Лечение пирфенидоном пациентов с атипичной функцией печени

ЛЕЧЕНИЕ ПИРФЕНИДОНОМ ПАЦИЕНТОВ С АТИПИЧНОЙ ФУНКЦИЕЙ ПЕЧЕНИ Предоставлены способы введения пирфенидона пациенту, проявляющему аномальные биомаркеры функции печени в ответ на введение пирфенидона. Способы включают введение пациенту пирфенидона в дозах ниже полной целевой дозы в течение периода времени, с последующим введением пациенту пирфенидона в полной целевой дозе. Способы также включают введение пирфенидона в полной целевой дозе без снижения и введение непрерывно снижающихся доз пирфенидона. Перекрестная ссылка на родственные заявки По данной заявке испрашивается приоритет на основании патентной заявки США 12/488228, поданной 19 июня 2009 года, в настоящее время отозванной, по которой испрашивается приоритет на основании патента США 7566729, зарегистрированного 22 апреля 2009 года, по которому испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/113107, поданной 10 ноября 2008 года,описания которых в полном объеме включены посредством ссылки. По данной заявке также испрашивается приоритет на основании предварительной заявки США 61/228943, поданной 27 июля 2009 года,описание которой в полном объеме включено посредством ссылки. Уровень техники Область техники, к которой относится изобретение В основном, изобретение относится к способам снижения побочных эффектов, связанных с лечением заболеваний и нарушений. Более конкретно, изобретение относится к способам снижения аномальной функции печени, связанной с терапией 5-метил-1-фенил-2-(1 Н)-пиридоном ("пирфенидоном"). Краткое описание предшествующего уровня техники В основном, патенты США 3974281, 4042699 и 4052509 относятся к введению пирфенидона. Патенты США 5310562, 5518729 и 5716632, все на имя Margolin и включенные в настоящее описание посредством ссылок, относятся к введению пирфенидона. Легочный фиброз может вызываться рядом различных состояний, включая саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит, коллагеноз сосудов и воздействие ингалянтов. Идиопатический легочный фиброз(IPF) является отдельной категорией, характеризуемой затруднением дыхания, рентгенографическими аномалиями и прогрессирующей потерей функции легких. Он постоянно прогрессирует и обладает неблагоприятным прогнозом со средней продолжительностью жизни 2-3 года. Пирфенидон вводили пациентам с IPF. В исследовании благотворительно-испытательного применения Raghu et al. ("Treatment idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: resultsof a prospective, open-label phase II study." Am J Respir Crit Care Med 159:1061-1069, 1999) сообщали о введении пирфенидона. При этом не отмечалось каких-либо побочных эффектов в анализе крови или химическом анализе крови.Nagai et al. проводили неконтролируемое открытое исследование пирфенидона на пациентах ("Openlabel compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis." Internal Medicine 41:1118-1123, 2002). В течение лечения не сообщалось о дисфункции печени, гематологических аномалиях или аллергических или шоковых реакциях.fibrosis." Am J Respir Crit Care Med 171:1040-1047, 2005) описывали введение пирфенидона до максимума в 1800 мг/день пирфенидона и сообщали о протоколе постепенного снижения и повторного воздействия лекарственного средства после побочного эффекта. Аномальная функция печени может проявляться в виде аномалии в уровнях биомаркеров функции печени, включая аланинаминотрансферазу, аспартатаминотрансферазу, билирубин и/или щелочную фосфатазу, и может являться индикатором индуцируемого лекарственными средствами повреждения печени. См. FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation,October 2007. Сущность изобретения Один из аспектов изобретения относится к способам введения терапевтически эффективной дозы пирфенидона пациенту, проявляющему аномалии биомаркеров функции печени после введения пирфенидона для лечения фиброза, например, идиопатического легочного фиброза (IPF). В некоторых вариантах осуществления пациента определяют как такого, кто проявляет существенно аномальный уровень одного, двух, трех или более биомаркеров функции печени, например, уровень аномалии степени 2, после введения начальной полной целевой дозы пирфенидона, например, приблизительно 2400 мг/день или 2403 мг/день. У таких пациентов дозу пирфенидона снижают или прерывают, пока уровни аномальных биомаркеров не приблизятся или не войдут в диапазон нормы, после чего пациентам вводят возрастающие дозы пирфенидона до начальной полной целевой дозы. Альтернативно, дозу пирфенидона нисколько не снижают, но продолжают контролировать биомаркеры печени. В другом варианте осуществления после необязательного временного снижения или прерывания дозы пациентам вводят пирфенидон в постоянно сниженной дозе 1602 мг/день. Как используется в данном описании, "начальная полная целевая доза" означает терапевтически эффективную дозу, одобренную Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США или похожим учреждением в зарубежной стране,необязательно иной, чем Япония. В некоторых вариантах осуществления начальная полная целевая доза составляет приблизительно 2400 или 2403 мг/день пирфенидона, или приблизительно 34 мг/кг/день (например, 33-35 мг/кг/день), или от 2200 до 2600 мг/день пирфенидона, или от 31 мг/кг/день до 37 мг/кг/день. Общую суточную дозу вводят один, два или три раза в сутки. Таким образом, изобретение относится к способам введения пациенту пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день после определения того, что пациент проявляет аномалию функции печени степени 2 после введения пирфенидона. В некоторых вариантах осуществления способы включают сохранение полной целевой дозы, например, 2400 мг/день или 2403 мг/день, без временного прерывания или снижения дозы. Можно продолжать контролировать биомаркеры функции печени пациента. В некоторых вариантах осуществления способ включает (а) введение дозы ниже 2400 мг/день на период времени, например, одна неделя, две недели, три недели, четыре недели, один месяц, шесть недель или два месяца, с последующим (b) введением дозы 2400 мг/день или 2403 мг/день. В конкретных вариантах осуществления временно прерывают применение пирфенидона до стадии (а). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1 и (b) введение начальной полной целевой дозы в течение по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет,или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (b) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, и (с) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно, общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (b) введение приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, (с) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели, и (d) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет,или десяти лет. Предпочтительно, общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. Альтернативно пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2,в постоянно сниженной дозе, например 800 или 801 мг/день, или 1600, или 1602 мг/день. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца,двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (b) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1, (b) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель,трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет,или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0 или 1 и (b) введение приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели,двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года,или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Изобретение также относится к способам введения пациенту пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день после определения того, что пациент проявляет аномалию функции печени степени 1 после введения пирфенидона. В некоторых вариантах осуществления способы включают сохранение полной целевой дозы, например 2400 или 2403 мг/день, без временного прерывания или снижения дозы. Можно продолжать контролировать биомаркеры функции печени пациента. В некоторых вариантах осуществления способ включает (а) введение дозы ниже 2400 мг/день в течение периода времени, например, одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель, одного месяца, шести недель или двух месяцев, с последующим (b) введением дозы 2400 мг/день или 2403 мг/день. В конкретных вариантах осуществления,временно прерывают применение пирфенидона до стадии (а). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, и (b) введение начальной полной целевой дозы в течение по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет,или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (b) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, и (с) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (b) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели, и(d) введение начальной полной целевой дозы в течение периода времени по меньшей мере одной недели,двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года,или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. Предпочтительно общую суточную дозу вводят три раза в сутки с пищей. Альтернативно пирфенидон вводят в постоянно сниженной дозе, например 800, или 801 мг/день,или 1600, или 1602 мг/день. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В некоторых вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы,и (b) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет,или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, (b) введение приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно недели или пока биомаркеры функции печени находятся в пределах нормы, и (с) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В других вариантах осуществления пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени необязательно приблизительно одной недели или до возвращения биомаркеров функции печени до степени 0, и (b) введение приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона пациенту в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет. В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, любую из сниженных доз пирфенидона можно вводить в течение периода времени 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, одной недели, приблизительно двух недель или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы. В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, пациент обладает фиброзной поврежденной тканью. Такой пациент является пациентом, которому полезно введение пирфенидона. В одном из вариантов осуществления, пациент страдает легочным фиброзом, идиопатической интерстициальной пневмонией, аутоиммунными заболеваниями легких, доброкачественной гиперплазией предстательной железы, коронарным инфарктом или инфарктом миокарда, фибрилляцией предсердий,ишемическим инсультом, фиброзом миокарда, фиброзом мышц, послеоперационными спайками, циррозом печени, фиброзными заболеваниями почек, фиброзными заболеваниями сосудов, склеродермией,синдромом Германски-Пудлака, нейрофиброматозом, болезнью Альцгеймера, диабетической ретинопатией и/или поражениями кожи. В одном из вариантов осуществления пациент страдает фиброзом лимфоузлов, связанным с ВИЧ. В одном из вариантов осуществления пациент страдает легочным фиброзом или идиопатическим легочным фиброзом. В другом варианте осуществления пациент является индивидуумом, которому полезно введение пирфенидона необязательно при условии, что пациент не страдает идиопатическим легочным фиброзом. В некоторых вариантах осуществления биомаркером функции печени является аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин и/или щелочная фосфатаза. Повышение гаммаглутамилтрансферазы наблюдали у некоторых получавших пирфенидон пациентов без клинической печеночной недостаточности, и, таким образом, повышение гамма-глутамилтрансферазы в отдельности не является необходимым признаком печеночной недостаточности. В любых вариантах осуществления,описываемых в настоящем описании, биомаркеры функции печени могут исключать гаммаглутамилтрансферазу. В другом варианте осуществления аномальный уровень аланинаминотрансферазы,аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы более чем приблизительно в 2,5 раза выше по сравнению с верхним пределом нормы (ULN). В родственном варианте осуществления аномальный уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы или щелочной фосфатазы в более чем приблизительно от 2,5 до приблизительно 5 раз выше по сравнению с верхним пределом нормы (ULN), т.е."аномалия функции печени степени 2". В некоторых вариантах осуществления аномальный уровень билирубина в более чем приблизительно от 1,5 до приблизительно 3 раз выше по сравнению с верхним пределом нормы (ULN), т.е. "аномалия функции печени степени 2". В некоторых вариантах осуществления аномальные биомаркеры функции печени, например, повышение аланинаминотрансферазы, и/или аспартатаминотрансферазы и/или повышение билирубина, сопровождаются клиническими признаками недостаточной функции печени, такими как желтуха. Дополнительные аспекты и преимущества будут очевидны специалистам в данной области из обзора следующего подробного описания, приведенного в сочетании с примерами. Т.к. способ допускает варианты осуществления в различных формах, описание ниже включает конкретные варианты осуществления с пониманием того, что описание является иллюстративным и не предназначено для ограничения изобретения или конкретных вариантов его осуществления, описываемых в настоящем описании. Подробное описание Изобретение относится к способам введения полной терапевтически эффективной дозы пирфенидона пациенту, проявляющему аномальные уровни биомаркеров функции печени после лечения пациента пирфенидоном. Т.к. аномалии функции печени могут свидетельствовать об индуцированном лекарственными средствами поражении печени (гепатотоксичность), важно определить, отражают ли аномалии поражение печени или только свидетельствуют об ограниченной токсичности, которая будет разрешаться с течением времени при продолжении приема лекарственного средства. По настоящему изобретению даже пациенты, проявляющие аномальную функцию печени, могут продолжать принимать пирфенидон в начальной полной целевой дозе необязательно после короткого периода времени прерывания введения пирфенидона или приема пирфенидона в сниженных дозах. Данная схема введения обладает преимуществом максимизации времени на полную целевую дозу лекарственного средства и, таким образом, потенциала положительного терапевтического эффекта. Пациент может страдать любым заболеванием для облегчения симптомов которого можно применять терапию пирфенидоном. Таким пациентом является пациент, которому полезно введение пирфенидона. Примеры заболеваний включают, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), воспалительный легочный фиброз (IPF), ревматоидный артрит; ревматоидный спондилит; остеоартрит; подагру, другие артритные состояния; сепсис; септический шок; эндотоксический шок; грамотрицательный сепсис; синдром токсического шока; миофасциальный болевой синдром (MPS); шигеллез; астму; респираторный дистресс-синдром взрослых; воспалительное заболевание кишечника; болезнь Крона; псориаз; экзему; язвенный колит; гломерулонефрит; склеродермию; хронический тиреоидит; болезнь Грейвса; болезнь Ормонда; аутоиммунный гастрит; миастению gravis; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную нейтропению; тромбоцитопению; фиброз поджелудочной железы; хронический активный гепатит, включая фиброз печени; острые и хронические заболевания почек; фиб-4 022482 роз почек, синдром раздраженного кишечника; лихорадку; рестеноз; церебральную малярию; инсульт и ишемическое повреждение; травму ЦНС; болезнь Алыдгеймера; хорею Гентингтона; болезнь Паркинсона; острую и хроническую боль; аллергии, включая аллергические риниты и аллергические конъюнктивиты; гипертрофию сердца, хроническую сердечную недостаточность; острый коронарный синдром; кахексию; малярию; проказу; лейшманиоз; болезнь Лайма; синдром Рейтера; острый синовит; мышечную дистрофию, бурсит; тендинит; тендосиновит; грыжу, разрыв или выпадение межпозвоночного диска; остеопетроз; тромбоз; силикоз; саркоидоз легких; заболевания резорбции кости, такие как остеопороз или связанные с множественной миеломой нарушения костей; злокачественную опухоль, включая, но не ограничиваясь ими, метастазирующую карциному молочной железы, колоректальную карциному, злокачественную меланому, рак желудка и немелкоклеточный рак легких; реакцию трансплантат против хозяина; и аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, волчанка и фибромиалгия; СПИД и другие вирусные заболевания, такие как опоясывающий лишай, простой герпес I или II, вирус гриппа,тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и цитомегаловирус; и сахарный диабет. Кроме того,способы по вариантам осуществления можно применять для лечения пролиферативных нарушений(включая и доброкачественные, и злокачественные гиперплазии), включая острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, саркому Капоши, метастазирующую меланому, множественную миелому, рак молочной железы, включая метастазирующую карциному молочной железы; рак прямой кишки; злокачественную меланому; рак желудка; немелкоклеточный рак легких (NSCLC); метастазы в кости и т.п.; болевые расстройства, включая нервномышечную боль, головную боль, боль, связанную со злокачественной опухолью, зубную боль и боль при артрите; нарушения ангиогенеза, включая ангиогенез в солидной опухоли, неоваскуляризацию роговицы и гемангиому новорожденных; состояния,связанные с путями передачи сигнала циклооксигеназы и липоксигеназы, включая состояния, связанные с простагландин-эндопероксидсинтазой-2 (включая отек, лихорадку, аналгезию и боль); гипоксию органов; индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов; заболевания, вызываемые простейшими. Способы по изобретению необязательно включают определение аномальной функции печени у получающего пирфенидон пациента и контроль биомаркеров функции печени у пациента, получающего сниженную дозу пирфенидона. В любых способах, описываемых в настоящем описании, AST и/или ALT могут повышаться, например, до уровня степени 2 или степени 3. В некоторых вариантах осуществления повышение является повышением до уровня степени 1. Альтернативно AST и билирубин могут повышаться, или AST или ALP могут повышаться, или AST и GGT могут повышаться, или ALT и билирубин могут повышаться, или ALT и ALP могут повышаться, или ALT и GGT могут повышаться, или билирубин и ALP могут повышаться, или билирубин и GGT могут повышаться, например, до уровня степени 1,степени 2 или степени 3. Альтернативно могут повышаться три биомаркера функции печени, например,ALT и AST и билирубин, или ALT и AST и ALP, до уровня степени 1, степени 2 или степени 3. В любых вариантах осуществления, описываемых в настоящем описании, биомаркеры функции печени могут исключать гамма-глутамилтрансферазу. В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2 после введения пирфенидона, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 до 26 мг/кг/день в течение периода времени. В некоторых вариантах осуществления за стадией (а) следует (b) введение начальной полной целевой дозы. В других вариантах осуществления продолжают введение начальной полной целевой дозы без временного снижения или прерывания введения дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы. В некоторых вариантах осуществления стадия (b) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (b). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 800 или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день),или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (b) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона,или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона,или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (с) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы, или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (b) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (с) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (b) и/или стадии (с). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту проявляющему аномалию функции печени степени 2, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени, (b) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день,или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (с) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (d) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (b) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы, или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (с) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней,6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия(d) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (b),и/или стадии (с), и/или стадии (d). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (b) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю,приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы. В некоторых вариантах осуществления стадия (b) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели,двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года,или двух лет, или трех лет, или четырех лет, или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а) и/или стадии (b). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день, или от 700-900 мг/день, или от 8 мг/кг/день до 15 мг/кг/день в течение периода времени, (b) введение по меньшей мере приблизительно 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например, 22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (с) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (b) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (с) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет,или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно, способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (b), и/или стадии (с). В некоторых вариантах осуществления способов пирфенидон вводят пациенту, проявляющему аномалию функции печени степени 1, следующим образом: (а) прерывание применения пирфенидона в течение периода времени, (b) введение по меньшей мере приблизительно 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона, или приблизительно 11 мг/кг/день (например, 10-12 мг/кг/день), или от 600-1000 мг/день,или от 700-900 мг/день, или от 8 до 15 мг/кг/день, в течение периода времени, (с) введение по меньшей мере приблизительно 1600 или 1602 мг/день пирфенидона, или приблизительно 23 мг/кг/день (например,22-24 мг/кг/день), или от 1400-1800 мг/день пирфенидона, или от 20 мг/кг/день до 26 мг/кг/день в течение периода времени, и (d) введение начальной полной целевой дозы. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (а) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (b) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления период времени стадии (с) составляет 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, приблизительно одну неделю, приблизительно две недели, приблизительно три недели, приблизительно четыре недели, приблизительно 1 месяц, или до возвращения уровня по меньшей мере одного биомаркера функции печени в пределы нормы или до степени 1, или до возвращения всех биомаркеров или функции печени в пределы нормы или до степени 1. В некоторых вариантах осуществления стадия (d) проводят в течение периода времени по меньшей мере одной недели, двух недель, трех недель, четырех недель или месяца, двух месяцев, или трех месяцев, или одного года, или двух лет, или трех лет, или четырех лет,или пяти лет, или семи лет, или десяти лет, или более. Необязательно способ включает измерение одного или нескольких биомаркеров функции печени в течение стадии (а), и/или стадии (b), и/или стадии (с),и/или стадии (d). Пирфенидон может быть предоставлен в форме таблеток или капсул, или любых других пероральных лекарственных формах, и, как правило, составлен для перорального введения. Конкретные составы в капсулах описаны в WO 2007/038315 (международная заявкаPCT/US 2006/037057). С терапией пирфенидоном могут быть связаны побочные эффекты, включая светочувствительную сыпь, анорексию (сниженный аппетит), дискомфорт в желудке, тошноту, изжогу, сонливость (дремота),утомляемость, инфекции верхних дыхательных путей, лихорадку, положительный анализ на скрытую кровь в моче, повышение С-реактивного белка (CRP), снижение веса, головную боль, запор и тревогу. Аномальная функция печени также может возникать как побочный эффект (АЕ) у получающих пирфенидон пациентов. До получения пирфенидона базовая функция печени пациента может, как правило,являться нормальной. Функцию печени можно оценивать различными способами, известными в данной области, такими как химические анализы крови, измеряющие биомаркеры функции печени. Примеры биомаркеров функции печени включают, но, не ограничиваясь ими, аланинаминотрансферазу (ALT),аспартатаминотрансферазу (AST), билирубин, щелочную фосфатазу (ALP) и гамма-глутамилтрансферазу(GGT). Аланинаминотрансфераза (ALT), также называемая сывороточной глутамат-пируваттрансаминазой(SGPT) или аланинаминотрансферазой (ALAT), катализирует перенос аминогруппы от аланина к кетоглутарату с получением пирувата и глутамата. При повреждениях печени уровни ALT в крови могут повышаться из-за проникновения ALT в кровь из поврежденных или некротизированных гепатоцитов. Аспартатаминотрансфераза(AST),также называемая сывороточной глутаматоксалоацетаттрансаминазой (SGOT или GOT) или аспартатаминотрансферазой (ASAT), катализирует перенос аминогруппы от аспартата к -кетоглутарату с получением оксалоацетата и глутамата. AST может повышаться в ответ на повреждение печени. Повышение AST также может являться результатом повреждения других источников, включая эритроциты, сердечную мышцу, скелетные мышцы, ткань по-7 022482 чек и ткань мозга. Отношение AST к ALT можно использовать в качестве биомаркера повреждения печени. Билирубин является катаболитом гема, выводимого печенью из организма. Конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой гепатоцитами приводит к получению прямого билирубина, водорастворимого, легко выводимого из организма продукта. Непрямой билирубин является неконъюгированным, и сумма прямого и непрямого билирубина составляет общий билирубин. Повышение общего билирубина может свидетельствовать о печеночной недостаточности. Щелочная фосфатаза (ALP) гидролизует фосфатные группы различных молекул и присутствует в клетках, выстилающих желчные протоки печени. Уровни ALP в плазме могут повышаться в ответ на повреждение печени и являются более высокими у растущих детей и пожилых пациентов с болезнью Педжета. Однако повышение уровней ALP, как правило, отражает заболевания желчных протоков. Степени побочных эффектов для аномальной функции печени определяли в настоящем описании посредством модифицированных критериев общей токсичности (СТС), представленных в табл. 1. См.Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE), опубликованные 9 августа 2006 года Национальным институтом рака, включенные в настоящее описание посредством ссылки в полном объеме. Таблица 1. Модифицированные критерии общей токсичностиULN для различных показателей функции печени зависит от применяемого анализа, популяции пациентов и диапазона нормы значений для конкретного биомаркера в каждой лаборатории, но специалист в данной области легко его определит. Конкретными значениями диапазонов нормы для популяции здоровых взрослых приведено в табл. 2 ниже. См. Cecil Textbook of Medicine, pp. 2317-2341, W.B. SaundersCo. (1985). Таблица 2 Уровни степени 0 характеризуются уровнями биомаркеров в пределах нормы (WNL). "Нормальная" функция печени, как используется в данном описании, относится к побочным эффектам степени 0."Аномальная" функция печени, как используется в данном описании, относится к побочным эффектам степени 1 и выше."Аномалии функции печени степени 1" включают повышение ALT, AST, ALP или GGT выше ULN и менее или равно 2,5-кратному ULN. Аномалии функции печени степени 1 также включают повышение уровней билирубина выше ULN и менее или равно 1,5-кратному ULN."Аномалии функции печени степени 2" включают повышение аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы (AST), щелочной фосфатазы (ALP) или гамма-глутамилтрансферазы (GGT) выше 2,5-кратного и менее или равно 5-кратному верхнему пределу нормы (ULN). Аномалии функции печени степени 2 также включают повышение уровней билирубина выше 1,5-кратного и менее или равно 3-кратному ULN."Аномалии функции печени степени 3" включают повышение ALT, AST, ALP или GGT выше 5 кратного и менее или равно 20-кратному ULN. Аномалии функции печени степени 3 также включают повышение уровней билирубина выше 3-кратного и менее или равно 10-кратному ULN."Аномалии функции печени степени 4" включают повышение ALT, AST, ALP или GGT выше 20 кратного ULN. Аномалии функции печени степени 4 также включают повышение уровней билирубина выше 10 ULN. В настоящем описании предоставлены способы лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, получающего полную целевую дозу пирфенидона, где полная целевая доза составляет 2400 или 2403 мг пирфенидона в сутки. Согласно настоящим способам, пациенту с аномальной функцией пе-8 022482 чени вводят вторую дозу пирфенидона, где вторая доза составляет 1600 или 1602 мг пирфенидона в сутки, пока функция печени находится в пределах нормы с последующим введением пациенту полной целевой дозы 2400 или 2403 мг пирфенидона в сутки. В настоящем описании также предоставлены способы лечения пациентов, проявляющих аномалии степени 1 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона. Способ включает введение пациенту пирфенидона в дозах 2400 или 2403 мг/день или введение пациенту пирфенидона в дозах 1600 или 1602 мг/день. Предпочтительно, пациент может получать пирфенидон для лечения идиопатического легочного фиброза. Альтернативно, пациент может страдать состоянием, для которого введение пирфенидона может являться полезным. Необязательно, пациент может получать сниженные дозы или прерывать лечение в течение периода времени и затем возобновлять введение пирфенидона. Способы, описываемые в настоящем описании, предусматривают включение вариантов осуществления, включающих любую комбинацию одного или нескольких дополнительных необязательных элементов, характеристик и стадий, помимо описанных в настоящем описании (включая описанные в примерах), если не указано иное. В настоящем описании диапазоны можно выражать от "около" или "приблизительно" одной конкретной величины и/или до "около" или "приблизительно" другой конкретной величины. При выражении такого диапазона другой вариант осуществления включает от одной конкретной величины и/или до другой конкретной величины. Аналогично, когда величины выражают как приближения, путем использования указанного выше "около", следует понимать, что конкретная величина образует другой вариант осуществления. Следует понимать, что изобретение относится к пирфенидону в качестве лекарственного средства,где режим введения лекарственного средства включает введение любым из способов, описываемых в настоящем описании. Следует понимать, что изобретение относится к пирфенидону для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по любой из схем лечения, как описано выше в отношении способов по изобретению для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона. Пирфенидон упаковывают и предоставляют для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по таким схемам лечения. Пирфенидон вводят пациенту по схемам лечения, как описано выше. Пациент является индивидуумом, проявляющим аномальные биомаркеры функции печени после введения пирфенидона, как описано выше в отношении способов настоящего изобретения для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона. В частности, изобретение включает пирфенидон для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона, пациента, проявляющего аномалии степени 1 или степени 2 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона, где пациенту вводят пирфенидон в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день. Необязательно, перед введением пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день, пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день в течение периода времени. Следует понимать, что изобретение относится к применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по любым схемам лечения, как описано выше в отношении любых способов. Производимое по данному аспекту лекарственное средство настоящего изобретения применяют в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона по таким схемам лечения. Производимое таким образом лекарственное средство вводят пациенту по схемам лечения, как описано выше. Пациентом является индивидуум, проявляющий аномальные биомаркеры функции печени после введения пирфенидона, как описано выше в отношении способов настоящего изобретения для введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза или пациенту, которому полезно введение пирфенидона. В частности, изобретение включает применение пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом или пациента, которому полезно введение пирфенидона, пациента, проявляющего аномалии степени 1 или степени 2 одного или нескольких биомаркеров функции печени после введения пирфенидона, где пациенту вводят пирфенидон в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день. Необязательно, перед введением пирфенидона в дозах 2400 мг/день или 2403 мг/день пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день в течение периода времени. В отношении аспектов изобретения, относящихся к пирфенидону для применения в лечении пациента с идиопатическим легочным фиброзом и применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, предпочтение отдается предпочтительным вариантам осуществления аспекта изобретения, относящегося к способу введения пирфенидона для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, применяемого таким же образом. Аналогично, примеры относятся к применению пирфенидона в лечении пациента с идиопатическим ле-9 022482 гочным фиброзом и к применению пирфенидона в производстве лекарственного средства для лечения пациента с идиопатическим легочным фиброзом, а также к способу введения пирфенидона пациенту для лечения идиопатического легочного фиброза. Примеры Следующие примеры предоставлены в иллюстративных целях, и они не предназначены для ограничения объема изобретения. Пример 1. Схема дозировки пирфенидона. Пациенты начинают лечение пирфенидоном, получая возрастающие дозы пирфенидона в течение периода 15 дней до достижения полной поддерживающей дозы. В частности, с 1 по 7 день пациентам вводят одну капсулу по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. С 8 по 14 день пациенты получают две капсулы по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. С 15 дня и далее пациентам вводят три капсулы по 267 мг пирфенидона три раза в сутки. Пирфенидон вводят перорально, и каждую дозу необходимо принимать с пищей. Если пациент не может есть, то дозу пирфенидона необходимо принять с молоком или соком (кроме сока грейпфрута). Известно, что пирфенидон вызывает реакции светочувствительности; таким образом, на всем протяжении периода лечения пациенты должны применять средство для защиты кожи от солнечных лучей,которое защищает по меньшей мере от УФ-А с солнцезащитным фактором (SPF) 50. Кроме того, пациент должен носить подходящую одежду для минимизации воздействия солнечных лучей и, если возможно,избегать других лекарственных средств, для которых известно, что они вызывают реакции светочувствительности. При достижении полной поддерживающей дозы пирфенидон вводят перорально пациентам три раза в сутки для предоставления суточной дозы 2403 мг пирфенидона. Каждая из трех доз по 801 мг пирфенидона включает три капсулы по 267 мг пирфенидона каждая. Содержимым 267 мг капсул пирфенидона является пирфенидон (82,15%); натрийкроскармеллоза (8,15%); микрокристаллическая целлюлоза(7,39%); повидин, USP, ЕР (1,85%); и стеарат магния (0,46%). Пациентов лечат пирфенидоном до 72 недель. Некоторых пациентов лечат дольше 72 недель. На 2,4, 6, 12 неделях и каждой 12 неделе (2 недели) после этого в течение периода лечения за исключением 72 недели и завершающего посещения при лечении, пациентов осматривают и собирают анамнез, как поэтапно описывают ниже. 1. Собирают анамнез пациента для включения обзора побочных эффектов (АЕ) и тяжелых побочных эффектов (SAE), применения сопутствующих лекарственных средств, применения кислорода, госпитализациях, обострений IPF или острой дыхательной недостаточности и дозировки. 2. Проводят физический осмотр пациента и измеряют показатели жизнедеятельности и вес. 3. Функцию легких оценивают посредством спирометрии до и после введения бронходилататоров. Измеряют форсированную жизненную емкость легких (FVC) и объем форсированного выдоха за 1 с(FEV1). 4. Проводят клинические лабораторные анализы, включая клинический анализ крови, биохимический анализ крови, тесты на беременность для женщин со способностью к деторождению и анализ мочи с микроскопическим исследованием. 5. Используют вопросники, включая вопросник University of California at San Diego Shortness ofWorld Health Organization Quality of Life (WHO QOL). После 72 недели используют только UCSD SOBQ и SGRQ на запланированных 12-недельных посещениях. Дополнительно, каждые 24 недели начиная с 12 недели (например, 12, 36 и 60 недели) проводили измерения электрокардиограммы (ЭКГ). Данные ЭКГ получали до введения бронходилататоров для исследования функций внешнего дыхания (PFT). При посещении на 36 неделе получали фармакокинетические (РК) данные для выбранных пациентов. Если пациент испытывает повышение аланинаминотрансферазы (ALT), аспартатаминотрансферазы(AST) или билирубина степени 1 или выше на базовом уровне или после начала повышения дозы пирфенидона и, включая 6 неделю, то необходимо проводить дополнительный надежный химический анализ крови между 8 и 10 неделями. Пример 2. Модификация схемы дозировки пирфенидона в ответ на повышение функциональной пробы печени(LFT) до степени 2. Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови с запланированными интервалами для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочная фосфатаза (ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из AST, ALT или билирубина, то дозу пирфенидона снижают до одной капсулы 267 мг пирфенидона три раза в сутки. При получении сниженной дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю AST, ALT и билирубина. Продолжали применение сниженной дозы пирфенидона по меньшей мере пока AST, ALT и билирубин находятся в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Сниженную дозу пирфенидона можно вводить в течение периода времени после достижения AST, ALT и билирубином степени 1 или степени 0. В любое время после достижения AST, ALT и билирубином степени 0 или степени 1 дозу пирфенидона можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до дозы 6 капсул в сутки. После достижения AST, ALT и билирубином степени О или степени 1 дозу пирфенидона также можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до максимума 9 капсул в сутки. Биохимические анализы крови необязательно проводят через запланированные интервалы в течение периода повышения, например, каждую неделю, или каждые 2 недели, или каждые 3 недели, или каждый месяц для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочная фосфатаза(ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Пример 3. Временное прерывание дозы пирфенидона в ответ на повышение функциональной пробы печени (LFT) до степени 2. Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочная фосфатаза (ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из AST, ALT или билирубина, то прерывают дозу пирфенидона. После прерывания дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю AST, ALT и билирубина. Дозу пирфенидона прерывали по меньшей мере пока AST, ALT и билирубин находятся все в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Можно прерывать дозу пирфенидона в течение периода времени после достижения AST, ALT и билирубином степени 1 или степени 0. После достижения AST, ALT и билирубином степени 0 или степени 1, если пациент не применял лекарственное средство в течение 14 дней или более, дозу пирфенидона можно снова повысить способом, согласующимся с повышением начальной дозы до дозы 6 или 9 капсул в сутки, т.е. 1602 мг/день или 2403 мг/день. Альтернативно, после достижения AST, ALT и билирубином степени 0 или степени 1 дозу пирфенидона восстанавливают до дозы 6 капсул в сутки, т.е. 1602 мг/день, и снова повышают после 1 недели до максимума 9 капсул в сутки. Биохимические анализы крови необязательно проводят через запланированные интервалы в течение периода повышения, например, каждую неделю или каждые 2 недели, или каждый месяц, для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза(ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочная фосфатаза (ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Пример 4. Модификация схемы дозировки пирфенидона до 2 капсул три раза в сутки в ответ на повышение функциональной пробы печени (LFT) до степени 2. Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном пациенты, проявляющие аномальные результаты функциональной пробы печени, являлись кандидатами для модификации дозы. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочная фосфатаза (ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Если пациент испытывает повышение до степени 2 по любому из AST, ALT или билирубина, то снижают дозу пирфенидона до двух капсул по 267 мг пирфенидона три раза в сутки, т.е. 1602 мг/день. При получении сниженной дозы пирфенидона пациента подвергали дополнительному контролю AST,ALT и билирубина. Продолжали применение сниженной дозы пирфенидона по меньшей мере пока AST, ALT и билирубин находятся в степени 1 или в пределах нормы (степень 0). Сниженную дозу пирфенидона можно вводить в течение периода времени после достижения AST, ALT и билирубином степени 1 или степени 0. После 1 недели лечения при 1602 мг/день, если AST, ALT и билирубин достигают степени 0 или степени 1, дозу пирфенидона можно повысить до максимума 9 капсул в сутки, т.е. 2403 мг. Пример 5. Без модификации схемы дозировки пирфенидона до 2 капсул три раза в сутки в ответ на повышение функциональной пробы печени (LFT) до степени 1 или степени 2. Пациентов лечили пирфенидоном согласно примеру 1. В течение курса лечения пирфенидоном некоторые пациенты проявляли аномальные результаты функциональной пробы печени. Как описано в примере 1, в течение периода лечения проводили биохимические анализы крови через запланированные интервалы для контроля различных параметров, включая биомаркеры функции печени, такие как аланинаминотрансфераза (ALT), аспартатаминотрансфераза (AST), билирубин, щелочную фосфатазу (ALP) и гамма-глутамилтрансфераза (GGT). Если пациент проявлял повышение до степени 1 или степени 2 по любому из AST, ALT или билирубина, то дозу пирфенидона не снижают для некоторых пациентов. Пациенты продолжают получать полную целевую дозу 2403 мг/день. При получении полной целевой дозы пациента контролировали по уровням AST, ALT и билирубина. Пример 6. Распространение аномалий функции печени и ответ на схему дозировки. Аномалии функции печени степени 1. В исследовании 345 пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, получавших пирфенидон три раза в сутки при общей суточной дозе 2403 мг/день, 49 пациентов без аномалий функции печени на базовом уровне, проявляющих повышение уровней AST или ALT степени 1 после введения пирфенидона. Из 49 пациентов три пациента с повышением функциональной пробы печени степени 1 проявляли неожиданно появившийся побочный эффект лечения, выражающийся в повышении AST или ALT. У одного из пациентов снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 1602 мг/день для оставшейся части исследования (с 51 дня до 602 дня), и аномалии AST или ALT степени 1 возвращались до степени 0. Для второго пациента снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 1602 мг/день и затем повышали до 2403 мг/день для оставшейся части исследования, и ALT возвращалась до степени 0. Третьему пациенту снижали исследуемую дозу лекарственного средства до 801 мг/день, в конечном итоге завершая исследование при 1602 мг/день, к времени которого ALT возвращалась до степени 0. Оставшиеся пациенты (46 пациентов) не получали модификации дозы. Аномалии функции печени степени 2. Пятнадцать пациентов проявляли аномалии функциональной пробы печени степени 2 по уровнямAST и/или ALT после введения пирфенидона 2403 мг/день. Из пятнадцати пациентов 12 проявляли неожиданно появившиеся побочные эффекты лечения, выражающиеся в повышении AST или ALT, или гепатите. Повышение функциональной пробы печени для оставшихся трех пациентов не были задокументированы как побочный эффект (обсуждают ниже). Из двенадцати пациентов два пациента получали продолжительное введение пирфенидона при полной суточной дозе 2403 мг/день. Функциональная проба печени одного из пациентов достигала степени 0. Другой пациент обладал стеатозом в анамнезе и аномалиями степени 1 перед лечением пирфенидоном,и его подвергали снижению дозы по несвязанным причинам (сыпь и диарея), а не по аномалиям функциональной пробы печени, и завершали исследование при повышении до степени 1. Двух пациентов подвергали временному снижению дозы или временному прерыванию применения пирфенидона, и им повторно вводили пирфенидон и повышали обратно до полной дозы. Они завершали исследование при полной дозе 2403 мг/день с нормальными ферментами печени. Семь пациентов подвергали постоянному снижению дозы пирфенидона, в некоторых случаях после временного прерывания применения лекарственного средства; при завершении исследования 3 пациента получали 801 мг/день и 4 пациента получали 1602 мг/день. За исключением одного пациента, данных пациентов не подвергали повторному введению с более высокой дозой. Пациент, которому повторно вводили пирфенидон, получал полную дозу 2403 мг/день, но позже дозу снижали по причине рецидива повышения уровней ALT до степени 2. Все семь пациентов завершали исследование с нормализацией трансаминаз, кроме одного пациента, проявлявшего повышение до степени 1 при завершении исследования. Один пациент прервал лечение по причине аномалий функциональной пробы печени по уровнямAST и/или ALT. Изначально дозы для данных пациентов снижали до 1602 мг/день, затем прерывали и затем восстанавливали при 1602 мг/день. Однако для данного пациента лечение постоянно прерывали по причине повышения AST до степени 2, совпадающего с повышением ALT до степени 3 по функциональной пробе печени. Из трех пациентов, для которых повышение функциональной пробы печени не было задокументировано как побочный эффект, один проявлял повышение уровней AST и ALT степени 1 на начальном уровне и испытывал повышение AST степени 1 при последнем задокументированном измерении. Данный пациент не получал модификацию дозы после повышения уровне AST и/или ALT степени 2. Второй пациент с повышением трансаминаз степени 2 получал лечение, временно прерванное по причине острой окклюзии мозговой артерии. Уровни трансаминазы возвращались к норме, когда дозу снова повышали до 2403 мг/день, и пациент завершал исследование при полной дозе с нормальными трансаминазами. Третий пациент не проявлял аномалии функциональной пробы печени во время лечения до 422 дня, когда пациент испытывал повышение AST степени 2 и ALT степени 1 с дыхательной недостаточностью по причине IPF. Применение исследуемого лекарственного средства прерывали в день возникновения дыхательной недостаточности. Пациента госпитализировали на 434 день, и он умер на 439 день по причине дыхательной недостаточности. Аномалии функции печени степени 3. Четыре пациента проявляли аномалии функции печени степени 3 по уровням AST и/или ALT после введения пирфенидона, все из которых проявляли неожиданно появившийся побочный эффект лечения,выражающийся в повышении AST и/или ALT. Двое из четырех пациентов прервали применение исследуемого лекарственного средства по причине повышения функциональной пробы печени. В обоих слу- 12022482 чаях аномалии не разрешились, последними задокументировали аномалии степени 2 и степени 3. Два других пациента имели аномалии степени 1 при скрининге и/или на базовом уровне. Один пациент прервал введение для трансплантации легкого, на момент которой последние задокументированные показатели демонстрировали аномалии степени 1. Другой пациент прервал исследование лекарственного средства (решение исследователя), и впоследствии прервал исследование лекарственного средства (решение спонсора). По последним задокументированным показателям повышения AST и ALT нормализовались. Приведенное выше описание приведено только для четкости понимания и из него не следуют дополнительные ограничения, т.к. модификации в объеме изобретения очевидны специалисту в данной области. Хотя способы описаны со ссылкой на конкретные варианты осуществления, специалисту в данной области будет очевидно, что можно использовать другие пути осуществления действий, связанных со способами. Все патенты, публикации и ссылки, цитируемые в настоящем описании, включены в полном объеме посредством ссылки. В случае конфликта между настоящим описанием и включенными в него патентами, публикациями и ссылками настоящее описание обладает приоритетом. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ введения пирфенидона для лечения пациента, который страдает фиброзом и который после предыдущего введения пирфенидона обнаруживает аномальное значение степени 2 одного или обоих биомаркеров функции печени, которыми являются аланинаминотрансфераза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST), включающий повторное введение пирфенидона, где указанное повторное введение включает (а) введение пациенту пирфенидона в дозе по меньшей мере 1600 мг/день, при которой достигается снижение значения указанных показателей до степени 1 или 0. 2. Способ по п.1, где на стадии (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе от 2200 до 2600 мг/день. 3. Способ по п.1, где на стадии (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе от 2400 до 2403 мг/день. 4. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 1600 мг/день. 5. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозах ниже 2400 мг/день. 6. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) введение пирфенидона прерывают в течение приблизительно одной недели или в течение периода времени до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0. 7. Способ по п.1, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) введение пирфенидона прерывают в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0, и затем вводят 800 мг/день или 801 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0, и затем вводят 1600 мг/день или 1602 мг/день пирфенидона в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0. 8. Способ по любому из пп.1-6, где при повторном введении пирфенидона перед стадией (а) пациенту вводят пирфенидон в дозе 600-1000 мг/день в течение приблизительно одной недели или до установления значений биомаркеров функции печени в пределах нормы, соответствующей степени 0. 9. Способ по любому из пп.1-7, где пирфенидон вводят три раза в сутки с пищей. 10. Способ по любому из пп.1-9, где после предыдущего введения пирфенидона пациент обнаруживает аномальный уровень аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы и где этот аномальный уровень более чем в 2,5 раза выше верхнего предела нормы. 11. Способ по любому из пп.1-10, где пациент страдает идиопатическим легочным фиброзом.