Замещенные хиназолины

Изобретение относится к открытию 3- и 5-замещенных аналогов селективного, понижающего количество тромбоцитов агента анагрелида с пониженным потенциалом по отношению к побочным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы, который должен привести к улучшенному соблюдению больным назначенного режима лечения и безопасности в лечении миелопролиферативных заболеваний. В частности, изобретение относится к определенным производным имидахиназолина, которые являются эффективными в качестве понижающих тромбоциты агентов у человека. Соединения изобретения функционируют путем ингибирования мегакариоцитопоэза и тем самым образования тромбоцитов. Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к 3- и 5-замещенным аналогам селективного, понижающего количество тромбоцитов препарата анагрелида с пониженным потенциалом для развития побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, которые должны улучшить соблюдение больным назначенного режима лечения и безопасность в лечении миелопролиферативных заболеваний. В частности,настоящее изобретение относится к определенным производным имидазохиназолина, которые эффективны в качестве агентов, понижающих уровень тромбоцитов у человека. Соединения настоящего изобретения функционируют путем ингибирования мегакариоцитопоэза и, следовательно, образования тромбоцитов. Предпосылки создания изобретения Анагрелида гидрохлорид (Agrylin, Xagrid) является новым, орально вводимым имидазохиназолином, который селективно уменьшает количество тромбоцитов у человека и применяется для этих целей при лечении таких миелопролиферативных заболеваний, как эссенциальная тромбоцитемия, в которых повышенное количество тромбоцитов может подвергнуть пациента повышенному тромботическому риску. Химическая структура анагрелида, 6,7-дихлор-1,5-дигидроимидазо[2,1-b]хиназолин-2(3H)-она гидрохлорида моногидрата показана как гидрохлорида моногидрат следующей формулы: О приготовлении анагрелида гидрохлорида говорится в патентах США 3932407, RE 31617 и 4146718. Анагрелид является ценным, высокоселективным, понижающим уровень тромбоцитов препаратом. В исследованиях in vitro мегакариоцитопоэза у человека было сделано предположение, что in vivo его тромбоцитопеническая активность изначально является результатом ингибирующего воздействия на созревание мегакариоцита. Анагрелид ингибировал индуцируемый тромбопоэтином (ТПО) мегакариоцитопоэз дозозависимым образом с расчетной IC50 26 нМ, что говорит о том, что он является высокоактивным препаратом. Анагрелид не воздействует на эритроидную или миеломоноцитарную дифференцировку, стимулированную эритропоэтином или гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором, демонстрируя селективность этого соединения по отношению к мегакариоцитарному ряду. Доказано, что лекарство, которое существует как в США, так и в Европе, обладает значительной клинической ценностью в лечении миелопролиферативных заболеваний, таких как эссенциальная тромбоцитемия. Анагрелид проявил себя как препарат, эффективный и селективный в отношении понижения и поддержания количества тромбоцитов близко или в пределах физиологического диапазона у пациентов с тромбоцитемией на фоне миелопролиферативного нарушения. Время до полного ответа, определяемое количеством тромбоцитов 600109/л, колебалось от 4 до 12 недель. У большинства пациентов количество тромбоцитов может быть понижено и поддерживаться при дозе от 1 до 3 мг/день. В ранних испытаниях на волонтерах наиболее часто сообщаемыми неблагоприятными реакциями на применение лекарства, помимо головной боли, были учащенное сердцебиение, постуральное головокружение и тошнота. Во время обследования пациентов чаще всего неблагоприятными реакциями на применение лекарства были головная боль, учащенное сердцебиение, отеки/задержка жидкости, тошнота/рвота, диарея, головокружение и боли в животе. Эти эффекты, по-видимому, обусловлены вторичной фармакологией сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с анагрелидом, являющиеся результатом его ингибирующего воздействия на человеческую фосфодиэстеразу III (PDE III). Анагрелид является мощным ингибитором фермента PDE III с величиной IC50, равной 29 нМ (для сравнения, милринон,классический ингибитор PDE III, IC50=170-350 нМ). Ингибирование PDE III миокарда приводит к положительной инотропной активности (увеличение силы сокращения сердечных мышц) и периферическому расширению сосудов. Такие сердечно-сосудистые проявления этого ингибирования обычно наблюдаются у классических положительных инотропных препаратов, милринона и еноксимона, и поэтому применяются при непродолжительном неотложном лечении ишемической болезни сердца. Однако при лечении так называемых скрытых заболеваний (т.е. бессимптомных), таких как эссенциальная тромбоцитемия,побочные сердечно-сосудистые явления в виде учащенного сердцебиения и тахикардии, связанные с анагрелидом, ограничивают его эффективность и значительный процент пациентов - по имеющимся сведениям между 25 и 50% - не могут переносить лекарство при длительном лечении. Свойства анагрелида ингибировать активность PDE III совершенно отличаются от его понижающего тромбоциты антимегакариоцитарного действия. Действительно, изучение показало отсутствие корреляции между активностью в качестве ингибитора PDE III и антимегакариоцитарным действием анагрелида и его основного фармакологически активного метаболита, 3-гидроксианагрелид (3-ОН анагрелид или 3-НА, в прошлом он же SPD604 или ВСН 24426). Неожиданно было обнаружено, что в качестве ингибитора PDE III последний является более чем в 40 раз сильнее анагрелида. Однако в отношении инги-1 018259 бирования мегакариоцитопоэза (и, следовательно, потенциала уменьшения тромбоцитов) он был не сильнее, чем исходное лекарственное средство. Активный метаболит анагрелида, 3-НА, присутствует invivo в количествах, в 2-3 раза превышающих его количество в исходном лекарственном препарате со стандартными воздействиями. Таким образом, можно предположить, что 3-ОН анагрелид, по-видимому,является основным фактором, способствующим фармакологическому действию лекарственного препарата. В дополнение к нежелательным побочным эффектам со стороны сердечно-сосудистой системы,связанным с ингибированием PDE III, возникающее повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата (сАМР) может приводить к антиагрегационному эффекту. Несмотря на то что сначала это свойство может оказаться полезным для пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, предрасположенных к высокому риску возникновения тромботических осложнений, такие антитромбоцитарные эффекты, в случае превышения, могут иметь геморрагические осложнения и в конечном итоге могут быть нежелательными. В действительности, геморрагические события, которые иногда наблюдались у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией, лечение которых проводилось анагрелидом, могли возникнуть изза комбинации антиагрегационных эффектов, которым значительно способствовал 3-ОН анагрелид, и скачкообразного снижения количества тромбоцитов, усугубленное синергидным взаимодействием с аспирином, который часто назначается параллельно (было доказано, что у некоторых пациентов с эссенциальной тромбоцитемией концентрация 3-ОН анагрелида в плазме может превышать in vitro значения IC50 для ингибирования агрегации тромбоцитов в 3 раза). Опосредованные PDE III побочные явления со стороны сердечно-сосудистой системы, связанные с терапией анагрелидом, подразумевают переключение многих пациентов на единственную значимую альтернативную терапию, а именно терапию гидроксимочевиной. Однако этот препарат является простым химическим антиметаболитом, который ингибирует рибонуклеотиддифосфатредуктазу (RNR), тем самым подавляя синтез ДНК. Рибонуклеотиддифосфатредуктаза катализирует превращение рибонуклеозидов в деоксирибонуклеозиды, которые являются строительными блоками для ДНК синтеза и восстановления. Ингибирование рибонуклеотиддифосфатредуктазы объясняет цитостатические и - самое важное мутагенные эффекты этого соединения, а также его понижающее тромбоциты действие. Гидроксимочевина таким образом официально классифициурется как "допустимый человеческий канцероген". Помимо обладания потенциалом к индуцированию лейкозной трансформации гидроксимочевина связана с индуцированием трудно поддающихся лечению язв ноги. При встрече с проблемой выбора вариантов лечения возникла явная необходимость в новом агенте для лечения тромбоцитемии, который является селективным в своем воздействии на мегакариоцитопоэз,но обладающий пониженными или минимальными побочными явлениями. Несмотря на то что анагрелид предлагает некоторую селективность в своем механизме действия, существуют такие ограничения в его применении, которые связаны с сердечно-сосудистыми эффектами в результате его вторичной фармакологии и которым значительно способствует активный метаболит анагрелида, 3-гидроксианагрелид. Метаболизм анагрелида в целом протекает чрезвычайно быстро, что приводит к не совсем идеальному фармакинетическому профилю лекарственного препарата. Обычно период полураспада анагрелида составляет всего 1.5 ч (2.5 ч для метаболита), что неизбежно влечет за собой многократное введение лекарства (до 4 раз в день). Это в сочетании с профилем побочного действия может привести к плохому соблюдению больным назначенного режима лечения. Кроме того, анагрелид подвергается высокому эффекту первого захвата (50%), что приводит к значительной межиндивидуальной вариабельности достигнутых воздействий и, следовательно, потенциальной вариабельности ответа на прием лекарственного препарата. Также воздействие фармакологически активного метаболита сильно различается между пациентами, поскольку его образование зависит от CYPIA, фермента, чья экспрессия сильно зависит от воздействия индуцирующих агентов, как, например, сигаретный дым. В целом, это может приводить к необходимости более аккуратного титрования дозы для пациентов, проходящих лечение анагрелидом. Американский патент US 4256748 раскрывает ряд имидазо[2,1-b]хиназолин-2(3 Н)-онов, которые имеют аналогичную анагрелиду структуру и считаются эффективными в терапии тромбозов вследствие их антиагрегационного действия на тромбоциты, опосредованное ингибированием PDE III. Однако это раскрытие не оценивает исключительно особый антимегакариоцитарный потенциал (уменьшение числа тромбоцитов), который может иметь отношение к некоторым аналогам. Теоретически существует потребность в том, чтобы соединения, которые проявляют антимегекариоцитарную активность, в то же время имели пониженный уровень ингибирующей активности в отношении PDE III и, следовательно, побочных воздействий на сердечно-сосудистую систему. Целью настоящего изобретения является устранение разных недостатков или улучшение свойств,известных в данной области соединений. Таким образом, целью настоящего изобретения является обеспечение производного анагрелида, которое имеет улучшенную активность и/или пониженную сердечнососудистую токсичность по сравнению с известными в данной области соединениями в лечении заболеваний, для которых модуляция мегакариоцитопоэза обеспечивает эффективное лечение. Соединения настоящего изобретения особенно полезны, потому что они проявляют меньшую ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы III (PDE III) и, кроме того, удивительным образом сохраняют свои антимегакариоцитарные и, следовательно, понижающие тромбоциты свойства. Также желательно, чтобы соединения настоящего изобретения имели улучшенный фармакинетический профиль для содействия соблюдению больным назначенного режима лечения и обеспечения стабильности ответной реакции на терапию. Таким образом, еще одной целью является обеспечение соединений с хорошей длительностью действия, т.е. длинным периодом полураспада in vivo. К тому же, еще одной целью является обеспечение соединений, которые будут доступными по причине относительно удобных процессов синтеза. Соединения, описанные в настоящем изобретении, удовлетворяют некоторым или всем перечисленным выше целям. Сущность изобретения Нами было обнаружено, что аналоги анагрелида, в которых основной центр метаболизма является заблокированным соответствующей группой, вероятно должны иметь не только улучшенную фармакинетику, но также лучший профиль побочного действия. Следует ожидать, что это приведет к лучшей переносимости и улучшению соблюдения больным назначенного режима лечения, что позволит более широкому спектру пациентов получать эффективное лечение. Соединения настоящего изобретения являются полезными по двум причинам: они имеют значительно меньшую ингибирующую активность по отношению к PDE III, чем 3-гидроксианагрелид, хотя еще сохраняют сильную антимегакариоцитарную активность. Безусловно, эти соединения имеют терапевтические показатели, которые, по-видимому, являются более благоприятными, чем показатели для самого анагрелида. В одном варианте настоящее изобретение охватывает аналоги анагрелида, включающие 3-, 5-, 3,3 или 5,5-замещенные соединения анагрелида. Так, например, в 3-замещенных производных пресистемный метаболизм в 3-гидроксианагрелид является фактически заблокированным. Удивительно, что эти соединения все еще проявляют хорошую антимегакариоцитарную активность. Таким образом, один аспект настоящего изобретения относится к аналогам анагрелида, включающим 3-замещенные производные, в которых пресистемный метаболизм в соответствующий 3-гидроксианагрелид фактически заблокирован. В случае 5-замещенных соединений можно ожидать, что большая группа более эффективна, чем более маленькая группа. Можно ожидать, что такие группы, как t-бутил, и другие большие блокирующие группы являются самыми полезными, когда они замещены в положении 5. Ожидается, что заместитель,включающий большую группу в положении 5, будет пространственно затруднять доступ в положение 3 благодаря метаболизирующему активному центру цитохрома. Это должно ингибировать образование кардиоактивного метаболита, 3-гидроксианагрелида. Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват в которой R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют водород или блокирующую группу, которая функционирует для прямого или непрямого предотвращения метаболической реакции в положении 3 замещения; или в которой R1 и R2 и/или R3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют блокирующую группу, которая функционирует для прямого или непрямого предотвращения метаболической реакции в каждом положении 3 замещения, при этом остаток групп от R1 до R4 является водородом;R5 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R6 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R7 и R8 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, галогено, циано, С 1-6 алкил, С 1-6 галогеналкил, C1-6 алкокси и С 1-6 галогеналкокси; иR9 является Н, С 1-6 алкилом или группой I ионов металлов; при условии, что, когда R1, R2, R3 и R4 не все являются водородом или один из R1 и R2 является метилом и R3 и R4 являются водородом, другие R1 и R2 водородом не являются. В одном вариантеR1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н, циано,С 1-6 алкил, SC1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано,нитро, C1-4 алкилсульфонил и СООН; С 1-6 гидроксиалкил; C1-6 карбоксиалкил и сульфид; илиR1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-8 карбоциклическое кольцо,которое может быть факультативно замещенным от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С 1-4 галогеналкил, С 1-4 алкилсульфонилR1 и R2 вместе представляют С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и которое может быть факультативно замещенным от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано,C1-4 галогеналкил и СООН. В предпочтительном наборе соединений R1 представляет собой факультативно замещеннуюC1-4 алкильную или С 3-8 циклоалкильную группу. В предпочтительном наборе соединений R2 представляет собой факультативно замещеннуюC1-4 алкильную группу или С 3-8 циклоалкил. В другом предпочтительном наборе соединений R1 и R2 вместе образуют факультативно замещенную С 3-8 циклоалкильную группу. Самой предпочтительной является циклопропиловая группа. Другие предпочтительные соединения представляют собой те, в которых по меньшей мере один изR1 и R2 является -C(H)n(F)m или -C(H)n(F)m-C(H)p(F)q, где m=2 или 3, и n=(3-m), и р=2 или 3, и q=(3-р). Более предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из R1 и R2 являлся CF3 или CHF2. Более всего предпочтительно, чтобы по меньшей мере один из R1 и R2 являлся CF3. В одном варианте предпочтительно, чтобы R1 являлся метилом, циклопропилом, CF3 или CHF2. Более предпочтительно, чтобы R1 являлся метилом или циклопропилом. Более предпочтительно, чтобы R1 являлся метилом. В одном варианте предпочтительно, чтобы R2 являлся метилом, циклопропилом, CF3 или CHF2. Более предпочтительно, чтобы R2 являлся метилом или циклопропилом. Более всего предпочтительно, чтобы R2 являлся метилом. В одном вариантеR3 и R4 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей: Н; циано;C1-6 алкил, SC1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, в которых указанные алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано,нитро, С 1-4 алкилсульфонил и СООН; С 1-6 гидроксиалкил; С 1-6 карбоксиалкил и сульфид; илиR3 и R4 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-8 карбоциклическое кольцо,которое может быть факультативно замещенным от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С 1-4 галогеналкил, C1-4 алкилсульфонил и СООН; илиR3 и R4 вместе представляют С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, которое может быть факультативно замещенным от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано,С 1-4 галогеналкил и СООН. В одном варианте R3 является Н или C1-6 алкилом. Предпочтительно, чтобы R3 являлся Н. В одном варианте R4 является Н или C1-6 алкилом. Предпочтительно, чтобы R4 являлся Н. В одном варианте предпочтительно, чтобы R5 являлся хлором. В одном варианте предпочтительно,чтобы R6 являлся хлором. В одном варианте R7 является Н. В одном варианте R8 является Н. В одном варианте R9 является Н. В другом варианте R9 является C1-6 алкилом и в этом случае ингибирующая PDE III активность фактически устранена. Me представляет собой особенно предпочтительный алкильный заместитель. В другом варианте R9 является группой I ионов металлов, в этом случае соединения проявляют значительно лучшую растворимость в воде. Особо предпочтительным металлом группы I является натрий. В следующих вариантах:R1 и R2 независимо друг от друга являются выбранными из группы, включающей Н; циано;C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, С 3-8 циклоалкил, в которых указанные алькильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группы могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами,независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро,С 1-4 алкилсульфонил и СООН; C1-6 гидроксиалкил; C1-6 карбоксиалкил и сульфид; илиR1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют С 3-8 карбоциклическое кольцо,могут быть факультативно замещенными от 1 до 5 группами, выбранными независимо друг от друга из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, нитро, С 1-4 галогеналкил, С 1-4 алкилсульфонил и СООН; илиR1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу, непосредственно связанную двойной связью с кольцом, и являются факультативно замещенными от одной до трех группами, независимо друг от друга выбранными из группы, включающей галогено, гидроксил, циано, С 1-4 галогеналкил и СООН; при условии, что, когда R1 и R2, оба, не являются водородом или один из R1 или R2 является метилом, другой не является водородом;R5 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R6 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; иR7, R8 и R9 являются водородом. Другой предпочтительной группой соединений являются такие соединения, в которых ни R1, ни R2 не являются водородом. Среди них предпочтительно, чтобы R1 и R2, оба, были независимо друг от друга выбраны из группы, включающей циано, C1-6 алкил, С 2-6 алкенил, С 2-6 алкинил, в которых алкильная, алкенильная и алкинильная группы могут быть факультативно замещенными или в которых R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют факультативно замещенное С 3-8 карбоциклическое кольцо либо в которых R1 и R2 вместе представляют факультативно замещенную С 2-6 алкенильную или С 2-6 алкинильную группу. Особенно предпочтительные индивидуальные соединения изобретения включают 3-метиленанагрелид,3,3,спиро-циклопропиланагрелид,3,3-диметиланагрелид,(R)-3-(гидроксиметил)анагрелид,(S)-3-(гидроксиметил)анагрелид. Особенно предпочтительные соединения включают 3,3-диметиланагрелид и спиро[анагрелид-3,1 циклопропан]. Эти соединения в целом готовятся так же, как соли присоединения HBr. Также было обнаружено, что индивидуальные энантиомеры 3-замещенных производных проявляют эффективность. Следовательно, настоящее изобретение также относится как к расщепленным зеркальным изомерам таких соединений, так и к смесям энантиомеров. Для сравнения соединений настоящего изобретения с анагрелидом корректным является сравнение с ингибирующей PDE III активностью 3 гидроксильного метаболита анагрелида, поскольку он является доминирующим компонентом в плазме после терапии анагрелидом. Объектами настоящего изобретения являются также фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем,который может быть приспособлен для орального, парентерального или местного введения; соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват или фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеперечисленного, для использования в качестве лекарственного средства; использование соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из следующих заболеваний: миелопролиферативные заболевания и/или генерализованные тромботические заболевания; способ лечения заболевания, выбранного из следующих заболеваний: миелопролиферативные заболевания и/или генерализованные тромботические заболевания человека, которые включают лечение указанного человека эффективным количеством соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом или фармацевтической композицией, содержащей любое из вышеперечисленного. Настоящее изобретение также охватывает способ лечения пациента, имеющего эссенциальную тромбоцитемию или высокое количество тромбоцитов, способ, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Другой вариант настоящего изобретения включает способ снижения количества тромбоцитов у пациента, при этом такой метод включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает обеспечение соединений настоящего изобретения для способов,перечисленных выше, наряду с другими способами, в которых кардиотоксичность является пониженной по сравнению с применением анагрелида. Отдельно нами было обнаружено, что индивидуально как (R)-3-метиланагрелид, так и (S)-3 метиланагрелид, показывают хорошую антимегакариоцитарную активность и в то же время показывают значительно сниженное ингибирование PDE III по сравнению с 3-ОН анагрелидом. Таким образом, можно предположить, что 3-метиланагрелид будет эффективным в терапии миелопролиферативных заболеваний. Соответственно изобретение также включает использование 3-метиланагрелида или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата в производстве лекарственного препарата для лечения миелопролиферативных заболеваний. Изобретение, таким образом, также распространяется на способ лечения миелопролиферативных заболеваний у человека, который включает лечение указанного человека эффективным количеством 3 метиланагрелида или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом или фармацевтической композицией, содержащей любое из перечисленного выше. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтические композиции, включающие соединение или фармацевтически приемлемую соль соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемый носитель. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение направлено на новые 3- или 5-замещенные аналоги известного, понижающего тромбоциты препарата анагрелида. Следует ожидать, что замещение в положении 3 или прилегающем положении 5 молекулы анагрелида будет блокировать или препятствовать основному центру метаболизма и потенциально мешать образованию высокоэффективного ингибитора PDE III, 3-OH анагрелида, тогда как было обнаружено, что замещение в положении 1 прекращает ингибирование PDE III. Соединения настоящего изобретения сохраняют антимегакариоцитарные свойства (и, следовательно, активность снижения тромбоцитов) молекулы исходного лекарственного средства, но имеют сниженные ингибирующие PDE III свойства и, следовательно, более низкий потенциал для нежелательных побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы и в результате антиагрегационного эффекта. Они также имеют потенциал для улучшенных фармакинетических характеристик вследствие ингибирования метаболизма. Эти улучшенные сердечно-сосудистые и фармакинетические свойства были продемонстрированы в исследованиях на собаках. Сравнение in vivo воздействия на сердечно-сосудистую систему анагрелида,его активного метаболита и типичного образца улучшенного аналога показано в приведенной ниже таблице. Сравнительная активность анагрелида, его метаболита 3-гидрокси анагрелида и типичного 3-алкил замещенного аналога лекарственного препарата Самым важным сравнением приведенных в таблице выше данных является сравнение между 3 гидрокси анагрелидом - как активным метаболитом лекарственного средства - и 3-алкил замещенным аналогом, поскольку первый является доминирующим видом, присутствующим в плазме пациента, лечение которого проводится лекарственным препаратом. Исходя из этого, терапевтическая выгода потенциала для коэффицента вариации (CV), характеризующего соотношение побочных эффектов, несомненно, является значительно улучшенной для этого 3-алкильного производного. Сравнение фармакинетического профиля у собак для анагрелида и типичного 3-замещенного аналога показано ниже. Сравнение фармакинетики анагрелида, его образовавшегося активного метаболита и типичного 3 замещенного аналога при внутривенном введении из расчета 1 мг/кг бодрствующей модели собаки Результаты представляют средние геометрические значения и % CV.- после 1 мг/кг внутривенного введения. Данные в приведенной выше таблице ясно показывают значительно больший период полураспада для 3-алкил замещенного аналога по сравнению с самим анагрелидом (9.39 vs 1.37 ч), что позволит, по отношению к человеку, вводить лекарственный препарат гораздо реже и улучшить соблюдение больным назначенного режима лечения по сравнению с анагрелидом. Этот сравнительно более длинный период полураспада для 3,3-диметиланагрелида, наблюдаемый у собак, был отражен в in vitro исследовании метаболической стабильности, в котором он являлся гораздо более метаболически стабильным, чем анагрелид (см. таблицу ниже). Печеночный метаболизм известен как важный механизм очистки анагрелида как у животных, так и у человека. Кроме того, самое главное, эта значительно большая метаболическая стабильность для 3-замещенного аналога также наблюдалась в гепатоцитах человека, предполагая возможность улучшенной фармакинетики у человека. Сравнительная метаболическая стабильность анагрелида и типичного аналога в гепатоцитах собаки и человека Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты определенных соединений формулы(I) могут быть также приготовлены общепринятым способом. Например, раствор нейтрального основания обрабатывается соответствующей кислотой в беспримесном или подходящем растворителе и полученная соль изолируется путем фильтрации или выпаривания при пониженном давлении реакционного растворителя. Для ознакомления с пригодными солями см. "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Определение терминов. Галогено означает группу, выбранную из фтора, хлора, брома и йода. Использующийся здесь термин "алкил" как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода. Например,С 1-10 алкил означает прямой или разветвленный алкил, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 10 атомов углерода. Примеры использующегося здесь "алкила" включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, n-пропил, n-бутил, n-пентил, изобутил, изопропил, t-бутил, гексил, гептил, октил, нонил и децил. С 1-4 алкильная группа является одним вариантом, например метилом, этилом, n-пропилом,изопропилом, n-бутилом, изобутилом или t-бутилом. Использующийся здесь термин "циклоалкил" относится к неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим,циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Использующийся здесь термин "спироциклический" относится к кольцевой системе, объединенной со второй кольцевой системой одним атомом углерода. Использующийся здесь термин "алкокси" относится к прямой или разветвленной группе углеводородных цепей, содержащей кислород и определенной числом атомов углерода. Например, C1-6 алкокси означает прямой или разветвленный алкокси, содержащий по меньшей мере 1 и по большей мере 6 атомов углерода. Примеры использующегося здесь "алкокси" включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси, 2-метилпроп-1-окси, 2-метилпроп-2-окси, пентокси и гексилокси. С 1-4 алкокси группа является одним вариантом, например метокси, этокси, пропокси,проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или 2-метилпроп-2-окси. Использующийся здесь термин "гидроксиалкил" как группа относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода, которая замещена от 1 до 3 гидроксильными группами. Например, С 1-4 гидроксиалкил означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода и по меньшей мере одну гидроксильную группу; примеры такой группы включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, гидроксибутил и подобные. Использующийся здесь термин "алкенил" как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенной число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну двойную связь. Например, термин "С 2-6 алкенил" означает прямой или разветвленный алкенил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну двойную связь. Примеры использующегося здесь "алкенила" включают, но не ограничиваются этим, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутенил, 3 метилбут-2-енил, 3-гексенил и 1,1-диметилбут-2-енил. Следует учесть, что в группах формы-О-С 2-6 алкенил предпочтительно, чтобы двойная связь не прилегала к кислороду. Использующийся здесь термин "алкинил" как группа или часть группы относится к прямой или разветвленной углеводородной цепи, содержащей определенное число атомов углерода и содержащей по меньшей мере одну тройную связь. Например, термин "С 2-6 алкинил" означает прямой или разветвленный алкинил, содержащий по меньшей мере 2 и по большей мере 6 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну тройную связь. Примеры использующегося здесь "алкинила" включают, но не ограничиваются этим, этинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-7 018259-О-С 2-6 алкинил предпочтительно, чтобы тройная связь не прилегала к кислороду. Термин "галогено" относится к таким галогенам, как атомы фтора, хлора, брома и йода. Термин "сульфид" относится к радикалу Ra-S-Rb, в котором атом серы ковалентно связан с двумя углеводородными цепями, Ra и Rb, в которых две углеводородные цепи могут быть, например, но не ограничиваться этим, любыми, описанными выше. Соединения изобретения, т.е. соединения формулы (I), проявляют антимегакариоцитарную активность у человека. Они могут быть особенно полезными в лечении миелопролиферативных заболеваний. Соединения также могут быть полезными в лечении генерализованных тромботических заболеваний. Следует учесть, что ссылки на лечение включают как профилактику, так и облегчение установленных симптомов состояния. "Обработка" или "лечение" состояния, нарушения или заболевания включает(1) предупреждение или задержку проявления клинических симптомов состояния, нарушения или заболевания у человека, который может быть поражен или предрасположен к состоянию, нарушению или заболеванию, но пока еще на испытал или проявил клинических или субклинических симптомов состояния, нарушения или заболевания, (2) ингибирование состояния, нарушения или заболевания, а именно купирование, снижение или сдерживание развития болезни или ее рецидива (в случае поддерживающего лечения), или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома, или (3) облегчение или смягчение болезни, а именно вызывание ремиссии состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома. Миелопролиферативные заболевания, которые могут лечить соединениями настоящего изобретения, включают эссенциальную тромбоцитемию, истинную полицитемию, хронический идиопатический миелофиброз, хронический миелолейкоз с остаточным тромбоцитозом, реактивный тромбоцитоз, немедленно предшествующий хирургическому вмешательству, в качестве срочных или послеоперационных мер для сведения к минимуму риска образования тромбов во время или после операции. Тромботические сердечно-сосудистые заболевания (TCVD) (т.е. пациенты с повышенным генерализованным тромботическим риском), которые также могут лечить соединениями настоящего изобретения, включают инфаркт миокарда (сердечный приступ), тромботический инсульт, пациентов, имеющих коронарное стентирование. Соединения настоящего изобретения могут быть полезными для снижения атеротромботических явлений, таких как следующие: недавний инфаркт миокарда, недавний инсульт или подтвержденная периферическая артериальная болезнь, острый коронарный синдром (нестабильная стенокардия/non-QwaveMI), сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт и рефракторная ишемия. Будет понятно, что соединения формулы (I) могут содержать один или более ассиметричных атомов углерода, таким образом, соединения изобретения могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. В рамках настоящего изобретения могут быть включены все стереоизомеры, такие как энантиомеры и диастереоизомеры, все геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы (I), включая соединения, представляющие более чем один тип изомерии, и их смеси. Исследование растворимости было проведено на ряде производных анагрелида согласно настоящему изобретению в разных контрольных средах. Контрольные среды включали следующие:a) однократно дистиллированная вода (рН 5.0) - просим учесть, что не было сделано попытки удалить растворенный СО 2;b) 50 мМ муравьино-кислый аммоний (рН 7.9); с) 0.1 М соляная кислота (рН 0.6). Калибровочные кривые HPLC зависимости площади пика от концентрации были получены в МеОН или MeOH/DMSO в интервале от 1000 до 1 мкг/мл для каждого вещества при температуре 20-22 С. ВHPLC способе использовались колонки с обращенной фазой C18 и смесь воды (0.6% муравьиной кислоты) и ацетонитрила в качестве подвижной фазы. Для изучения растворимости насыщенные растворы были приготовлены путем растворения в требуемой среде с помощью ультразвуковой ванны в течение 20 мин и удаления избытка твердой фазы центрифугированием. Концентрация вещества в надосадочной жидкости была определена по измеренной площади пика. Неожиданно было обнаружено, что устойчивые соли металлов могут быть приготовлены после депротонирования по положению 1 циклической системы хиназолина. Ценность таких солей заключается в их сравнительно большей водной растворимости по сравнению с соответствующими солями HBr. Это очевидно будет способствовать быстрому растворению и количественной абсорбции этих, в целом плохо растворимых в воде, соединений и таким образом является важным клиническим преимуществом. Эти соли являются солями металлов группы I и чаще всего являются солями натрия или калия. Следующая таблица показывает результаты измерения растворимости. Геометрические изомеры могут быть разделены традиционными технологиями, хорошо известными опытным в данной области специалистам, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Стереоизомеры могут быть разделены традиционными технологиями, известными опытным в данной области специалистам, см., например, "Stereochemistry of Organic Compounds" E.L. Eliel (Wiley, NewYork, 1994). Соединения формулы I могут быть приготовлены с помощью технологий, указанных в литературе и аналогично способам, описанным в формуле схемы I и формуле схемы II в Американском патенте US 4256748. Синтез 3-этиланагрелида описан в виде примера для того, чтобы показать, как могут быть приготовлены индивидуальные изомеры изобретения. Аналогичные методики могут использоваться для приготовления других соединений изобретения с использованием соответствующих альфагалогенэфиров. Образование 3-этиланагрелида (соединение (4 а показано на схеме А ниже. 1-Амино-2,3 дихлорнитробензол (1 а) подвергается нуклеофильному замещению альфа-галогенэфиром R-этил-2 бромбутаноатом для получения соединения (2 а). Нитрогруппа затем восстанавливается до аминогруппы с помощью хлорида олова в этаноле для получения диаминового соединения (3 а). Соединение (3 а) затем циклизуется бромцианом в толуоле с образованием 3-этиланагрелида (4 а). Схема А. Образование 3-этиланагрелида Образование определенных производных выполняется аналогично синтезу, показанному выше на схеме А, или путем вращения положений NH2 группы и Br групп в исходных материалах в зависимости от включенной химии. В этом случае альфа-аминоэфирные и галогенбензильные производные используются в качестве исходных материалов. В целом реакцию можно представить в виде расположенной ниже схемы В в отношении 3-замещенного соединения. Схема В. Образование 3-замещенных анагрелидов где А является NH2 или Br и В является отличным от NH2 или Br. Образование (R)-3-этиланагрелида может быть выполнено аналогично синтезу, показанному выше на схеме А. В этом случае альфа-галогенэфир со стереохимией, противоположной той, которая применялась в схеме А, используется на этапе нуклеофильного замещения, т.е. 5-этил-2-бромбутаноат. Эта методика является в целом пригодной. В случае, когда единичные энантиомеры не требуются, рацемический альфа-галогенэфир может использоваться на первой стадии синтеза. Опытный в данной области специалист будет знать варианты и альтернативы способам, которые указаны выше, и тем способам, указанным в Американском патенте US 4256748, которые позволяют получать индивидуальные соединения, определяемые формулой (I). Также опытному специалисту в данной области следует учесть, что соединения изобретения могут быть получены с помощью применения описанных здесь способов и/или известных в данной области способов, например, указанных здесь, или с помощью стандартных учебников, таких как "ComprehensiveOrganic Transformations -A Guide to Functional Group Transformations", R.C. Larock, Wiley-VCH (1999 или более поздние издания), "March's Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MBSynthesis", F.A. Carey, R.J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publications, (2001 или более поздние издания), "Organic Synthesis -The Disconnection Approach", S. Warren (Wiley), (1982 или более поздние издания), "Designing Organic Syntheses" S. Warren (Wiley) (1983 или более поздние издания), "Guidebook ToOrganic Synthesis" R.K. Mackie and D.M. Smith (Longman) (1982 или более поздние издания), и др., и указанных здесь ссылок в качестве путеводителя. Также опытному специалисту будет очевидно, что может возникнуть потребность в защите чувствительных функциональных групп и снятии защиты во время синтеза соединения изобретения. Это может быть достигнуто традиционными способами, например, описанными в "Protective Groups in OrganicSynthesis" by T.W. Green and P.G.M. Wuts, John WoleySons Inc. (1999), и указанных здесь ссылках. Предполагается, что соединения настоящего изобретения, предназначенные для фармацевтического применения, могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов. Они могут быть получены, например, в виде твердых шариков, порошков или пленок такими способами, как осаждение, кристаллизация, сублимационная сушка или сушка распылением либо сушка выпариванием. Для этих целей может использоваться индукционная или радиочастотная сушка. Соединения могут назначаться отдельно или в сочетании с одним или более другим соединением изобретения или в сочетании с одним или более другими лекарственными препаратами. В целом соединения будут назначаться в виде лекарственной формы совместно с одним или более фармацевтически приемлемым наполнителем. Фармацевтически приемлемые наполнители включают один или более из следующих наполнителей: антиоксиданты, красители, отдушки, консерваторы и вещества, корректирующие вкус и запах лекарственного средства. Фармацевтические композиции, пригодные для выпуска соединений настоящего изобретения, и способы их приготовления будут очевидны для опытных в данной области специалистов. Такие композиции и способы их приготовления можно найти, например, в "Remington's Pharmaceutical Sciences", 19thEdition (Mack Publishing Company, 1995). Обсуждение состава таблеток можно найти в "PharmaceuticalDosage Forms: Tablets, Vo. 1", H. Lieberman и L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-82476918-X). Способы введения соединений включают оральное введение в виде капсул, пилюль, таблеток, порошков, пастилок, жевательных таблеток, мульти- и наночастиц, гелей, твердых растворов, пленок, спреев или жидких составов. Жидкие формы включают суспензии, растворы и сиропы. Такие составы могут использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие составы также могут быть приготовлены путем растворения твердых заготовок, например, из саше. Соединения могут также вводиться местно для кожи или слизистой оболочки, то есть дермально или трансдермально. Типичные составы для этих целей включают растворы, спреи, порошковые составы, гели, гидрогели, лосьоны, пленки и пластыри, и имплантанты. Соединения также могут вводиться парентерально или непосредственно инъекцией в кровь, мышцу или во внутренний орган. Подходящие средства для парентерального введения включают внутривенное,внутриартериальное, внутрибрюшное, интратекальное, внутрижелудочковое, внутриуретральное, подложечное, внутричерепное, внутримышечное и подкожное. Подходящие инструменты для парентерального введения включают инжекторы с иглой (включая микроиглу), инжекторы без иглы и инфузионные методы. Составы могут быть с немедленным и/или модифицированным контролируемым высвобождением. Лекарственные составы с контролируемым высвобождением включают составы с модифицированной кинетикой высвобождения: отсроченное, замедленное и прерывистое высвобождение. Дозировки. Как правило, врач определяет фактическую дозу, которая будет являться наиболее подходящей для индивидуального пациента. Конкретный уровень дозы и частота приема дозы для любого конкретного человека может различаться и будет зависеть от разных факторов, включающих активность применяющегося определенного соединения, метаболическую активность и длительность действия этого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время приема, скорость выведения, комбинацию лекарственного препарата, тяжесть конкретного состояния и проводящийся курс лече- 10018259 ния. В целом, однако, подходящая доза будет находиться в диапазоне от примерно 0.001 до 50 мг/кг веса тела в день, в других вариантах примерно от 0.001 до 5 мг/кг веса тела в день; в еще других вариантах примерно от 0.001 до 0.5 мг/кг веса тела в день и в еще других вариантах примерно от 0.001 до 0.1 мг/кг веса тела в день. В других вариантах диапазон может быть примерно от 0.1 до 750 мг/кг веса тела в день. В еще других вариантах диапазон может быть примерно от 0.1 до 750 мг/кг веса тела в день, в диапазоне от 0.5 до 60 мг/кг/день и в диапазоне от 1 до 20 мг/кг/день. Требуемая доза обычно может быть представлена в виде однократной дозы или разделенной общей дозы, назначаемой через определенные интервалы, например одна, две, три, четыре или более доз в день. Если соединения назначаются трансдермально или в формах с пролонгированным действием, соединения могут приниматься один раз в день или реже. Соединение обычно назначается в стандартной лекарственной форме; например, содержащей от 0.1 до 50 мг, обычно от 0.1 до 5 мг, удобнее всего от 0.1 до 5 мг активного компонента на единицу лекарственной формы. В еще других вариантах соединение может назначаться в единице лекарственной формы; например, содержащей от 10 до 1500 мг, от 20 до 1000 мг, от 50 до 700 мг активного компонента на единицу лекарственной формы. Соединения настоящего изобретения и их активности приведены ниже. Пример 1. Сравнительные данные IC50 анагрелида и некоторых 3-алкил замещенных аналогов в качестве ингибиторов PDE III и антимегакриоцитарных агентов. Приведенная ниже таблица показывает сравнительную активность анагрелида и его аналогов в отношении их воздействия на мегакариоцитопоэз (процесс, при котором происходит увеличение тромбоцитов) и на PDE III (ингибирование которой приводит к ответной неблагоприятной сердечно-сосудистой реакции). Сравнительная in vitro оценка возможных терапевтических и неблагоприятных эффектов анагрелида и его аналогов Фармакинетически установленные величины, основанные на в три раза большем системном воздействии активного метаболита (3-гидроксианагрелид), чем самого лекарства на человека. Анализ in vitro антимегакариоцитарной активности и, следовательно, потенциальной способности к понижению тромбоцитов 3-замещенных аналогов анагрелида был проведен с помощью хорошо известной модели мегакариоцитопоэза (Cohen-Solal et al., Thromb. Haemost., 1997, 78:37-41 and Cramer et al.,Blood, 1997, 89:2336-46). Можно легко увидеть, что с анагрелидом коэффицент ожидаемой пользы (терапевтического эффекта к отрицательному воздействию) был сравнительно низким при 0.024:1 (после учета основного воздействия кардиоактивного метаболита in vivo). Напротив, 3-спироциклопропил и 3,3 диметиланагрелид, оба, продемонстрировали относительно лучший коэффицент ожидаемой пользы в этих исследованиях. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль либо сольватR5 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R6 является выбранным из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;R9 является Н или Na. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват по п.1, в котором R5 является хлором. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват по любому из предшествующих пунктов, в котором R6 является хлором. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват по любому из предшествующих пунктов, в котором R1 является метилом и R2 является метилом. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват по п.1, выбранное из 3,3,спиро-циклопропиланагрелида и 3,3-диметиланагрелида или их фармацевтически приемлемых солей. 6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль либо сольват, вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или носителем, которая может применяться для орального, парентерального или местного введения. 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, выбранных из миелопролиферативных заболеваний и генерализованных тромботических заболеваний. 8. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-5 для снижения количества тромбоцитов.