуранил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, индолил, изоиндолил,бензоксазолил, хинолил, изохинолил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензотиофенил и бензодиазепин-2-он-5-ил и их производные."Необязательно замещенный фенил" означает фенильное кольцо, которое необязательно имеет один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гало,нитро, циано, -NRR' (где R и R' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород или алкил), -OR (где R означает водород,алкил или галоалкил), -COORa (где Ra означает водород или алкил) или -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы,включающей водород или алкил). Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, фенил, 3-хлорфенил, 4-(метилтио)фенил и т.п."Гетероциклоамино" означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую в кольце от 4 до 8 атомов, из которых, по крайней мере, один атом является атомом N, а один или два атома необязательно являются дополнительными гетероатомами, которые выбирают из группы, включающей N, О или S(O)n (где n означает целое число от 0 до 2),а остальные атомы в кольце являются атомами углерода, причем один или два атома углерода необязательно заменены на карбонильную группу. Гетероциклоаминовое кольцо может 11 быть сконденсировано с циклоалкильным,арильным или гетероарильным кольцом и необязательно может иметь один или более, предпочтительно один или два заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил,дифенилметил, (дифенилметил)алкил, гало,циано, ацил, амино, монозамещенный амино,дизамещенный амино, ациламино, сульфониламино, -OR (где R означает водород, алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил,ацил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил), -S(O)nR [где n означает целое число от 0 до 2, а R означает водород (при условии, что n равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил,циклоалкилалкил, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, арил, гетероцикло, гетероарил, аралкил или гетероаралкил],-Р(O)(NRbRc)2 (где Rb и Rc независимо друг от друга выбирают из алкила или аралкила),-СООН, -(алкилен)СООН, -(алкенилен)СООН,-COORa, -(алкилен)CООRa, -(алкенилен)CООRa(где Ra означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -CONR'R", -(алкилен) СОNR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил или гетероаралкил),-COCH(R')NH2, где R' означает боковую цепь природной или неприродной альфааминокислоты, в которой любая из функциональных групп может быть защищена, аминозащитную группу или 1,3-дигидро-2 Н-1,4 бензодиазепин-2-он, в котором положения N-1 и С-3 необязательно замещены, причем заместители независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, ацил или гетероаралкил. Более конкретно термин гетероциклоамино включает, но не ограничиваясь только ими, пирролидино, пиперидино,морфолино, пиперазино, индолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино 1,1-диоксид, 1,2,3,4-тетрагидро-, - либо -,-карболино, тетрагидроизохинолил и 1,3 дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил и производные указанных соединений."Необязательно замещенное тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо" означает тетрагидропиридиновое или гексагидроазепиновое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил,галоалкил, гетероалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, дифенилметил, (дифенилметил)алкил,ацил, гидрокси, -СООН, -(алкилен)СООН,-(алкенилен)СООН, -COORa, -(алкилен)CООRa,-(aлкeнилeн)COORa, (где Ra означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -S(O)nR[где n означает целое число от 1 до 2, a R озна 002810CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил или гетероаралкил). Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин и т.п."Гетерил" или "гетероциклил" означает насыщенный циклический радикал, содержащий в цикле от 3 до 8 атомов, из которых один или два атома являются гетероатомами, которые выбирают из N, О или S(O)n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в цикле представлены атомом С, причем один или два атома С необязательно могут быть заменены на карбонильную группу. Гетероциклическое кольцо необязательно может иметь один, два или три заместителя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, циано, ациламино, амино, монозамещенный амино, дизамещенный амино, -OR (где R означает водород,алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил), -C(O)R (где R означает водород,алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил,галоалкил, арил, аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил или гетероаралкенил),-S(O)nR [где n означает целое число от 0 до 2, аR означает водород (при условии, что n равно 0), алкил, галоалкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкилалкил, амино, монозамещенный амино,дизамещенный амино, арил, гетероарил, аралкил или гетероаралкил], -СООН, -(алкилен) СООН, -COORa, -(алкилен)COORa (где Ra означает алкил, гетероалкил, аралкил или гетероаралкил), -CONR'R", -(алкилен)CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил) или аминозащитную группу. Более конкретно термин гетероцикло включает, но не ограничиваясь только ими, тетрагидропиранил, пиперидинo, пиперазино, морфолино и тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид,тиоморфолино-1,1-диоксид и производные указанных соединений."Гетероалкил" означает алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, как они определены выше, имеющие заместитель, который выбирают из группы, включающей -NRaRb, -ORc -S(O)nRd,-P(O)(ORe)(ORf),-P(O)(ORe)Rg или-P(O)(NR R )2, где n означает целое число от 0 до 2, Ra означает водород, алкил, галоалкил,циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил,аралкенил, гетероарил, гетероаралкил, гетероа 13 ралкенил или ацил, Rb означает водород, алкил,арил, аралкил, ацил, -SO2R (где R означает алкил, галоалкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино), -COOR (где R означает водород, алкил, аралкил или гетероаралкил), -CONRiR", -(алкилен)СONRiR" (где Ri иR" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), -Р(O)(ОR)2 (где каждый R независимо друг от друга выбирают из группы,включающей алкил, арил или аралкил), -Р(O)(NRiR")2 (где Ri и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил,арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил) или -P(O)(OR)Ri (где R означает алкил, арил или аралкил, а Ri означает алкил, циклоалкил,циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), Rc означает водород, алкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, аралкенил, гетероарил, гетероаралкил,гетероаралкенил, ацил, -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы,включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил), -Р(O)(ОR)2 (где каждый R независимо друг от друга выбирают из группы,включающей алкил, арил или аралкил),-P(O)(NRiR")2 (где Ri и R" независимо друга выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил или гетероаралкил) или -Р(O)(OR)Ri (где R означает алкил, арил или аралкил, а Ri означает алкил,циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил,гетероарил или гетероаралкил), Rd означает водород (при условии, что n равно 0), алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино, Re и Rf независимо друг от друга выбирают из группы,включающей алкил или арил, Rg означает водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил или гетероаралкил, Rh и Ri независимо друг от друга выбирают из группы,включающей алкил, алкенил, гетероалкил, галоалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил или гетероаралкил. Типичные примеры включают, но не ограничиваясь только ими, 2-метоксиэтил, бензилоксиметил,тиофен-2-илтиометил и т.п.-RaRb, где Ra означает алкилен, a Rb означает циклоалкил, как они определены выше, например, циклопропилметил, циклогексилпропил, 3 циклогексил-2-метилпропил и т.п."Аралкил" означает радикал -RaRb, где Ra означает алкилен, а Rb обозначает арил, как они определены выше, например, бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и т.п."Аралкенил" означает радикал -RaRb где Ra означает алкенил, а Rb означает арил, как они определены выше, например, 3-фенил-2 пропенил и т.п."Гетероаралкил" означает радикал -RaRb,где Ra означает алкилен, а Rb означает гетероарил, как они определены выше, например, пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил) пропил и т.п."Гетероаралкенил" означает радикал -RaRb,где Ra означает алкенил, а Rb означает гетероарил, как они определены выше, например, 3 пиридин-3-илпропен-2-ил и т.п.-RaRb, где Ra означает алкилен, а Rb означает гетероцикло, как они определены выше, например, тетрагидрофуран-2-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил и т.п."Алкокси", "арилокси", "гетероарилокси","аралкилокси" или "гетероаралкилокси" означают радикал -OR, где R означает алкил, арил,гетероарил, аралкил или гетероаралкил, каждый из которых определен выше, например, метокси,фенокси, пиридин-2-илокси, бензилокси и т.п."Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемые действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "гетероциклогруппа, необязательно моно- или дизамещенная алкильной группой" означает, что алкильная группа может как присутствовать, так и отсутствовать, и описание включает ситуации, при которых гетероциклогруппа моно- или дизамещена алкильной группой, а также ситуации, при которых гетероциклогруппа не замещена алкильной группой."Аминозащитная группа" относится к группировкам, назначение которых состоит в защите атомов азота от побочных реакций во время синтеза и к которым относятся, например,бензил, бензилоксикарбонил (КБЗ), третбутоксикарбонил (Бок), трифторацетил, 2 триметилсилилэтансульфонил (СЭС) и т.п. Соединения с одинаковой молекулярной формулой, но с различной природой или последовательностью связей или с различным пространственным расположением атомов называются "изомерами". Изомеры с различным пространственным расположением атомов называются стереоизомерами. Стереизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереомерами", а стереоизмеры, представляющие собой несовместимые зеркальные отображения друг друга, называются "энантиомерами". Если в соединении имеется асимметрический центр, например, атом, связанный с четырьмя различными группировками, возможно существование пары энантиомеров. Энан 15 тиомер характеризуется абсолютной конфигурацией асимметрического центра и в соответствии в правилами Кана и Прелога относятся к Rили S-ряду, или в зависимости от направления вращения плоскости поляризованного света такие соединения относят к лево- или правовращающим (т.е. к (+)- или (-)-изомерам соответственно). Хиральное соединение может существовать либо в виде индивидуального энантиомера,либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащая равное количество энантимеров, носит название "рацемическая смесь". Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или несколько асимметричных центров; следовательно, такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных(R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Например, если заместители R1 и R2 в соединении формулы (I) различны, то атом углерода, с которым они связаны, представляет собой асимметричный центр, и, следовательно,соединение формулы (I) может существовать в форме (R)- или (S)-стереоизомера. Если не указано иное, подразумевается, что описание или название какого-либо соединения в описании или в формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или любые иные смеси. Методы определения стереохимии и способы разделения стереоизомеров известны специалистам в данной области техники (см., например, гл. 4 в книге "Advanced Organic Chemistry", 4-е изд., J. March,John Wiley and Sons, Нью-Йорк, 1992)."Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который используется при получении фармацевтических композиций и обычно безвреден, нетоксичен и не является нежелательным ни с биологической, ни с иной точек зрения и включает эксципиент, который приемлем как в ветеринарии, так и в фармацевтике. Понятие "фармацевтически приемлемый эксципиент", как оно используется в описании и формуле изобретения, включает как один, так и более одного эксципиентов такого типа."Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая фармацевтически приемлема и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают:(1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота,бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, 002810(2) соли, образованные за счет того, что имеющийся в соединении кислый протон либо обменивается на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и т.п."Пролекарство" означает любое соединение, которое высвобождает активное исходное соединение формулы (I) in vivo при введении такого пролекарства в организм млекопитающего. Пролекарства соединения формулы (I) получают модификацией функциональных групп,присутствующих в соединении формулы (I),таким образом, что эти группировки могут расщепляться in vivo с образованием исходного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидроксил, аминогруппа или сульфгидрильная группа соединения(I) связаны с любой группировкой, которая может отщепляться in vivo, регенерируя соответственно свободный гидроксил, аминогруппу или сульфгидрильную группу. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваясь только ими, производные гидроксильных функциональных групп в соединениях формулы (I), такие как сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата и бензоата), карбаматы(например, N,N-диметиламинокарбонил) и т.п. Номенклатура Правила наименования и порядок нумерации атомов в соединениях по изобретению поясняются ниже. При наименовании соединений в описании изобретения следовали рекомендациям ИЮПАК, например, соединение формулы (I), 17 в котором R10 означает -NHOH, R1 означает 2-пропил, R2 означает водород, R3 означает бензил, атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, имеет конфигурацию (RS), а R20 иR1 и R2, имеет конфигурацию (R), a R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 феноксигруппой, названо N-гидрокси-1-[4-(фенокси)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(R)-карбоксамидом; в котором R10 означает -NHOH, R2 означает водород, R1 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазиновое кольцо, замещенное в положении 4 N,Nдиметиламинокарбонилом, a R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены,образуют 1,2,3,6-тетрагидропиридин, замещенный в положении 4 4-фторфенилом, названо Nгидрокси-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-[4(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1 сульфонил]пиперазин-2-(R)-карбоксамидом. Предпочтительные варианты осуществления изобретения Несмотря на то, что в приведенном выше описании представлены определения в самом широком смысле, некоторые соединения формулы (I) являются предпочтительными.(I) Гидроксамовые кислоты и их производные: соединения формулы (I), в которых R10 означает -NR11OR12. В этой группе предпочтительна группа соединений, в которых R10 означает -NHOH. В этой предпочтительной группе более предпочтительны соединения, в которыхR3 означает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, предпочтительно водород, метил, N,N-диметиламиноэтил, пиридин-3-илметил, бензил или 2-феноксиэтил, наиболее предпочтительно водород, N,N-диметиламиноэтил или пиридин-3-илметил. В этой группе особенно предпочтительны соединения, у которых пространственное расположение заместителей при атоме углерода, с которым связаны R1 и R2, соответствует приведенному ниже на фиг. 1. Другой более предпочтительной группой являются соединения, в которых R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл,предпочтительно карбоцикл, содержащий в цикле от 3 до 6, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, или гетероцикл из 6 атомов, из которых один атом означает N, О или S, причем атом углерода, к которому присоединены R1 иR2, находится в 4 положении гетероцикла, наиболее предпочтительны циклопентил, циклогексил или пиперидинo, причем атом азота в цикле пиперидина необязательно замещен ацилом,группой -SO2R (где R означает алкил, амино,монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы,включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), а R3, как указано выше, предпочтительно означает водород. Еще одной предпочтительной группой являются соединения, в которых R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, предпочтительно гетероциклоаминогруппу с циклом из 6 атомов и необязательно содержащую второй гетероатом, выбранный из группы, включающей N,О или -S(O)n (где n означает целое число от 0 до 2) и предпочтительно находящийся в положении 4, при этом атом азота, к которому присое 19 динен R3, находится положении 1 гетероциклоаминогруппы. Предпочтительная гетероциклоаминогруппа, образованная R3 и R1, включает, но не ограничиваясь только ими, пиперидино, морфолино,тиоморфолино, тиоморфолино-1-оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, где цикл пиперазина необязательно замещен предпочтительно по атому азота в 4 положении алкилом, галоалкилом,циклоалкилалкилом, аралкилом, гетероаралкилом, ацилом, группой -COORa, группой -(алкилeн)COORa (где Ra означает алкил), группой-SO2R (где R означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино),группой -CONR'R" или группой -(алкилен)CONR'R" (где R' и R" независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), предпочтительно ацилом,галоалкилом, группой -SO2R (где R означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой -CONR'R" (гдеR' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), более предпочтительно ацетилом, формилом, 2,2,2-трифторэтилом,аминокарбонилом,трет-бутиламинокарбонилом, N,N-диметиламинокарбонилом, 2,4-дифторфениламинокарбонилом, N,N-диметиламиносульфонилом, бис(N,N-диметиламинофосфорилом), морфолин-4-илкарбонилом, морфолин 4-илсульфонилом или 1,4-пиразин-2-илкарбонилом. Предпочтительно R2 означает водород. В этой подгруппе особенно предпочтительны соединения, в которых атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, имеет (R)конфигурацию. В рамках вышесказанного предпочтительны и более предпочтительны группы R1, R2 и R3,включая их более предпочтительные подгруппы, и даже более предпочтительна группа соединений, в которых любая из этих группировок находится в комбинации с перечисленными ниже группами(I) R20 и R21 независимо друг от друга означают водород, алкил, ацил, аралкил, аралкенил или гетероалкенил,(II) R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, более предпочтительно, когдаR20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиридина или пиперазина, где цикл пиперидина необязательно замещен в 4 положении арилом, гетероарилом,ацилом, группой -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), группой -OR (где R означает арил или гетероарил) или группой -S(O)nR (где n означает 20 целое число от 0 до 2, а R означает арил или гетероарил), более предпочтительны такие заместители, как фенил, фенокси, 4-(имидазол-1 ил)фенокси, 5-хлорпиридин-2-илокси, 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-хлорбензоил, 4 цианобензоил, 4-метилбензоил, 4-хлорфенилсульфонил, фенилтио, пиридин-4-илтио, пиридин-2-илтио, бензоксазол-2-ил, бензотиазол-2 илтио, 5-фенилтиазол-2-ил, 5-фториндол-3-ил,6-хлориндол-3-ил, 5-фенилимидазол-2-ил, бензимидазол-2-ил, 4-метилфенилтио, 4-хлорфенилтио, 4-цианофенил, 4-фторфенил, 4-фторбензоил, 4-фторфениламинокарбонил, 5-хлориндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 6-метилиндол-3-ил, 5-фториндол-3-илкарбонил, 6-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил, 4 хлориндол-3-ил, 7-метилиндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 6-цианоиндол-3-ил, бензотиофен-2 ил, бензотиофен-3-ил, хинолин-3-ил, 5-хлорбензимидазол-1-ил, пиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси,нафт-1-ил,нафт-2-ил,1,2,3,4-тетрагидрокарболин,7-хлор-1,3 дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5-ил,8 хлор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он-5 ил, 7-фтор-1,3-дигидро-2 Н-1,4-бензодиазепин-2 он-5-ил или 8-фтор-1,3-дигидро-2 Н-1,4 бензодиазепин-2-он-5-ил, более предпочтительны 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 4-фторфенил, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин 2-илокси, пиридин-2-илокси, фенокси, фенилтио, пиридин-4-илтио, 4-хлорбензоил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндол-3-ил, 6 метилиндол-3-ил, 5-хлориндол-3-ил, 5-цианоиндол-3-ил, 5-хлорбензотриазол-1-ил, 1,2,3,4 тетрагидрокарболин или 6-хлориндол-3-ил, а наиболее предпочтительны заместителями являются 4-хлорфенокси, 4-фторфенокси, 5 хлорпиридин-2-илокси, 6-хлорпиридин-2-илокси, пиридин-2-илокси, и цикл пиперазина необязательно замещен в 4 положении арилом,гетероарилом, группой -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы,включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил) или -SO2-apилом, более предпочтительными заместителями являются 4-хлорфенил, 5-хлорпиридин-2-ил,4-бензилоксифенил, 4-(пиридин-4-ил)метилоксифенил, 2 фенилбензоксазол-5-ил,пиридин-4-ил,5 трифторметилпиридин-2-ил, 4-цианофенил, 5 нитропиридин-2-ил, 5-бромпиридин-2-ил, 4 бифениламинокарбонил, 4-феноксифениламинокарбонил, 4-бензилоксифениламинокарбонил или 4-хлорфениламинокарбонил, а наиболее предпочтительными заместителями являются 4 хлорфенил, 4-бензилоксифенил, 5-хлорпиридин 2-ил, 4-цианофенил, 4-хлорфениламинокарбонил или 2-фенилбензоксазол-5-ил, или(III) R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл 1,2,3,6-тетрагидропиридина, замещенный ари 21 лом или гетероарилом, а предпочтительными заместителями являются фенил, 4-хлорфенил, 4 бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4 фтор-3-метилфенил,4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 5 хлориндол-3-ил, 5-фториндол-3-ил или 3,4 дифторфенил, наиболее предпочтительны 4 хлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил или 3-хлор-4-фторфенил. Предпочтительно пиперидиновое кольцо,пиперазиновое кольцо или 1,2,3,6-тетрагидропиридиновое кольцо замещены в 4 положении.(II) Карбоновые кислоты: соединения формулы (I), в которых R10 означает -ОН. В этой группе соединений предпочтительна группа, в которойR3 означает водород, алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, предпочтительно водород, бензил, N,N-диметиламиноэтил или пиридин-3-илметил, наиболее предпочтительно водород, бензил или пиридин-3-илметил, при условии, что не все из R1, R2 и R3 означают водород. В этой подгруппе особенно предпочтительны соединения, у которых пространственное расположение заместителей при атоме углерода, связанном с R1 и R2, соответствует приведенному на фиг. 1. Другой предпочтительной группой соединений являются те, в которых R1 и R2 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоцикл или гетероцикл, предпочтительно карбоцикл, содержащий в цикле от 3 до 6, более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, или гетероцикл из 6 атомов, содержащий один атом N, О или S, причем атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, находится в 4 положении гетероцикла, наиболее предпочтительны циклопентил, циклогексил или пиперидин, причем атом азота в цикле пиперидина необязательно замещен ацилом, группой -SO2R(где R означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или группой-CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил и гетероаралкил), а R3, как указано выше, предпочтительно означает водород. Еще одной предпочтительной группой являются соединения, в которых R3 и R1 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, предпочтительно гетероциклоаминогруппу с циклом из 6 атомов, необязательно содержащую второй гетероатом, выбранный из группы, включающей N,О или -S(O)n (где n означает целое число от 0 до 2) и предпочтительно находящийся в положении 4, при этом атом азота, к которому присодинен R3, находится в положении 1 гетероциклоаминогруппы. Предпочтительная гетероциклоаминогруппа, образованная R3 и R1, включает,но не ограничиваясь только ими, пиперидино,морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1 оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 2,2-диметилтиоморфолино или пиперазино, где цикл пиперазина необязательно замещен предпочтительно по атому азота в 4 положении алкилом, галоалкилом, циклоалкилалкилом, ацилом, группой-(алкилен)CООRa (где Ra означает алкил), группой -SO2R (где R означает алкил, амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино),группой -CONR'R" или группой -(алкилен)CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород,алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил,аралкил, гетероарил и гетероаралкил), при этом предпочтительными заместителями являются ацил, галоалкил, -SO2R (где R означает алкил,амино, монозамещенный амино или дизамещенный амино) или -CONR'R" (где R' и R" независимо друг от друга выбирают из группы,включающей водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил и гетероаралкил), более предпочтительны ацетил,формил, 2,2,2-трифторэтил, аминокарбонил,N,N-диметиламинокарбонил, 2,4-дифторфениламинокарбонил, N,N-диметиламиносульфонил,бис(N,N-диметиламинофосфорил), морфолин-4 илкарбонил, морфолин-4-илсульфонил или 1,4 пиразин-2-илкарбонил. Предпочтительно R2 означает водород. В этой группе особенно предпочтительны соединения, в которых атом углерода, к которому присоединены R1 и R2, имеет (R)конфигурацию. Среди вышеуказанных предпочтительных групп и более предпочтительных подгрупп наиболее предпочтительна группа соединений, в которых(I) R20 означает водород или алкил, предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно метил, а R21 означает арил,аралкил или гетероаралкил, предпочтительно бензил, 4-бифенилметил, 3-(4-бифенил)пропил(II) R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, замещенную арилом или гетероарилом, более предпочтительно, когда R20 иR21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл пиридина или пиперазина, предпочтительно замещенный в 4 положении арилом или гетероарилом, более предпочтительно, если пиперидиновое кольцо замещено такой группой, как 4-хлорфенил, 4 бромфенил, 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4 фтор-3-метилфенил,4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил,3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4-илметилокси) фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5 хлорпиридин-2-ил, 5-хлорпиридин-2-илокси, 6 фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5 хлориндол-1-ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7 тетрафториндол-3-ил или 6-фториндол-3-ил,наиболее предпочтительно такой группой, как 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 5-хлорпиридин-2 илокси, 6-фторбензизотиазол-3-ил или 4(пиридин-4-илметилокси)фенил, а пиперазиновое кольцо замещено такой группой, как 4 хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фторфенил, 4 метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3 трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4 фторфенил, 3,4-дифторфенил, 4-(пиридин-4 илметилокси)фенил, 4-(пиридин-3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6-фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5-хлориндол-1 ил, 5-фториндол-3-ил, 4,5,6,7-тетрафториндолил-3-ил или 6-фториндол-3-ил, среди которых наиболее предпочтительны 4-хлорфенил, 4 фторфенил, 6-фторбензизотиазол-3-ил или 4(пиридин-4-илметилокси)фенил, или(III) R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют цикл 1,2,3,6-тетрагидропиридина, предпочтительно замещенный в 4 положении арилом или гетероарилом, более предпочтительны такие заместители, как 4-хлорфенил, 4-бромфенил, 4 фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-метилфенил, 4-хлор-3-трифторметилфенил, 4-метоксифенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3,4-дифторфенил,4-(пиридин-4-илметилокси)фенил, 4-(пиридин 3-илметилокси)фенил, 5-хлорпиридин-2-ил, 6 фторбензизотиазол-3-ил, 6-хлориндол-3-ил, 5 хлориндол-1-ил или 6-фториндол-3-ил, среди которых наиболее предпочтительны 4 хлорфенил, 4-фторфенил, 4-фтор-3-метилфенил,или(IV) R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, конденсированную с циклоалкилом, арилом или гетероарилом. Предпочтительную группу образуют соединения, в которых R1 и R2 означают водород,алкил, арил, аралкил или гетероалкил, R3 озна 002810 24 чает алкил, аралкил, гетероаралкил или гетероалкил, а R21 означает арил, аралкил или гетероаралкил. Предпочтительно R1 означает водород или алкил, а R3 означает аралкил или гетероаралкил, наиболее предпочтительно R1 означает водород, метил или 2-пропил, R3 означает бензил или 2-фенилэтил, R20 означает водород или метил, а R21 означает бензил или пиридин-3 илметил. Примерами особенно предпочтительных соединений являются следующие:N-гидрокси-1-[4-(5-фториндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]-4-формилпиперазин-2(R)-карбоксамид,N-гидрокси-4-ацетил-1-[4-(5-фториндол-3 ил)пиперидин-1-сульфонил]пиперазин-2-(R)карбоксамид,N-гидрокси-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-[4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин-1 сульфонил]пиперазин-2-(R)-карбоксамид,N-гидрокси-4-трет-бутиламинокарбонил-1[4-(5-фториндол-3-ил)пиперидин-1-сульфонил] пиперазин-2-(R)-карбоксамид,N-гидрокси-1-[4-(4-фтор-3-метилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2-(R)-карбоксамид,N-гидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин-1-сульфонил]-4-(N,Nдиметиламинокарбонил)пиперазин-2-(R)карбоксамид,N-гидрокси-N-метил-4-(N,N-диметиламинокарбонил)-1-[4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперазин-2-(R)карбоксамид,N-гидрокси-N-[4-(5-цианоиндол-3-ил) пиперидин-1-сульфонил]-4-(2,2,2-трифторэтил) пиперазин-2-(R)-карбоксамид. Другими предпочтительными соединениями являются бензил бензил бензил бензил бензил бензил пиридин-3 илметил Н бензилN-гидрокси-1-[6-фтор-1,2,3,4-тетрагидро-карболин-2-сульфонил]пиперидин-2-(R)карбоновая кислота,N-гидрокси-2-(R)-[1,2,3,4-тетрагидро-карболин-2-сульфонил]аминопропионовая кислота,N-гидрокси-2-(R)-(пиридин-2-илметил)[1,2,3,4-тетрагидрокарболин-2-сульфонил] аминопропионовая кислота,N-гидрокси-2-(R)-[4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]амино-4-метилвалерьяновая кислота,N-гидрокси-2-(R)-[4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]амино]-3-(R)-метилвалерамид. Репрезентативные соединения по изобретению приведены ниже.R11 и R12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.-NR20R21 означает гетероциклоаминогруппу пиперидино морфолино 4-метоксипиперидино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-хлорпиперидино 4-феноксипиперидино 4-(4-хлорфенил)пиперазино,трифторацетат 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-(4-трифторметилфенил) пиперазино 4-фенилпиперазино, трифторацетат 4-(4-метоксифенил)пиперазино,трифторацетат 4-(фторфенил)пиперазино,трифторацетат 4-(пиридин-4-ил)пиперазино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-(4-хлорфенил)пиперазино,трифторацетат 4-(4-хлорфенил)пиперазино,трифторацетат 4-(4-метилфенил)пиперазино,трифторацетат 4-циклопентилпиперазино,трифторацетат 4-(4-хлорфенокси)пиперидино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-(4-хлорфенил)пиперазино,трифторацетат 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-(4-хлорфенил)пиперазино Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 1. N-гидрокси-2-(R)-[бензил(пиперидин-1 сульфонил)амино]-3-метилбутирамид,5. N-гидрокси-2-[бензил(4-хлорпиперидин 1-сульфонил)амино]ацетамид,15. Трифторацетат N-гидрокси-2-метил[4(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино ацетамида,23. N-гидрокси-2-[4-(4-метилфенил)пиперазин-1-сульфонил]аминоацетамид,33. N-гидрокси-2-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]амино]ацетамид,41. N-гидрокси-2-(RS)-[4-(4-хлорфенил) пиперазин-1-сульфонил]аминобутирамид,50. N-гидрокси-2-(R)-[4-(5-хлорпиридин 2-ил)пиперазин-1-сульфонил]аминобутирамид,51.R1CNR3 пиперидино пиперидино пиперидино пиперидино пиперидиноR11 и R12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.-NR20R21 означает гетероциклоаминогруппу пирролидино пиперидино 4-(4-хлорфенил)пиперазино 4-(4-фторфенил)пиперазино 4-бензилпиперазино 45 пиперидино пиперидино пиперидино пиперидино пиперидино пиперидино пирролидино 2,2-диметилтиоморфолино пиперидино пиперидино 3-(-S)-(метоксикарбонил)пиперидино 2,2-диметилтиоморфолино 1,2,3,4-тетрагидроизохинолино пиперазино Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 232. N-гидрокси-1-(пирролидин-1-сульфонил)пиперидин-2-(R)-карбоксамид,234. N-гидрокси-1-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(RS)-карбоксамид,237. N-гидрокси-1-[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-сульфонил]пиперидин-2-(RS)-карбоксамид,238. N-гидрокси-1-[4-(4-фенокси)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(RS)-карбоксамид,239. N-гидрокси-1-[4-(4-фенилтио)пиперидин-1-сульфонил]пиперидин-2-(RS)-карбоксамид,240.R11 и R12 обозначают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже. метил метил метил метил Н Н метил Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 358. N-гидрокси-2-(RS)-[бензил(метилбензиламиносульфонил)амино]-3 метилбутирамид,360. N-гидрокси-2-(RS)-[бензил(метиламиносульфонил)амино]-3-метилбутирамид,Соед. СтереоR1 СNR3 бензил бензил бензил бензил бензил бензил бензил пиперидиноR11 и R12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже. Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 337. N-гидрокси-1-[(4-фенокси)пиперидин-1-сульфонил]аминоциклопентан-1-карбоксамид,339. N-гидрокси-4-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-сульфонил]аминотетрагидропиран-4 ил-4-карбоксамид, Соед.(4-дифенил)метил бензил бензил метил 3-(4-дифенил)пропил 2-фенилэтил бензилV. Соединения формулы (I), в которых R2 означает Н, R10 означает -NR11 ОR12, а другие группы имеют значения, указанные ниже. морфолин-4 илметил пиперидино 4-(5-фториндол-3-ил)пипери- метил дино 4-(N,N-диметилами- 4-(5-цианоиндол-3-ил)пипе- Н нокарбонил)пипера- ридино зино пиперидино 4-(5-цианоиндол-3-ил)пипе- метил ридино Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 365.VI. Соединения формулы (I), в которых R2 означает Н, R10 означает -NR11OR12, где R11 и R12 означают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.-NR20R21 означает замещенное тетрагидропиридиновое кольцо 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин пиперидино 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пиперидино 4-(4-метоксифенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин пиперидино 4-(3-хлор-4-фторфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин пиперидино 4-(5-хлориндол-3-ил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин пиперидино 4-(5-фториндол-3-ил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин 4-бензилоксикарбонил- 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6 пиперазино тетрагидропиридин 4-ацетилпиперазино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин 4-(N,N-диметиламино 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6 карбонил)пиперазино тетрагидропиридин 4-трет-бутоксикарбо 4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6 нилпиперазино тетрагидропиридин пиперидино 4-(4-бромфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пиперидино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пиперидино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин пиперидино 4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(N,N-диметиламино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетракарбонил)пиперазино гидропиридин 4-(N,N-диметиламино 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетракарбонил)пиперазино гидропиридин пиперидино 4-(4-метилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(N,N-диметиламино 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетракарбонил)пиперазино гидропиридин 2,2-диметилтиомор 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрафолино гидропиридин 4-(2,4-дифторфенилами- 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетранокарбонил)пиперазино гидропиридин Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 375. Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 401. N-гидрокси-2-(R)-1-[4-(4-хлорфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]пропионамид,406. N-гидрокси-2-(R)-1-[4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин-1-сульфонил]-3 метилбутирамид. Соед. Стерео химия 410 (RS) 411VII. Соединения формулы (I), в которых R2 означает Н, R10 означает -NR11OR12, где R11 и R12 обозначают водород, а другие группы имеют значения, указанные ниже.-NR20R21 означает замещенное тетрагидропиридиновое кольцо 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-хлор-3-метилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин 4-(4-хлорфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридинR2 означает Н, R10 означает -ОН, а другие группы имеют значения, указанные ниже: Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 410. 1-[4-(4-фтор-3-метилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин-1-сульфонил]пиперидин-2(RS)-карбоновая кислота,413. 2-(R)-[4-(пиридин-4-илметилоксифенил)пиперазин-1-сульфонил]амино-3-метилмасляная кислота,Соед.R3 бензил бензил бензил бензил 2-фенилэтил бензил бензил Ниже приведены названия некоторых соединений, указанных выше. 429. 2-(RS)-бензил[метил-(4-дифенилметил)аминосульфонил]амино-3-метилмасляная кислота,433. 2-(R)-[2-фенилэтил(2-фенилэтиламиносульфонил)амино]пропионовая кислота. Ниже указаны другие соединения формулы (I).IX. Соединения формулы (I), в которых R10 означает -ОН, а другие группы имеют значения,указанные ниже.R10 означает -NHOH, R1 и R2 означают водород,R3 и R20 вместе означают -(СH2)2-, а R21 означает 4-дифенилметил и которое названо как Nгидрокси-5-(бифенил-4-илметил)-1,1-диоксо 1,2,5-тиадиазолидин-2-ацетамид (361 М+). 437. Соединение формулы (I), в которомR10 означает -NHOH, R1 и R2 означают водород,R3 и R20 вместе означают -(СН 2)2-, а R21 означает 4-феноксибензоил и которое названо как N