Новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией мср-1 или сх3сr1

Есть еще 6 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Соединение формулы (I)

Рисунок 1

где А может быть -X1- или -X1-O-X2-, где

Х1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R11)(R12), -N(R11)О(R12), где

R11 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R11 вместе с R12 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R12 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R12 вместе с R11 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R5 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 2 атомов углерода, и Х2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X1 выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2, группу С(СН3)2 или группу С(СН3)2СН2, и Х2 выбран из группы, содержащей группу СН2, группу СН2СН2, группу СН2СН2СН2, группу С(СН3)2, группу С(СН3)2СН2 или группу СН2С(СН3)2СН2.

4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что остаток А выбран из группы, содержащей группу СН2, группу C(СН3)2, группу СН2ОСН2СН2 и группу СН2ОСН2СН2СН2.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R11 и R12, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образует 5- или 6-членный гетероцикл.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода, атом Br, Cl или F, ОН-группу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода и алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода, или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода.

9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль является аддитивной солью с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами или основаниями.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые кислоты выбраны из группы, содержащей хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, азотную, уксусную, аскорбиновую, бензойную, лимонную, фумаровую, молочную, малеиновую, метансульфоновую, щавелевую, пара-толуолсульфоновую, бензолсульфоновую, янтарную, дубильную и винную кислоты.

13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые основания выбраны из группы, содержащей гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2-гидроксиэтил)пиперидин, N-(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из группы, содержащей вещества, придающие скольжение, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, наполнители, разбавители, корригенты, красящие вещества, разжижающие агенты, смазывающие вещества, консервирующие агенты, увлажнители, абсорбенты и подслащивающие вещества.

15. Применение соединения формулы (I)

Рисунок 2

где А может быть -Х1- или -Х1-О-Х2-,

где X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R11)(R12), -N(R11)О(R12), где

R11 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R11 вместе с R12 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R12 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R12 вместе с R11 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R5 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O,

для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1.

16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1 или CX3CR1, выбраны из группы, содержащей суставные заболевания, почечные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, инсулинорезистентность и рак.

17. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, артрит, индуцированный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистозное заболевание почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-связанная деменция, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые коронарные заболевания, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств.

18. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией CX3CR1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные нарушения, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после хирургических вмешательств.

19. Способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, отличающийся введением индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I)

Рисунок 2

где А может быть -X1- или -Х1-О-Х2-,

где Х1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;

Х2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

Y может быть -ОН, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12), где

R11 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R11 вместе с R12 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R12 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, имеющей 6 атомов углерода, гетероарильной группой, имеющей 6 атомов углерода и один атом N, алкиларильной группой, имеющей 6 атомов углерода, алкилгетероарильной группой, или R12 вместе с R11 образует 5- или 6-членный гетероцикл;

R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R''), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;

R5 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и трифторметилом или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода;

R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

Текст

Смотреть все

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-БЕНЗИЛ-3-ГИДРОКСИМЕТИЛИНДАЗОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ЭКСПРЕССИЕЙ МСР-1 ИЛИ СХ 3 СR1 Изобретение относится к новым производным 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I), описанной в формуле изобретения, и фармацевтической композиции, содержащим их вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению новых производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола для получения фармацевтической композиции, которая является активной при лечении заболеваний,обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, и их применению в способе лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к производным 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1. В частности, настоящее изобретение относится к новым производным 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола согласно указанной ниже формуле (I) и фармацевтической композиции, содержащей их вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению новых производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола для изготовления фармацевтической композиции, которая является активной при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, и их применению в способе лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1. Уровень техники Как известно, МСР-1 (хемотактический белок-1 моноцитов) является белком, относящимся к подсемейству хемокинов. МСР-1 обладает сильным хемотактическим действием на моноциты и проявляет свое действие также на Т-лимфоциты, мастоциты и базофилы (Rollins B.J., Chemokines, Blood 1997; 90: 909-928; М. Baggiolini, Chemokines and leukocyte traffic, Nature 1998; 392: 565-568). Другими хемокинами, относящимися к -подсемейству, являются, например, МСР-2 (хемотактический белок-2 моноцитов), МСР-3, МСР-4, MIP-1 и MIP-1, RANTES.-Подсемейство отличается от -подсемейства тем, что в структуре первые два цистеина являются соседними в -подсемействе, тогда как они разделены расположенной между ними аминокислотой в подсемействе. МСР-1 продуцируется различными типами клеток (лейкоцитами, тромбоцитами, фибробластами,эндотелиальными клетками и клетками гладких мышц). Среди всех известных хемокинов МСР-1 проявляет наивысшую специфичность для моноцитов и макрофагов, для которых он является не только хемотактическим фактором, но также стимулом активации, следовательно, индуцирует процессы продуцирования многочисленных факторов воспаления (супероксидов, арахидоновой кислоты и ее производных, цитокинов/хемокинов) и амплифицирует фагоцитарную активность. Секреция хемокинов, в общем, и МСР-1, в частности, обычно индуцируется различными провоспалительными факторами, например интерлейкином-1 (IL-1), интерлейкином-2 (IL-2), TNF (факторнекроза опухолей), интерфероном- и бактериальным липополисахаридом (LPS). Предотвращение воспалительной реакции блокированием хемокина/рецепторной системы хемокина является одной из основных целей фармакологического воздействия (Gerard С. and Rollins B.J.,Chemokines and disease. Nature Immunol. 2001; 2: 108-115). Имеется много данных для подтверждения того, что МСР-1 играет ключевую роль во время воспалительных процессов и он был указан в качестве новой и достоверной мишени при различных патологиях. Доказательство значительного физиопатологического содействия МСР-1 было получено в случае пациентов с суставными и почечными воспалительными заболеваниями (ревматоидного артрита, люпуснефрита, диабетической нефропатии и отторжения после трансплантации). Однако совсем недавно МСР-1 был указан среди факторов, принимающих участие в воспалительных патологиях ЦНС (рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-связанная деменция) и других патологиях и состояниях с очевидным воспалительным компонентом или без такого компонента, включающих в себя атопический дерматит, колит, интерстициальные патологии легких, рестеноз, атеросклероз, осложнения после хирургического вмешательства (например, пластической операции на сосудах,резекции артерии, трансплантации, замены органа и/или ткани, имплантация протеза), рак (аденома, карцинома и метастазы) и даже метаболические заболевания, такие как инсулинорезистентность и ожирение. Кроме того, несмотря на тот факт, что система хемокинов принимает участие в борьбе с вирусными инфекциями и преодолении заболеваний, вызванных вирусными инфекциями, недавние исследования показали, что ответная реакция некоторых хемокинов, в частности МСР-1, может играть пагубную роль в случае взаимодействий хозяин-патоген. В частности, МСР-1 указан среди хемокинов, которые способствуют повреждению органа и ткани при патологиях, опосредуемых альфа-вирусами и характеризующихся инфильтрацией моноцитов/макрофагов в суставы и мышцы (Mahalingam S. et al. Chemokines andand cellular aspects of disease pathogenesis. 2005; 107: 329-342). Моноциты являются основными предшественниками макрофагов и дендритных клеток и играют критическую роль в качестве медиаторов воспалительных процессов. CX3CR1 с его лигандом CX3CL1(фракталкин) является ключевым фактором в регуляции миграции и адгезивности моноцитов. CX3CR1 экспрессируется в моноцитах, тогда как CX3CL1 является трансмембранным хемокином в эндотелиальных клетках. Генетические исследования с участием людей и на животных моделях показали важную роль в физиопатологии воспалительных заболеваний CX3CR1 и CX3CL1. Фактически имеется много доказательств, которые предполагают ключевой вклад CX3CR1 и его лиганда в патогенез и развитие суставных, почечных, желудочно-кишечных и васкулярных воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита, люпус-нефрита, диабетической нефропатии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, рестеноза и атеросклероза). Экспрессия CX3CR1 сверхрегулируется в Т-клетках, которые, как считается, аккумулируются в синовиальной оболочке пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Кроме того, экспрессия CX3CL1 сверхрегулируется в эндотелиальных клетках и фибробластах, присутствующих в синовиальной оболочке этих пациентов. Следовательно, система CX3CR1/CX3CL1 играет важную роль в регуляции типа клетки и способа инфильтрации синовиальной оболочки и способствует патогенезу ревматоидного артрита (Nanki Т. et al., "Migration of CX3CRl-positive T cells producing type 1 cytokines and cytotoxic molecules into the synovium of patients with rheumatoid arthritis", ArthritisRheumatism (2002), vol. 46,11,p. 2878-2883). У пациентов, страдающих почечным повреждением, большинство воспалительных лейкоцитов, которые инфильтрируют почки, экспрессируют CX3CR1 и, в частности, он экспрессируется на двух из основных типов клеток, вовлеченных в большинство обычных воспалительных почечных патологий и в отторжение почечного трансплантата, Т-клетках и моноцитах (Segerer S. et al., Expression of the fractalkine receptor (CX3CR1) in human kidney diseases, Kidney international (2002) 62, p. 488-495). Участие системы CX3CR1/CX3CL1 предположено также при воспалительных заболеваниях кишечника (IBD). Действительно, в случае пациентов, страдающих IBD (например, болезнью Крона, неспецифическим язвенным колитом), было показано значительное увеличение продуцирования CX3CL1 кишечной капиллярной системой и значительное увеличение в CX3CR1-позитивных клетках, оба при кровообращении и в слизистой оболочке (Sans M. et al., "Enhanced recruitment of CX3CR1 + T cell by mucosalendothelial cell-derived fractalkine in inflammatory bowel diseases". Gastroenterology 2007, vol. 132,1,p. 139-153). Еще более интересной является демонстрация ключевой роли, которую играет системаCX3CR1/CX3CL1 при сосудистом повреждении и в особенности при патологических состояниях, например атеросклерозе и рестенозе. CX3CR1 указывается как критический фактор в процессе инфильтрации и аккумуляции моноцитов в стенке сосудов, и полиморфизм CX3CR1 у человека связывают с пониженной распространенностью атеросклероза, коронарных заболеваний и рестеноза (Liu P. et al., "Crosstalk among Sraad, MAPK and integrin signalling pathways enhances adventitial fibroblast functions activated byfrom cardiovascular diseases in humans", J. Clin. Invest. 2003; Niessner A. et al., Thrombosis and Haemostasis 2005). В Европейском патенте ЕР-В-0382276 описан ряд производных 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола,обладающих аналгезирующей активностью. В свою очередь, с другой стороны, в Европейском патенте ЕР-В-0510748 описано применение этих производных для получения фармацевтической композиции,которая является активной при лечении аутоиммунных заболеваний. Наконец, в Европейском патенте ЕР-В-1005332 описано применение этих производных для получения фармацевтической композиции,которая является активной при лечении заболеваний, возникающих из-за продуцирования МСР-1. Считается, что 2-метил-2-[1-(фенилметил)-1 Н-индазол-3-ил]метоксипропановая кислота способна ингибировать доза-зависимым образом продуцирование МСР-1 и TNF-, индуцированных in vitro в моноцитах из LPS и Candida albicans, тогда как то же самое соединение не проявляет действия при продуцировании цитокинов IL-1 и IL-6 и хемокинов IL-8, MIP-1 и RANTES (Sironi M. et al., "A small synthetic moleculecapable of preferentially inhibiting the production of the CC chemokine monocyte chemotactic protein-1", European Cytokine Network. Vol. 10,3, 437-41, September 1999). В заявках на Европейские патенты ЕР-А-1869055, ЕР-А-1869056 и ЕР-А-1675862 описаны производные 1,3-тиазоло-4,5-пиримидина, которые способны действовать в качестве антагонистов рецептораCX3CR1. Несмотря на активность соединений, разработанных до сих пор, все же ощущается потребность в новых фармацевтических композициях и соединениях, которые являются эффективными при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1. Автором изобретения неожиданного были обнаружены новые производные 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола с фармакологической активностью. Автором изобретения неожиданного было обнаружено, что новые производные 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения способны уменьшать продуцирование хемокина МСР-1. Более неожиданно,автором обнаружено,что новые производные 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения способны уменьшать экспрессию хемокина МСР-1. Еще более неожиданно, автором обнаружено, что новые производные 1-бензил-3 гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения способны уменьшать экспрессию рецепторного CX3CR1. Таким образом, в первом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода;X2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;R12 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, гетероарильной группой, алкиларильной группой, алкилгетероарильной группой, COR', COOR', CON(R')(R"), где R' и R, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или R12 вместе с R11 образуют 4-7-членный гетероцикл;R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R5 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нитро и трифторметилом или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода, причем R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O или один изR6 и R7 вместе с R5 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) или их фармацевтически приемлемые соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым наполнителем. Сверхрегуляцию и/или повышение экспрессии указанных выше МСР-1 и CX3CR1, причем экспрессия самого последнего, в результате приводит к экспрессии/продуцированию IL-12 и/или IL-23, что приводит к развитию патологии и/или заболевания, часто называют в данной области "сверхэкспрессией". Автором настоящего изобретения неожиданно было обнаружено, что новые производные 1-бензил 3-гидроксиметилиндазола согласно формуле (I) настоящего изобретения можно применять для получения фармацевтической композиции, которая является активной при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией хемокина МСР-1 или рецепторного CX3CR1. Таким образом, в третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I)X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода; Х 2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода;R12 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, арильной группой, гетероарильной группой, алкиларильной группой, алкилгетероарильной группой, COR', COOR', CON(R')(R"), где R' и R, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или R12 вместе с R11 образуют 4-7-членный гетероцикл;R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', нитро и трифторметилом; где R' и R, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R5 может быть водородом, алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", нитро и трифторметилом или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода; причем R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O или один изR6 и R7 вместе с R5 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода,для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1. Кроме того, в четвертом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, отличающемуся введением индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества вышеописанного соединения формулы (I). Подробное описание изобретения В описанной ранее формуле (I) остаток А представляет собой группу -X1- или группу -X1-O-X2-. Предпочтительно в описанной ранее формуле (I) Х 1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами,имеющими от 1 до 3 атомов углерода, и Х 2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенную одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими 1 или 2 атома углерода. Более предпочтительно X1 представляет собой группу СН 2, группу СН 2 СН 2, группу С(СН 3)2 или группу С(СН 3)2 СН 2. Более предпочтительно Х 2 представляет собой группу СН 2, группу СН 2 СН 2, группу СН 2 СН 2 СН 2,группу С(СН 3)2, группу С(СН 3)2 СН 2 или группу СН 2 С(СН 3)2 СН 2. Преимущественно, в описанной выше формуле (I) остаток А представлен группой X1 и предпочтительно группой СН 2 и группой С(СН 3)2. Преимущественно, в описанной выше формуле (I) остаток А представлен группой -Х 1-O-Х 2- и предпочтительно группой СН 2 ОСН 2 СН 2 и группой СН 2 ОСН 2 СН 2 СН 2. В описанной выше формуле (I) Y может быть водородом, -ОН, -N(R11)(R12), -N(R11)O(R12). Преимущественно, R11 представлен атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R11 вместе с R12 образует 5- или 6-членный гетероцикл. Преимущественно, R12 представлен атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или R12 вместе с R11 образует 5- или 6-членный гетероцикл. Предпочтительно R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Предпочтительно R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга,представлены атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1 или 2 атома углерода, атомом Br, Cl или F, ОН-группой, нитрогруппой, трифторметильной группой или группой -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", -SO2R', где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода и алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. Преимущественно, R5 представлен атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей 1 или 2 атома углерода, атомом галогена, ОН-группой или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода. Предпочтительно R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода, алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O или один из R6 и R7 вместе с R5 образуют кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода. В случае присутствия некоторых заместителей соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению могут иметь асимметричный атом углерода и тогда могут быть в форме стереоизомеров или энантиомеров. В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I) может образовывать аддитивные соли с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами или основаниями. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых минеральных кислот являются хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая, бензойная, лимонная, фумаровая, молочная, малеиновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, янтарная, дубильная кислота и винная кислоты. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых минеральных оснований являются гидроксиды, карбонаты и гидрокарбонаты аммония, кальция, магния, натрия и калия, например гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических оснований являются аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,N-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2 диметиламиноэтанол,этаноламин,этилендиамин,N-этилморфолин,N-этилпиперидин,Nметилглюкамин,глюкамин,глюкозамин,гистидин,N-(2-гидроксиэтил)пиперидин,N-(2 гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин,теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин. В зависимости от природы заместителей соединение формулы (I) может образовывать эфиры с физиологически приемлемыми органическими кислотами. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная, аскорбиновая, бензойная, лимонная, фумаровая, молочная, малеиновая, метансульфоновая, щавелевая, пара-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, янтарная, дубильная и винная кислоты. Соединения настоящего изобретения включают в себя также пролекарства, стереоизомеры, энантиомеры и фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры соединений, представленных формулой (I), описанной в формуле изобретения. Пролекарством соединения формулы (I) является вещество,по существу, в неактивной форме, которое при введении живому существу метаболизируется в соединение формулы (I). Предполагается, что термины "фармацевтически приемлемый" и "физиологически приемлемый" означают, без какого-либо конкретного ограничения, любое вещество, подходящее для получения фармацевтической композиции, которую вводят живому существу. Соединения согласно формуле (I) настоящего изобретения можно применять для получения фармацевтической композиции, которая является активной при лечении заболеваний (или патологий), обусловленных экспрессией хемокина МСР-1 и рецепторного CX3CR1. Патологиями, связанными с экспрессией МСР-1 и CX3CR1, предпочтительно являются суставные заболевания, почечные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, инсулинорезистентность и рак. В частности, патологиями, связанными с экспрессией МСР-1, являются ревматоидный артрит, артрит, индуцированный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, поликистозное заболевание почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-связанная деменция, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия, острые коронарные заболевания, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств, таких как, например, хирургическая операция на сосудах, артериэктомия, способы восстановления кровообращения, трансплантации, замены органов, замены тканей и имплантация протезов. В частности, патологиями, связанными с экспрессией CX3CR1, являются ревматоидный артрит,люпус-нефрит, диабетическая нефропатия, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные нарушения, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардия и осложнения после хирургических вмешательств, таких как, например, хирургическая операция на сосудах, артериэктомия, способы восстановления кровообращения. Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно получают в виде подхо-5 018185 дящих лекарственных форм, содержащих эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Примерами фармацевтически приемлемых наполнителей, известных в существующем уровне техники, являются, например, вещества, придающие скольжение, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, наполнители, разбавители, корригенты, красящие вещества, разжижающие агенты, смазывающие вещества, консервирующие агенты, увлажнители, абсорбенты и подслащивающие вещества. Примерами применимых фармацевтически приемлемых эксципиентов являются сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, трагакантовая камедь, мальт, желатин, тальк, какао-масло, воски, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар-агар и т.п. Примерами подходящих лекарственных форм являются таблетки, капсулы, таблетки с покрытием,гранулы, растворы и сиропы для перорального введения; содержащие лекарственное средство повязки,растворы, пасты, кремы и мази для чрескожного введения; суппозитории для ректального введения и стерильные растворы для инъекции или аэрозольного введения. Другими подходящими лекарственными формами являются формы со стойко поддерживаемым высвобождением и формы на основе липосом либо для перорального, либо для инъекционного пути введения. Лекарственные формы могут содержать также другие общепринятые ингредиенты, такие как консервирующие агенты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, буферы, регуляторы осмотического давления, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красящие вещества, корригенты и т.п. При необходимости для конкретных терапий, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать другие фармакологически активные ингредиенты, которые являются применимыми для одновременного введения. Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в фармацевтической композиции настоящего изобретения может варьировать в широком диапазоне как функция известных факторов, например, типа подвергаемой лечению патологии, тяжести заболевания, массы тела пациента, лекарственной формы, выбранного пути введения, числа ежедневных введений и эффективности выбранного соединения формулы (I). Однако оптимальное количество может легко и стандартным образом определить специалист в данной области. Количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства в фармацевтической композиции настоящего изобретения обычно бывает таким, чтобы гарантировать уровень его введения между 0,001 и 100 мг/кг/день. Уровень введения предпочтительно находится между 0,05 и 50 мг/кг/день и еще более предпочтительно между 0,1 и 10 мг/кг/день. Лекарственные формы фармацевтической композиции настоящего изобретения можно изготовить согласно методикам, которые хорошо известны химикам-фармацевтам и включают в себя смешивание,гранулирование, прессование, растворение, стерилизацию и т.п. Активность соединений настоящего изобретения в отношении МСР-1 и CX3CR1 демонстрировалиin vitro в моноцитах человека посредством методов анализа экспрессии гена с ОТ-ПЦР "реального времени" и анализом продуцирования белка посредством иммуноферментного теста. Как известно специалистам в данной области, считается, что вышеуказанные экспериментальные модели являются применимыми для испытания активности соединений в отношении экспрессии и продуцирования МСР-1 и экспрессии CX3CR1. Следовательно, вышеуказанные модели можно рассматривать как предсказание активности соединения для человека при лечении патологий, характеризующихся экспрессией и продуцированием МСР-1, экспрессией CX3CR1 и воспалительными состояниями с присутствием инфильтратов, богатых моноцитами и макрофагами. Получение соединений общей формулы (I) можно проводить согласно одной из следующих методик. Способ (А). В способе (А) продукты общей формулы (II), где Q представляет собой уходящую группу, выбран-6 018185 ную из группы, содержащей галоген, CH3SO3- и n-CH3PhSO3-, подвергают реакции со спиртами и аминами общей формулы (III). Заместители от R1 до R8, А и Y имеют значения, указанные ранее для соединений формулы (I). Способ (А) можно проводить согласно общепринятым методикам. Например, амины общей формулы (III) подвергают реакции с соединениями формулы (II) в присутствии подходящего основания и в подходящем растворителе. Предпочтительно Q представляет собой уходящую группу, предпочтительно выбранную из группы, содержащей атом хлора, атом брома и метансульфонильную группу. Предпочтительно применяемыми основаниями являются карбонат натрия,карбонат калия и алифатические амины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин или тот же самый реакционноспособный амин (III). Растворителями, которые предпочтительно применяют, являются обычно полярные апротонные растворители, такие как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и дихлорметан. Реакцию обычно проводят при температуре между комнатной температурой и температурой флегмы применяемого растворителя. Реакции этого типа могут продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Когда соединениями формулы (III) являются спирты, в общепринятых методиках реакции можно применять подходящее сильное основание, такое как NaH, бутиллитий и диизопропиламид лития, и подходящие полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир или 1,4-диоксан. Температура, при которой обычно проводят этот тип реакции, варьирует между комнатной температурой и температурой флегмы применяемого растворителя. Реакции этого типа могут продолжаться от нескольких часов до нескольких дней. Способ (В). В этом способе производные карбоновых кислот общей формулы (IV) восстанавливают в продукты общей формулы (I). Заместители от R1 до R8, А и Y имеют значения, указанные выше для соединений формулы (I), и группа В-СН 2 имеет такое же значение, как А. Способ (В) можно проводить согласно общепринятым способам. Например, восстановление производных карбоновых кислот формулы (IV) можно проводить с помощью восстанавливающих реагентов, таких как литийалюминийгидрид, натрийборогидрид или металлорганические агенты, такие как реактивы Гриньяра. Реакцию обычно проводят в подходящем апротонном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый простой эфир и 1,4-диоксан. Реакции обычно проводят при температуре, которая может варьировать от приблизительно 0 С до температуры флегмы растворителя, в то время как они могут продолжаться от 1-2 до 24 ч. Предполагается, что примеры, которые приводятся ниже, иллюстрируют настоящее изобретение,однако, без ограничения его каким-либо образом. Препаративные примеры. Соединения формулы (I), перечисленные ниже в табл. А, получали с применением ранее описанных способов получения. Детали получения соединений 1 и 2 приводятся в контексте ниже. Соединения 3-23 получали аналогичными методиками с применением подходящих исходных продуктов и реагентов. Получение соединения 1. 2-Амино-1-(1-бензил-1 Н-индазол-3-ил)этанол. 1 а) 1-(1-Бензилиндазол-3-ил)-2-нитроэтанол. К суспензии 1-бензил-3-формилиндазола (18 г; 0,076 моль) в безводном этаноле (100 мл), перемешиваемой приблизительно при 5 С, добавляли нитрометан (9,4 г; 0,154 моль) и медленно добавляли раствор натрия (3,5 г; 0,152 моль) в метаноле (42 мл). После того как добавления были завершены, смесь перемешивали при такой же температуре приблизительно 5 С в течение 3 ч и реакцию затем завершали фильтрованием для отделения таким образом образованного твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в диэтиловом простом эфире (100 мл) и перемешивали при 0 С. Затем к смеси добавляли раствор ледяной уксусной кислоты (18 г; 0,30 моль) в холодном безводном диэтиловом эфире (250 мл). После того как добавление было завершено, смесь перемешивали в холодных условиях в течение 2 ч и затем нагревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре на протяжении ночи. Реакцию завершали добавлением воды и льда (500 мл) и отделением органической фазы. Органическую фазу промывали сначала холодным 5% раствором Na2CO3 (5100 мл) и затем холодной водой до нейтральной реакции (350 мл). Органическую фазу затем концентрировали при пониженном давлении и полученный сырой остаток очищали кристаллизацией из гексана и затем из бензола. Таким образом, получали 20 г 1-(1-бензилиндазол-3-ил)-2-нитроэтанола. Т.пл.=100-101 С. Элементный анализ: С (64,41%), Н (5,40%), N (14,31%). 1b) 2-Амино-1-(1-бензил-1 Н-индазол-3-ил)этанол. Смесь 1-(1-бензилиндазол-3-ил)-2-нитроэтанола (22 г; 0,074 моль) и никеля Ренея (12 мл) в абсолютном этаноле (200 мл) помещали в атмосферу водорода в гидрогенизаторе Парра модели 3921 при комнатной температуре и перемешивали в течение 3 ч. Смесь затем фильтровали и раствор упаривали при пониженном давлении. Сырой остаток растворяли в 1,5 н. HCl (100 мл) и промывали диэтиловым эфиром (3100 мл). рН кислотной фазы регулировали до основного значения 10 н. NaOH и образованное таким образом твердое вещество отделяли фильтрованием и очищали кристаллизацией из бензола. Продукт растворяли в диэтиловом эфире (100 мл) и обрабатывали при комнатной температуре приблизительно 1 н. раствором HCl в диэтиловом эфире. Образованное таким образом твердое вещество отделяли фильтрованием и очищали кристаллизацией из абсолютного этанола. Таким образом, получали 10,0 г 2-амино-1-(1-бензил-1 Н-индазол-3-ил)этанола. Т.пл. 126 С, с разложением. 1H-ЯМР (ДМСО-d6,м.д.): 3,26 (д, J=6,87 Гц, 2 Н), 5,29 (кв., 5,90 Гц, 1 Н), 5,63 (с, 2 Н), 6,31 (д, J=5,12 Гц, 1 Н), 7,15 (т, J=7,45 Гц, 1 Н), 7,21-7,35 (м, 5 Н), 7,38 (т, J=7,67 Гц, 1 Н), 7,67 (д, J=8,62 Гц, 1 Н), 7,94 (д,J=8,04 Гц, 1 Н), 8,30 (ушир. с, 2 Н). Получение соединения 2. 1-(1-Бензил-1 Н-индазол-3-ил)-2-(этиламино)этанол. Смесь 1-(1-бензил-1 Н-индазол-3-ил)-2-хлорэтанола (8,8 г; 0,031 моль) и этиламина (7 г; 0,155 моль) в бензоле (60 мл) нагревали при 130 С в закрытой трубке в течение 8 ч. Реакцию завершали охлаждением смеси до комнатной температуры и промыванием водой (320 мл). Органическую фазу затем экстрагировали 1 н. HCl (350 мл). Объединенные кислотные фазы промывали диэтиловым эфиром (350 мл) и затем рН регулировали до основного значения 25% раствором NaOH. Осажденное твердое вещество отделяли фильтрованием, растворяли в хлороформе (200 мл) и промывали водой до нейтральной реакции. Раствор затем концентрировали при пониженном давлении и сырой остаток очищали кристаллизацией из бензола. Твердое вещество затем растворяли в изопропаноле (150 мл) и обрабатывали при комнатной температуре приблизительно 1 н. раствором HCl в диэтиловом эфире. Осажденный продукт отделяли фильтрованием и очищали кристаллизацией из изопропанола. Получали 4,8 г гидрохлорида 1-(1-бензил-1 Ниндазол-3-ил)-2-(этиламино)этанола. Т.пл.=153-154 С. 1H-ЯМР (ДМСО-d6,м.д.): 1,25 (т, J=7,27 Гц, 3 Н), 3,05 (кв., J=7,16 Гц, 2 Н), 3,29-3,43 (м, 2 Н), 5,365,49 (м, 1 Н), 5,63 (с, 2 Н), 6,39 (д, J=4,95 Гц, 1 Н), 7,16 (ддд, J=8,01; 7,02; 0,83 Гц, 1 Н), 7,21-7,35 (м, 5 Н),7,39 (ддд, J=8,38; 6,98; 0,99 Гц, 1 Н), 7,68 (д, J=8,60 Гц, 1 Н), 7,96 (дт, J=8,13; 0,89 Гц, 1 Н), 8,65-9,63 (м,1 Н). Пример 1. Анализ экспрессии геном МСР-1 в линии моноцитов человека. Оценивали способность соединения 1 ингибировать экспрессию МСР-1 стимулированных липополисахаридом (LPS) клетками MonoMac6. Клетки помещали в 96-луночные планшеты при концентрации 50000 клеток/лунку. Соединения испытывали при максимально растворимой концентрации, указанной в табл. 1 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали в течение 1 ч. Клетки затем стимулировали LPS(100 нг/мл) в течение 4 ч. Общую РНК экстрагировали из осадка клеток с применением мини-набора RNeasy (Qiagen), обратно транскрибировали набором синтеза реагентов обратной транскрипции TaqMan Reverse (Applied Biosystems) и полученную кДНК применяли для реакции ПЦР реального времени. Амплификацию проводили в 96-луночных планшетах с применением системы детекции последовательности ABI Prism 7000 (Applied Biosystems) и с применением следующего профиля температур: 50 С в течение 2 мин, 95 С в течение 10 мин и 45 циклов при 95 С в течение 15 с и 60 С в течение 1 мин. Для амплификации применяли набор праймеров и зонд, специфичный для МСР-1 человека (Applied Biosystems, RefSeq NM 002982.3). Набор праймеров и зонд для -актина применяли в отдельных лунках в качестве внутреннего контроля образцов для целей нормализации. После того как реакция была проведена, данные флуоресценции анализировали с применением программного обеспечения ABI Prism 7000 SDS вычислением порогового цикла (Ct) для каждого образца и затем проведением относительной количественной оценки посредством способа Ct. Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сравниваются ниже в табл. 1. Таблица 1 Как показали результаты, полученные и приведенные в табл. 1, соединения 1 и 2 настоящего изобретения способны значительно ингибировать LPS-индуцированную экспрессию МСР-1 в линии моноцитов человека и обнаруживают уменьшение в уровнях специфической мРНК 64 и 53% соответственно. Пример 2. Измерение продуцирования МСР-1 в линии моноцитов человека. Оценивали способность соединений 1 и 2 ингибировать экспрессию белка МСР-1 стимулированными липополисахаридом (LPS) клетками MonoMac6. Клетки помещали в 96-луночные планшеты при концентрации 50000 клеток/лунка. Соединения оценивали при максимально растворимой концентрации,указанной в табл. 2 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали в течение 1 ч. Клетки затем стимулировали LPS (100 нг/мл) в течение 20 ч. Количество продуцированного МСР-1 измеряли в супернатантах, подходящим образом разведенных буфером, посредством иммуноферментного анализа (ELISA) с применением коммерческого набора(ELISA MCP-1/JE, RD Systems). Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сравниваются ниже в табл. 2. Таблица 2 Как показали результаты, полученные и приведенные в табл. 2, соединения 1 и 2 настоящего изобретения способны значительно ингибировать LPS-индуцированную экспрессию МСР-1 в линии моноцитов человека и обнаруживают уменьшение в уровнях продуцированного белка 73 и 67% соответственно. Пример 3. Анализ экспрессии геном CX3CR1 в линии моноцитов человека. Оценивали способность соединения 1 ингибировать экспрессию CX3CR1 стимулированными липополисахаридом (LPS) клетками MonoMac6. Клетки помещали в 96-луночные планшеты при концентрации 50000 клеток/лунка. Соединение оценивали при максимально растворимой концентрации, указанной в табл. 3 (в диапазоне 30-300 мкМ), и инкубировали в течение 1 ч. Клетки затем стимулировали LPS(100 нг/мл) в течение 20 ч. Общую РНК экстрагировали из осадка клеток с применением мини-набора Rneasy (Qiagen), обратно транскрибировали набором синтеза реагентов обратной транскрипции TaqMan (Appiied Biosysterns) и полученную кДНК применяли для реакции ПЦР реального времени. Амплификацию проводили в 96 луночных планшетах с применением системы детекции последовательности ABI Prism 7000 (AppliedBiosystems) и с применением следующего профиля температур: 50 С в течение 2 мин, 95 С в течение 10 мин и 45 циклов при 95 С в течение 15 с и 60 С в течение 1 мин. Для амплификации применяли набор праймеров и зонд, специфичный для CX3CR1 человека (Applied Biosystems, RefSeq NM 001337.3). Набор праймеров и зонд для -актина применяли в отдельных лунках в качестве внутреннего контроля образцов для целей нормализации. После того как реакция была проведена, данные флуоресценции анализировали с применением программного обеспечения ABI Prism 7000 SDS вычислением порогового цикла(Ct) для каждого образца и затем проведением относительной количественной оценки посредством способа Ct. Полученные результаты, выраженные как процент ингибирования, сравниваются ниже в табл. 3. Таблица 3 Как показали результаты, полученные и приведенные в табл. 1, соединения 1 и 2 настоящего изобретения способны значительно ингибировать LPS-индуцированную экспрессию CX3CR1 в линии моноцитов человека и обнаруживают уменьшение в уровнях специфической мРНК 96 и 85% соответственно. где А может быть -X1- или -X1-O-X2-, где Х 1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода; Х 2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода и необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 2 атомов углерода, и Х 2 представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что X1 выбран из группы, содержащей группу СН 2, группу СН 2 СН 2, группу С(СН 3)2 или группу С(СН 3)2 СН 2, и Х 2 выбран из группы, содержащей группу СН 2,группу СН 2 СН 2, группу СН 2 СН 2 СН 2, группу С(СН 3)2, группу С(СН 3)2 СН 2 или группу СН 2 С(СН 3)2 СН 2. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что остаток А выбран из группы, содержащей группу СН 2,группу C(СН 3)2, группу СН 2 ОСН 2 СН 2 и группу СН 2 ОСН 2 СН 2 СН 2. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R11 и R12, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образует 5- или 6-членный гетероцикл. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представляют собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода, атом Br, Cl или F, ОНгруппу, нитрогруппу, трифторметильную группу или группу -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R",-SO2NR'R", где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены атомом водорода и алкильной группой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 выбран из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую 1 или 2 атома углерода,или R5 вместе с одним из R6 и R7 образует кольцо, имеющее 5 или 6 атомов углерода. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, выбраны из группы, содержащей атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O. 10. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая соль является аддитивной солью с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами или основаниями. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые кислоты выбраны из группы, содержащей хлористо-водородную, бромисто-водородную, серную, фосфорную, азотную, уксусную, аскорбиновую, бензойную, лимонную, фумаровую, молочную,малеиновую, метансульфоновую, щавелевую, паратолуолсульфоновую, бензолсульфоновую, янтарную,дубильную и винную кислоты. 13. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что указанные физиологически приемлемые основания выбраны из группы, содержащей гидроксид аммония, гидроксид кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N,Nдибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, N-метилглюкамин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, N-(2 гидроксиэтил)пиперидин, N-(2-гидроксиэтил)пирролидин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трометамин. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что указанный фармацевтически приемлемый наполнитель выбран из группы, содержащей вещества, придающие скольжение, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, наполнители, разбавители, корригенты, красящие вещества, разжижающие агенты, смазывающие вещества, консервирующие агенты, увлажнители,абсорбенты и подслащивающие вещества. 15. Применение соединения формулы (I)X1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода; Х 2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R"), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O,для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 или CX3CR1. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1 или CX3CR1, выбраны из группы, содержащей суставные заболевания, почечные заболевания,- 12018185 сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, ожирение, диабет, инсулинорезистентность и рак. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией МСР-1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, артрит, индуцированный вирусными инфекциями, псориатический артрит, артроз, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, поликистозное заболевание почек, интерстициальное заболевание легких, фиброз, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, ВИЧ-связанная деменция, атопический дерматит, псориаз, васкулит, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию, острые коронарные заболевания, аденомы, карциномы и метастазы, метаболические заболевания и осложнения после хирургических вмешательств. 18. Применение по п.15, отличающееся тем, что указанные заболевания, обусловленные экспрессией CX3CR1, выбраны из группы, содержащей ревматоидный артрит, люпус-нефрит, диабетическую нефропатию, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, коронарные нарушения, рестеноз, атеросклероз, инфаркт миокарда, стенокардию и осложнения после хирургических вмешательств. 19. Способ лечения или профилактики заболеваний, обусловленных экспрессией МСР-1 илиCX3CR1, отличающийся введением индивидууму, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) где А может быть -X1- или -Х 1-О-Х 2-, где Х 1 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, необязательно замещенной одной или несколькими алкильными группами, имеющими от 1 до 5 атомов углерода, или одной или несколькими алкоксигруппами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода; Х 2 может быть алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R1 и R2, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R3, R4 и R8, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппой, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, атомом галогена, -ОН, -N(R')(R), -N(R')COR", -CN, -CONR'R", -SO2NR'R", нитро и трифторметилом; где R' и R", которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, представлены водородом и алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода;R6 и R7, которые могут быть идентичными или отличными друг от друга, могут быть водородом,алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, или вместе образуют группу С=O.

МПК / Метки

МПК: A61P 3/10, C07D 231/54, C07D 401/12, A61P 9/00, A61K 31/416, A61P 13/00, A61K 31/435

Метки: сх3сr1, применение, производные, 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола, новые, заболеваний, обусловленных, экспрессией, мср-1, лечении

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/14-18185-novye-proizvodnye-1-benzil-3-gidroksimetilindazola-i-ih-primenenie-pri-lechenii-zabolevanijj-obuslovlennyh-ekspressiejj-msr-1-ili-sh3sr1.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые производные 1-бензил-3-гидроксиметилиндазола и их применение при лечении заболеваний, обусловленных экспрессией мср-1 или сх3сr1</a>

Похожие патенты