Аминированные производные дигидро-1,3,5-триазина и их применение в терапии

005378 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к аминированным производным дигидро-1,3,5-триазина, являющимися эффективными при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности. Раскрытие изобретения Аминированные производные дигидро-1,3,5-триазина с гипогликемизирующими свойствами описаны в JP-A-7364088 и JP-A-7914986. Целью настоящего изобретение является создание новых соединений с улучшенными свойствами. Таким образом, предметом изобретения является соединение общей формулы (I) где R1, R2, R3 и R4 выбираются независимо друг от друга из групп Н,(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом, (С 3C8)циклоалкилом,(С 2-С 20)алкенил, замещенный или не замещенный галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом,(С 2-С 20)алкинил, замещенный или не замещенный галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом,(С 3-С 8)циклоалкил, замещенный или не замещенный (С 1-С 5)алкилом, (C1-C5)алкоксилом,(С 3-С 8)гетероциклоалкил, несущий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О, S, и замещенный или не замещенный (С 1-С 5)алкилом, (C1-C5)алкоксилом,(С 6-С 14)арил, (С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (C1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом,(С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 13)гетероарил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом R1 и R2, с одной стороны, и R3 и R4, с другой стороны, способны образовывать вместе с атомом азота цикл с количеством n звеньев цепи (n составляет от 3 до 8), содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и способный замещаться одной или несколькими из следующих групп: амин, гидроксил, тио, галоген, (С 1-С 5)алкил, (С 1-С 5)алкоксил, (С 1-С 5)алкилтио(С 1-С 5)алкиламин,(С 6-С 14)арилоксил, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксил, циан, трифторметил, карбоксил, карбоксиметил или карбоксиэтил,R5 и R6 выбираются независимо друг от друга из групп Н,(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 20)алкенил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 2-С 20)алкинил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 3-С 8)циклоалкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 3-С 8)гетероциклоалкил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом,(С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом,трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 13)гетероарил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом R5 и R6 способны образовывать вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл с количеством m звеньев цепи (m составляет от 3 до 8), содержащий или не содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и способный замещаться амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(C1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,или способны образовывать вместе с атомом углерода полициклический остаток с 10-30 атомами углерода, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1 С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом атом азота из гетероциклоалкиль-ной или гетероарильной группы может замещаться (С 1 С 5)алкильной, (С 3-С 8)циклоалкильной, (С 6-С 14)арильной, (С 6-С 14)арил(С 1-C5)алкильной или (С 1 С 6)ацильной группой,причем, если R1 и R2 являются водородом или R3 и R4 являются водородом, то R3 и R4 или R1 иR2 имеют все остальные указанные выше значения, кроме водорода; за исключением соединений формулы (I), в которойR1=R2=Н и R3=R4=Me или R1=R2=Me и R3=R4=Н и R5=Н, a R6 представляет собой 3-метил-5 изоксазолил; а также таутомерные, энантиомерные, диастереоизомерные и эпимерные формы и фармацевтически приемлемые соли. Под циклом с числом m звеньев цепи, образованным R5 и R6, понимается, в частности, насыщенный цикл, такой как циклогексильная, пиперидиниловая или тетрагидропиранниловая группа. Под полициклической группой, образованной R5 и R6, понимается полициклическая углеродная,возможно, замещенная группа, в частности стероидный остаток. Особой группой соединений формулы (I) является группа, в которой R5 означает атом водорода. Другой особой группой соединений формулы (I) является группа, в которой R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют цикл с числом m звеньев цепи (m составляет от 3 до 8),содержащий или не содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О, S, и способный замещаться одной или несколькими из следующих групп: (С 1-С 5)алкил, амин, гидроксил, (С 1-С 5)алкиламин, (С 1-С 5)алкоксил, (C1-С 5)алкилтио, (С 6-С 14)арил, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксил,или образуют вместе с атомом углерода полициклический остаток с 10-30 атомами углерода, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-С 5)алкилом(С 1-С 5)алкоксилом, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Другой особой группой соединений формулы (I) является группа, в которой R5 и R6 выбираются независимо друг от друга из групп(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом(С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Более спецальной группой соединений формулы (I) является группа, в которой R1 и R2 выбираются независимо друг от друга из приведенных выше групп, за исключением атома водорода, а R3 и R4 означают атом водорода. Более предпочтительной группой соединений формулы (I) является группа, в которойR1 и R2 означают алкильную группу, преимущественно метильную группу, R3 и R4 означают атом водорода. Изобретение касается также таутомерных, энантиомерных, диастереоизомерных и эпимерных форм соединений общей формулы (I). Соединения общей формулы (I) содержат основные атомы азота, которые способны превращаться в моносоли или двойные соли под действием органических или минеральных кислот.-2 005378 Соединения общей формулы (I) могут быть получены реакцией между соединением общей формулы (II) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как указано выше,и соединением общей формулы (III), (IV) или (V) где R5 и R6 имеют приведенные выше значения, R7 - метиловая или этиловая группа в полярном растворителе (например, этанол или диметилформамид) в присутствии органической кислоты (например, смесь камфорной и сульфоновой кислот) или минеральной кислоты (например, соляная кислота). Соединения общей формулы (II) представляют собой бигуаниды, синтезом которых владеют все соответствующие специалисты. В качестве примера приводятся некоторые публикации с описанием синтеза таких соединений (FR 1537604, FR 2132396; K.Н. Slotta and R. Tschetsche, Ber., 1929(62b), 1398; С.Л. Шапиро, В.А. Паррино, Е. Рогов и Л. Фридман. Ж. "Органическая химия", 1959, 81, стр. 3725; С.Л. Шапиро,В.А. Паррино и Л. Фридман. Ж. "Органическая химия", 1959, 81, стр. 3728; С.Л. Шапиро, В.А. Паррино и Л. Фридман. Ж. "Органическая химия", 1959, 81, стр. 4336). Соединения согласно данному изобретению эффективны при лечении патoлогий, связанных с синдромом инсулинорезистентности (синдром X). Инсулинорезистентность характеризуется снижением действия инсулина (см. Presse Мedicalе, 1997 г., 26 ( 14), стр. 671-677) и вызывается значительным числом патологических состояний, таких как диабет, особенно инсулиннезависимый диабет (диабет II типа или NIDDM), дислипидемия, ожирение, артериальная гипертония, а также некоторые микро- и макрососудистые осложнения, такие как атеросклероз, ретинопатии и невропатии. По этому вопросу можно обратиться, например, к "Диабеты", т. 37, 1988 г., стр. 1595-1607; Journalof Diabetes and its complications, 1998 г.,12, стр. 110-119 или Horm. Res., 1992 г.,38, стр. 28-32. В частности, соединения согласно изобретению характеризуются сильной гипогликемизирующей активностью. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться также при лечении хронических осложнений, вызванных, в частности, образованием "advanced glycosylation end-products" (AGE) (конечные продукты прогрессирующей гликозилации) вследствие реакции гликоксидирования между глюкозой, ее производными окисления и аминогруппами протеинов, к которой относятся так называемые реакции Майарда, например гликация глиоксаля. Действительно, последние литературные данные однозначно свидетельствуют о провоцировании продуктами AGE почечных осложнений (Nephr. Dial. Transplant., 2000 г., N15 (прил. 2), стр. 7-11), атеросклероза, болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний (Glycoconj. J. 1998 г., N15(10), стр. 1039-42; Brain Res., 2001 г., 888(2), стр. 256). Образование AGE может также играть существенную роль в патогенезе ангиопатии, в частности, у диабетиков, а также в старости (J. Neuropathol. Exp.Neurol., 2000 г.,59(12), стр. 1094). Также предметом настоящего изобретения являются фармацевтические соединения, содержащие в качестве активного начала соединение согласно изобретению. Такие фармацевтические композиции предназначены, в основном, для лечения диабета, патологий,вызванных образованием AGE, таких как, в частности, почечные осложнения, атеросклероз, ангиопатия,болезнь Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания и состояния, связанные со старостью. Фармацевтические соединения согласно изобретению могут выпускаться в формах, предназначенных для парентерального, орального, ректального, слизистого и чреcкожного введения. Следовательно, они могут выпускаться в виде растворов или суспензий для инъекций или многодозовых флаконов, в виде таблеток с и без покрытия, драже, капсул, желатиновых капсул, пилюль, облаток,порошков, свечей или ректальных капсул, растворов или суспензий для чрескожного применения, в полярном растворителе для слизистой. Эксципиентами, пригодными для таких назначений, являются производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, щелочно-земельные карбонаты, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы, лактоза в твердых формах. Для ректального применения предпочтительными эксципиентами являются масло какао и стеараты полиэтиленгликоля. Для парентерального применения наиболее удобными наполнителями служат вода, водные растворы, физиологическая сыворотка и изотонические растворы.-3 005378 Дозировка может варьироваться в широких пределах (0,5-1000 мг) в зависимости от терапевтического показания и от способа введения, а также от возраста и веса пациента. В качестве примера приводятся некоторые бигуаниды формулы (II), используемые при синтезе производных формулы (I). Таблица 1 Приводимые ниже примеры иллюстрируют получение соединений формулы (I). Пример 1. Синтез гидрохлорида 2-амин-3,6-дигидро-4-диметиламин-6-этил-1,3,5-триазина. В раствор соединения А (25,7 г, 0,155 моль) в 200 мл диметилформамида (DMF добавили 23 мл пропионового альдегида и 3,6 г камфорно-сульфоновой кислоты. Через 2 ч после образования флегмы растворитель удалили в условиях вакуума и добавили 100 мл ацетонитрила. Образовавшееся твердое вещество отжали и сушили (21,9 г; 69%). Точка плавления: 218-220 С. ЯМР 1H (DMSO-d6, 200 МГц): 1,10 (t, 3 Н); 1,80 (m, 2H); 3,20 (s, 6H); 4,83 (m, 1H); 7,57 (m, 2H); 8,65(С=N). Пример 2. Синтез гидрохлорида 2,4-бис-диметиламин-3,6-дигидро-6-метил-1,3,5-триазина. В раствор соединения Е (41,10 г, 0,212 моль) в 200 мл абсолютного этанола добавляли 61 мл ацеталя и 5 г смеси камфорной и сульфоновой кислот. Все количество кипятят с обратным холодильником в течение 72 ч и концентрируют. Сырой материал растирали в порошок с применением ацетонитрила и образовавшееся твердое вещество отжимали и рекристаллизовывали в ацетонитриле. Было получено 24 г(51,5%) твердого вещества. Точка плавления: 200-202 С. ЯМР 1 Н (DMSO-d6, 200 МГц): 1,34 (d, 3 Н); 3,02 (s, 6 Н); 4,72 (m, 1H); 4,83 (m, 1H); 8,80 (s, 2H). ЯМР 13 С (DMSO-d6, 50 МГц): 22,59 (СН 3); 37,76 (СН 3); 59,02 (СН); 156,35 (С=N). Характеристики данных соединений и других соединений формулы (I) приведены ниже в табл. 2. Ниже приводятся результаты фармакологических исследований. Исследование противодиабетического действия на крысе NOSTZ Противодиабетическое действие соединений формулы (I) определяли на экспериментальной диабетической инсулиннезависимой модели, для этого орально вводили крысе стрептозотоцин. Инсулиннезависимую диабетическую модель получали путем введения крысе неонатальной инъекции (в день рождения), другой крысе стрептозотоцина. Применявшиеся диабетические крысы были в возрасте 8 недель. Животные содержались со дня их рождения и до даты проведения эксперимента в питомнике с регулируемой температурой от 21 до 22 С при постоянном цикле освещенности (с 7.00-19.00) и темноты (с 19.00 до 7.00). Их питание заключалось в поддерживающем режиме, вода и пища предоставлялись "ab libitum", за исключением голодания за 2 ч до начала тестов, когда пища удалялась (постабсорбирующее состояние). Крысам орально вводили в течение 1 или 4 суток тестируемый продукт. Через 2 ч после последнего введения продукта и через 30 мин поле анестезии животных натриевым пентобарбиталом (Nembutal) брали кровь в количестве 300 мкл из кончика хвоста. В качестве примера в табл. 3 приводятся полученные результаты. Они свидетельствуют об эффективности соединений формулы (I) при снижении гликемии диабетических животных. Эти результаты выражены в процентах развития гликемии в первые и четвертые сутки (количество дней лечения) по отношению к 0 суткам (до начала лечения). Таблица 3 Исследование антигликирующей активности Соединения (I) способны также замедлять так называемые реакции Майарда посредством "улавливающего эффекта" в отношении дикарбонильных производных , таких как глиоксаль, это и есть эффект антигликации. Такой эффект замедления реакции Майарда под действием соединений согласно изобретению исследовали in vitro титрованием цетаминов ("фруктоаминов"), образовавшихся во время инкуба-9 005378 ции альбумина под действием метилглиоксаля в присутствии или в отсутствие соединения формулы (I) согласно изобретению. Раствор бычьего альбумина 6,6 мг/мл в буферном растворе фосфата 0,2 М рН 7,4 инкубировали метилглиоксалем 1 мМ в присутствии или в отсутствие соединения согласно изобретению при концентрации 10 мМ. Инкубация проводилась в стерильных условиях при 37 С в течение 6 суток. В конце инкубационного периода количество цетаминов измеряли с помощью стандартного комплекта для титрования фруктозамина (комплект "FRA", 0757055, изделие ф. "Roche S.A.") с соблюдением указаний изготовителя. В качестве примера в табл. 4 приведены результаты, полученные в экспериментальных условиях: доля фруктозамина после инкубации альбумина под действием метилглиоксаля в присутствии соединений (I) согласно изобретению по отношению к доле фруктозамина, полученной инкубацией альбумина метиоглиоксалем при отсутствии соединений (I) согласно изобретению, см. данные табл. 4. Таблица 4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение общей формулы (I) где R1, R2, R3 и R4 выбираются независимо друг от друга из групп Н,(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом, (С 3 С 8)циклоалкилом,(С 2-С 20)алкенил, замещенный или не замещенный галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом,(С 2-С 20)алкинил, замещенный или не замещенный галогеном, (С 1-С 5)алкилом, алкоксилом,(С 3-С 8)циклоалкил, замещенный или не замещенный (С 1-С 5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом,(С 3-С 8)гетероциклоалкил, несущий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О, S, и замещенный или не замещенный (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом,(С 6-С 14)арил(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14) арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14) арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 13)гетероарил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом R1 и R2, с одной стороны, и R3 и R4, с другой стороны, способны образовывать вместе с атомом азота цикл с числом n звеньев цепи (n составляет от 3 до 8), содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и способный замещаться одной или несколькими из следующих групп: амин, гидроксил, тио, галоген, (С 1-С 5)алкил, (С 1-С 5)алкоксил, (С 1-С 5)алкилтио(С 1-С 5)алкиламин,(С 6-С 14)арилоксил, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксил, циан, трифторметил, карбоксил, карбоксиметил или карбоксиэтил,R5 и R6 выбираются независимо друг от друга из групп- 10005378 Н,(С 1-С 20)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1 С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14) арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 1-С 20)алкенил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1 С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 2-С 20)алкинил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1 С 5)алкоксилом, цианом, три-фторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 3-С 8)циклоалкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5) алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 3-С 8)гетероциклоалкил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5) алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(C1-C13)гeтepoapил, несущий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1 С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,(С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкил, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14) арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом R5 и R6 способны образовывать вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл с числом m звеньев цепи (m составляет от 3 до 8), содержащий или не содержащий один или несколько гетероатомов, выбираемых из N, О, S, и способный замещаться амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6 С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,или способны образовывать вместе с атомом углерода полициклический остаток с 10-30 атомами углерода, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1 С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,при этом атом азота из гетероциклоалкильной или гетероарильной группы может замещаться (С 1-С 5) алкильной, (С 3-С 8)циклоалкильной, (С 6-С 14)арильной, (C6-C14)apил(C1-С 5)алкильной или (С 1-С 6)ацильной группой,причем если R1 и R2 являются водородом или R3 и R4 являются водородом, то R3 и R4 или R1 и R2 имеют все остальные указанные выше значения, кроме водорода; за исключением соединений формулы (I), в которойR1=R2=Н и R3=R4=Me или R1=R2=Me и R3=R4=Н и R5=Н, а R6 представляет собой 3-метил-5 изоксазолил,а также таутомерные, энантиомерные, диастереоизомерные и эпимерные формы и фармацевтически приемлемые соли. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R5 означает атом водорода. 3. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R5 и R6 образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл с числом m звеньев цепи (m составляет от 3 до 8), содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из N, О, S, и способный замещаться амином, гидроксилом, тио, галогеном,(С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (C6-C14)apил(C1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,или образуют вместе с атомом углерода полициклический остаток с 10-30 атомами углерода, замещенный или не замещенный амином, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом,(С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом,трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R5 означает (С 2-С 20)алкильную группу, замещенную амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (C1-С 5)алкоксилом, (С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом.- 11005378 5. Соединения формулы (I) по п.1, в которой R5 и R6 выбраны из (С 2-С 20)алкильных групп, замещенных или не замещенных амином, гидроксилом, тио, галогеном, (С 1-С 5)алкилом, (С 1-С 5)алкоксилом,(С 1-С 5)алкилтио, (С 1-С 5)алкиламином, (С 6-С 14)арилоксилом, (С 6-С 14)арил(С 1-С 5)алкоксилом, цианом,трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой R1 и R2 выбраны независимо друг от друга из алкильных групп, указанных в п.1 формулы изобретения, за исключением атома водорода, R3 иR4 означают атом водорода. 7. Соединения формулы (I) по п.6, в которой R1 и R2 означают метиловую группу, R3 и R4 означают атом водорода. 8. Способ получения соединения по п.1, содержащий реакцию соединения общей формулы (II) где R1, R2, R3 и R4 имеют значения, как указано выше,с соединением общей формулы (III), (IV) или (V) где R5 и R6 имеют приведенные выше значения, R7 - метиловая или этиловая группа в полярном растворителе (например, этанол или диметилформамид), в присутствии органической или минеральной кислоты. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного начала соединение по любому из пп.1-7 формулы изобретения. 10. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарства для лечения патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности. 11. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарства для лечения диабета. 12. Применение соединения по любому из пп.1-7 для приготовления лекарства для лечения патологий, вызванных конечными продуктами прогрессирующего гликозилирования (AGE). 13. Применение соединения согласно изобретению по любому из пп.1-7 для приготовления лекарства для лечения патологий, таких как почечные осложнения, атеросклероз, ангиопатия, болезнь Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания и патологические состояния, связанные со старостью.