Применение агомелатина для лечения нарушений сна у пациентов с депрессией

ПРИМЕНЕНИЕ АГОМЕЛАТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА У ПАЦИЕНТОВ С ДЕПРЕССИЕЙ Настоящее изобретение относится к применению агомелатина, N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений сна у пациента с депрессией.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 014288 Настоящее изобретение относится нафтил)этил]ацетамида формулы (I)N-[2-(7-метокси-1 или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в комбинации, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. Агомелатин, N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает двойственными характеристиками,являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны, антагонистом 5-НТ 2 С рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе и, в частности, для лечения тяжелого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патент ЕР 0447285. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием обладает ценными свойствами, что позволяет его использовать для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. Сон представляет собой наиболее известный циркадный биологический ритм у людей. Этот ритм значительно нарушен у пациента с депрессией и в настоящее время не существует удовлетворительных и общепризнанных лечений для облегчения этих расстройств. Антидепрессанты, которые используются в настоящее время для лечения (флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и др.), обладают незначительным действием или не обладают специфическим действием на нарушения сна у пациента с депрессией. Действие, которым обладают некоторые антидепрессанты, обусловлено эффективным и неспецифическим седативным влиянием, которое приводит к снижению суточных познавательных способностей у пациентов, подвергаемых лечению. Это справедливо, например, для миансерина или миртазапина (Ridout и др.,2001, Fawcett и др., 1998). Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин является чрезвычайно пригодным для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. Действительно, улучшение сна у пациента с депрессией не сопровождается нарушением структуры сна: антидепрессанты с неспецифическим седативным действием нарушают эту структуру, в особенности путем изменения парадоксального сна или медленного глубокого сна (Zarifian и др., 1982). В отличие от этого, сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин не проявляет такого характерного для антидепресанта действия, и он действует соответственно структуре сна и, следовательно, обеспечивает гомеостатический ответный сон у пациента с депрессией. Эти результаты предоставляют возможность его применения даже в течение длительного времени при нарушениях сна у пациента с депрессией. Таким образом, изобретение относится к применению агомелатина или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. Фармацевтические композиции могут находиться в формах, подходящих для введения пероральным, парентеральным, чрескожным, назальным, ректальным или подъязычным путем, и в особенности в форме препаратов для инъекций, таблеток, подъязычных таблеток, таблеток для медленного растворения под языком, желатиновых капсул, капсул, лепешек, суппозиториев, кремов, мазей, кожных гелей и т.д. Кроме агомелатина, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве примера могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими,в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ: диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы расстройства и любых ассоциированных лечений и находится в пределах от 1 до 50 мг агомела-1 014288 тина в сутки. Суточная доза агомелатина предпочтительно составляет 25 мг/день. Фармацевтическая композиция. Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Клинические исследования. Специфическое действие агомелатина на нарушения сна у пациента с депрессией осуществляли по сравнению с митразапином. В этом исследовании, осуществленном в виде двойного слепого лечения в течение 6 недель, основным критерием эффективности являлась полисомнографическая запись сна. Использование шкалы Гамильтона для депрессии обеспечивало документальное подтверждение антидепрессивного действия. Полученные результаты свидетельствовали о том, что агомелатин является чрезвычайно эффективным для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. Другое исследование для оценки улучшения сна осуществляли у пациентов с характерным депрессивным состоянием в виде двойного слепого исследования в течение 6 недель по сравнению с венлафаксином. После лечения в течение одной недели с помощью плацебо, 332 пациентов рандомизировали: 165 получали 25 мг/день агомелатина и 167 получали 75 мг/день венлафаксина в течение 2 недель. После осуществления лечения в течение 2 недель, если клинические улучшения были недостаточными, дозы для некоторых пациентов удваивали до 50 мг/день агомелатина или 150 мг/день венлафаксина в течение последующих недель. Использование шкалы Гамильтона для депрессии обеспечивало документальное подтверждение антидепрессивной эффективности, и полученные результаты свидетельствовали о сопоставимой эффективности агомелатина по сравнению с венлафаксином. Действие на сон оценивали с помощью анкеты оценки сна Лидса (LSEQ): в графе "облегченное засыпание" (GTS), действие агомелатина являлось более значимым и проявлялось быстрее по сравнению с таковыми у венлафаксина со значительным отличием, начиная с первой недели (р=0,007), которое продолжалось в пользу агомелатина в течение 6 недель лечения. Относительно графы "качество сна" (QOS),агомелатин продемонстрировал заметно повышенную эффективность (р=0,015) по сравнению с венлафаксином. Для явлений "сонливость в течение дня" и "ощущение хорошего самочувствия" было обнаружено аналогичное значительное улучшение (р меньше или равно 0,001) в пользу агомелатина по сравнению с венлафаксином. Эти результаты подтверждают преимущественную эффективность агомелатина для лечения нарушений сна у пациента с депрессией. В заключение, оценивали действия агомелатина на полисомнографические параметры сна в экспериментальном исследовании, осуществленном на 15 пациентах с характерным депрессивным состоянием. При введении агомелатина в дозе 25 мг наблюдали восстановление физиологической структуры сна. Абсолютные и относительные продолжительности 3 и 4 циклов записи электроэнцефалографической активности были значительно улучшены без изменения быстрого сна (REM, быстрые движения глаз). Кроме того, агомелатин повышает общую продолжительность сна, уменьшает количество ночных пробуждений и в результате улучшает эффективность сна. Эти благоприятные действия наблюдаются, начиная с первой недели лечения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение агомелатина - N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для получения лекарственного средства, предназначенного для восстановления структуры сна у пациентов с депрессией. 2. Применение фармацевтической композиции, содержащей агомелатин - N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, для восстановления структуры сна у пациентов с депрессией. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2