Фармацевтические композиции, содержащие олигосахариды, и их получение

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала олигосахарид формулы или смесь этих олигосахаридов, к новым олигосахаридам формулы (I), их смесям и способам их получения. В формуле (I) n обозначает целое число от 0 до 25, R1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М, R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий. Таким образом, эти олигосахариды включают четное число сахаридов. В формуле (I) R4 и R6 предпочтительно являются атомами водорода. Олигосахариды формулы (I), для которыхn равно 0 и либо R1, R6 и R8 обозначают атом водорода, R7 обозначает радикал SО 3 М или СОСН 3, и М обозначает натрий, либо R1 и R6 обозначают атом водорода, R7 обозначает радикал СОСН 3, R8 обозначает радикал SО 3 М, и М обозначает натрий, либо R6 обозначает атом водорода, R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М,и М обозначает натрий, уже были описаны в статье G.H. LEE et coll., J. Chromat., 212, 65-73(1981), но никаких фармакологических свойств указанных продуктов не было описано. Олигосахариды формулы (I), для которыхMcLEAN et coll., Eur. J. Biochem., 1984, 145,607, без какого-либо указания на фармакологическую активность. Предпочтительными фармацевтическими композициями являются композиции, содержащие олигосахарид формулы (I), для которогоn обозначает целое число от 0 до 10, в частности от 0 до 6 и еще более конкретно от 1 до 6;R1, R2, R3, R5, R7, R8 могут быть одинаковыми или разными и обозначают атом водорода или радикал SО 3 М, и в частности R1, R2, R3, R5,R7, R8 представляют радикалы SО 3 М; М представляет натрий. Особенно предпочтительными фармацевтическими композициями являются композиции, содержащие олигосахарид формулы (I), для которогоSО 3 М, R6 обозначает атом водорода, и М представляет натрий,n равно 1, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий;R8 обозначают атом водорода, R7 обозначает радикал SО 3 М или СОСН 3, и М обозначает натрий, либо R1 и R6 обозначают атом водорода,R7 обозначает радикал СОСН 3, R8 обозначает радикал SО 3 М, и М обозначает натрий, либо R6 обозначает водород, R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, и М обозначает натрий, либо R6 иR7 обозначают атомы водорода, R1 и R8 обозначают радикал SО 3 М, и М обозначает натрий,либо R1, R6 и R7 обозначают атом водорода, R8 обозначает радикал SО 3 М, и М обозначает натрий, являются новыми и в качестве таковых входят в изобретение. Олигосахариды формулы (I) могут быть получены действием боргидрида щелочного металла или четвертичного аммония на в которой n представляет целое число от 0 до 25, R1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М, R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3, и М обозначает натрий, кальций, магний или калий. Упомянутую реакцию осуществляют в водной среде при температуре, близкой к 25 С,при рН в интервале от 7 до 10, предпочтительно от 9 до 10, в течение всей продолжительности реакции. Поддержания рН достигают добавлением раствора гидроксида натрия с концентрацией 0,5 моль/л. Реакцию прекращают подкислением реакционной среды, например, путем добавления уксусной кислоты до получения рН в интервале от 4 до 5. В качестве боргидрида щелочного металла можно назвать боргидрид лития, натрия и калия. 3 В качестве боргидрида четвертичного аммония можно назвать боргидрид тетрабутиламмония. Олигосахариды формулы (II) могут быть получены разделением смеси олигосахаридов(III), полученной ферментативной деполимеризацией гепарина, или щелочной деполимеризацией сложного бензилового эфира гепарина,или сложного бензилового эфира полусинтетического гепарина методом гель-хроматографии. Указанную хроматографию осуществляют на колонках, заполненных гелем типа полиакриламид-агароза, таким как гель, поставляемый под маркой Ultrogel ACA202R (Biosepra). Предпочтительно используют батарею колонок с полиакриламид-агарозным гелем. Число используемых колонок выбирают в зависимости от объема, геля и разделяемых олигосахаридов. Смесь элюируют раствором, содержащим фосфатный буфер и хлорид натрия. Предпочтительно раствор фосфатного буфера представляет собой раствор 0,02 моль/л NaH2PO4/Na2HPO4(рН 7), содержащий 0,1 моль/л хлорида натрия. Детекцию различных фракций осуществляют методами УФ (254 Нм)-спектрометрии и ионной спектрометрии (IBF). Фракции, полученные таким образом, в случае необходимости, затем могут быть очищены, например, при помощи анионообменной хроматографии с сильным взаимодействием (SAX-хроматографии (strongResearch, 266, 37-52 (1995), и в международном патенте WO 90/01501 (пример 2). Затем фракции лиофилизуют, потом обессоливают на колонке, заполненной гелем, такой как колонка с гелем Sephadex G10R (Pharmacia Biochemicals). Когда очистка методомSAXхроматографии не осуществляется, лиофилизованные вещества, в случае необходимости, могут быть очищены простым или дробным осаждением согласно методам, известным специалисту, и в частности согласно методу, описанному во французском патенте FR 2548672. Обычно действуют согласно следующему протоколу. Очищаемую лиофилизованную фракцию растворяют при 25 С приблизительно в десяти объемах дистиллированной воды. Добавлением метанола или этанола осаждают желаемый олигосахарид, контролируя его обогащение хроматографически, методом ВЭЖХ (Высокоэффективная Жидкостная Хроматография). Добавка метанола или этанола устанавливается в зависимости от степени чистоты и желаемого выхода вышеупомянутого олигосахарида. Также данная операция может быть осуществлена в несколько последовательных стадий, исходя из начального раствора лиофилизованного вещества. Для этого добавку, понижающую раствори 004768 4 мость (метанол или этанол), добавляют небольшими порциями и после каждого добавления выделяют полученный осадок. Осадки, полученные таким образом, анализируют методом ВЭЖХ. Соответственно степени чистоты и желаемому выходу объединяют тождественные фракции осадка. Согласно варианту настоящего изобретения очищаемая лиофилизованная фракция может быть растворена в 10-200 объемах воды,содержащей от 0 до 30% ацетата натрия. Процентное содержание ацетата натрия должно быть предварительно установлено в зависимости от природы очищаемого олигосахарида (зависимость от размера). Добавлением метанола осаждают желаемый олигосахарид, контролируя его обогащение методом ВЭЖХ. Добавку метанола устанавливают в зависимости от степени чистоты и желаемого выхода вышеупомянутого олигосахарида. Также данная операция может быть осуществлена в несколько последовательных стадий, исходя из начального раствора лиофилизованного вещества. Для этого добавку,понижающую растворимость (метанол), добавляют небольшими порциями и после каждого добавления выделяют полученный осадок. Осадки, полученные таким образом, анализируют методом ВЭЖХ. Соответственно степени чистоты и желаемому выходу объединяют тождественные фракции осадка. Для промежуточных продуктов формулы(II), для которых n=0, 1 или 2, предпочтительно исходить из смеси (III), полученной ферментативной деполимеризацией. Упомянутую деполимеризацию осуществляют с помощью гепариназы I (ЕС 4.2.2.7) в среде фосфатного буферного раствора с рН 7 в присутствии хлорида натрия и БСА (BSA) (бычий сывороточный альбумин) при температуре,находящейся в интервале от 10 до 18 С, предпочтительно при 15 С, в течение времени от 8 до 10 дней, предпочтительно 9 дней. Деполимеризацию прекращают, например, нагреванием реакционной среды при 100 С в течение 2 мин и выделяют смесь лиофилизацией. Предпочтительно использовать 7 ME гепариназы I на 25 г гепарина. Фосфатный буферный раствор содержит обычно 0,05 моль/л NаН 2 РO4/Nа 2 НРO4 (рН 7) в присутствии 0,1 моль/л хлорида натрия. Концентрация БСА составляет обычно 2%. Для промежуточных продуктов формулы(II), для которых n=0, 1, 2, 3 или 4, предпочтительно исходить из смеси (III), полученной деполимеризацией сложного бензилового эфира гепарина. Сложный бензиловый эфир гепарина может быть получен согласно методам, описанным в патентах US 5389618, ЕР 40144, FR 2548672. Степень этерификации будет составлять преимущественно от 50 до 100%. Предпочтительно она будет составлять от 70 до 90%. 5 Деполимеризацию осуществляют в водной среде при помощи гидроксида щелочного металла (например, гидроксида лития, натрия, калия или цезия) или гидроксида четвертичного аммония (например, гидроксида тетрабутиламмония), предпочтительно при молярности в интервале от 0,1 до 0,2 моль/л при температуре в диапазоне от 40 до 80 С в течение времени от 5 до 120 мин. В предпочтительном варианте реакцию осуществляют в течение 5-15 мин при температуре в диапазоне от 60 до 70 С с раствором 0,15 моль/л гидроксида натрия. Реакцию деполимеризации прекращают путем нейтрализации добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. После добавления 10 мас.% на объем ацетата натрия смесь олигосахаридов осаждают добавлением метанола, предпочтительно 2 объемов на 1 объем реакционной смеси, и фильтруют. Согласно предпочтительному аспекту изобретения смесь олигосахаридов, полученную после химической деполимеризации в форме водного раствора, обогащают ультрафильтрацией через мембраны с соответствующим номинальным порогом разделения (типа Pellicon из регенерированной целлюлозы, поставляемой фирмой Millipore); при этом тип мембраны выбирают в зависимости от типа обогащаемых олигосахаридов, подлежащих выделению. Для олигосахаридов (II), для которых n=0, используют мембрану с номинальным порогом разделения 1 кДа, для олигосахаридов (II), для которых n=1, используют мембрану с номинальным порогом разделения 1 или 3 кДа, для олигосахаридов (II), для которых n=2, используют мембрану с номинальным порогом разделения 3 кДа, для олигосахаридов (II), для которых n=3 или 4, используют мембрану с номинальным порогом разделения 5 кДа. В ходе указанной операции фильтрат выделяют, а остаток после фильтрования выбрасывают. Таким образом,доля обогащенного продукта может составлять от 50 до 10% от исходной смеси олигосахаридов при содержании желаемого олигосахарида по меньшей мере 80%. Для промежуточных продуктов формулы(II), для которых n принимает значения от 0 до 25, предпочтительно исходить из смеси (III),полученной деполимеризацией сложного бензилового эфира полусинтетического сульфатированного полисахарида. Сложный бензиловый эфир полусинтетического сульфатированного полисахарида получают на основе полусинтетических сульфатированных полисахаридов, полученных на основе полисахарида К 5, согласно методам, описанным в международных патентах W094/29352 и W096/14425. Условия этерификации, деполимеризации и выделения являются теми же самыми, что условия, описанные перед этим для сложного бензилового эфира гепарина. 6 Во всех предыдущих способах исходный гепарин может быть по природе свиным, овечьим, козьим или бычьим и может происходить из слизи, легких или кожи животных. Предпочтительно используют гепарин из свиной или овечьей слизи или из легких быка и,еще более предпочтительно, свиной слизи или легких быка. Олигосахариды формулы (I) обладают противовоспалительными свойствами и, следовательно, могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, связанных с воспалительным процессом, вовлекающим продукцию цитотоксических веществ, таких как монооксид азота (NO), индуцируемая форма которого выделяется, в частности, нейтрофилами или макрофагами, когда они мигрируют и активированы на уровне ткани. Миграция, активация и адгезия нейтрофила происходят на уровне тканевых зон, пораженных ишемией вследствие окклюзии или спазма артерии, васкуляризирующей данную ткань. Упомянутые ишемии могут происходить или на церебральном уровне (нарушение мозгового кровообращения), или на уровне миокарда (инфаркты миокарда), или на уровне нижних конечностей(ишемии, называемые периферическими). Олигосахариды формулы (I) могут также быть использованы для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, для которых церебральное воспаление играет губительную роль, способную привести к смерти, среди которых можно назвать церебральные ишемии,сердечные ишемии (инфаркты миокарда), периферические ишемии, повреждения центральной нервной системы, и в частности черепномозговые, спинно-мозговые и черепно-спинномозговые травмы, рассеянный склероз, невропатические боли и периферические невропатии,заболевания мотонейронов, среди которых боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая спинальная атрофия, детская мышечная атрофия и первичный боковой склероз, нейроСПИД, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона и некоторые формы остеоартритов, в частности суставной локализации. Противовоспалительная активность данных продуктов показана in vivo в тесте на продукцию NOx (нитрит и нитрат), индуцированную липополисахаридом (ЛПС) (LPS), происходящим из E. coli, согласно протоколу, описанному в статьях: М. YAMASHITA et coll., Eur. J.SHELLITO et coll., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,13, 1, 45-53 (1995). Самцам мышей CD1 (Charles River, 25-35 г) в момент времени Т 0 внутривенно вводят болюс 0,5 мг/кг олигосахарида, в момент времени Т+15 мин подкожно вводят 1 или 2 мг/кг олигосахарида. В момент времени Т+30 мин вводят 100 мг/кг липополисахарида ЛПС (LPS), происходящего 7 из E. coli (Sigma L3129, серотип 0127:В 8). В момент времени Т+3 ч вновь подкожно вводят 1 или 2 мг/кг олигосахарида. В момент времени Т+5 ч 30 мин берут пробу крови глазной пункцией и концентрации NOx (нитрита и нитрата) в плазме определяют колориметрическим методом Грисса (Griess) после восстановления нитрата в нитрит нитратредуктазой следующим образом: 12 мл пробы плазмы смешивают с 88 мл деионизованной воды и инкубируют в темноте 1 ч при комнатной температуре с 40 мл фосфатного буфера (0,31 М, рН 7,5), 20 мл -НАДФВ (NADPH)Mannheim). Для осаждения протеинов добавляют 10 мл ZnSO4 (1M), после чего пробы центрифугируют при 20000 g в течение 5 мин. Наконец, 50 мл супернатанта инкубируют 10 мин при комнатной температуре со 100 мл реактива Грисса (1% сульфаниламида в смеси фосфорная кислота/нафтиэтилендиамин 0,1% в деионизованной воде (об./об Оптические плотности считывают при 540 нм на спектрофотометре для чтения микропланшетов; каждую точку определяют 2 раза. Для колориметрического метода в качестве стандарта используют КNО 3 и NaNO2. В данном тесте олигосахариды согласно изобретению ингибируют образование NОх более чем на 50%. С другой стороны, олигосахариды формулы (I) увеличивают выживаемость и рост мотонейронов и, следовательно, особенно полезны для профилактики и/или лечения мотонейрональных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая спинальная атрофия, детская мышечная атрофия,первичный боковой склероз. Известно, что культуры мотонейронов погибают в результате апоптоза, если они получены в отсутствие трофического носителя (BDNF,NT5, например). Теперь было обнаружено, что олигосахариды согласно изобретению дают возможность для выживания и роста мотонейронов. Указанная активность была протестирована на сокультурах астроцитов и мотонейронов, лишенных нейротрофического фактора,согласно следующему протоколу. Культуры, обогащенные мотонейронами Культуры, обогащенные мотонейронами,получают, используя метод центрифугирования,описанный в статье R.L. SCHNAAR, А.Е.(1992). Спинной мозг эмбрионов крыс Е 15 стерильно препарируют и освобождают от спинномозговых дорсальных хорд. Затем их разрезают и инкубируют 15 мин при 37 С в PBS (солевой фосфатный буфер: NaCl 137 мМ, КСl 2,68 мМ,Na2HPO4 6,45 мМ, КН 2 РO4 1,47 мМ), в который 8 добавляют 0,05% трипсина. Разъединение клеток завершают растиранием концом пипетки объемом 1 мл в культуральной среде, к которой добавлены 0,1% бычьего сывороточного альбумина (БСА) и 0,1 мг/мл ДНКазы. Суспензию клеток наносят на полоску с метризамидом 6,5% масса/объем в среде L15 (поставляемой GibkoL15 и инкубируют 45 мин при комнатной температуре в чашках для культур, на которые предварительно были нанесены анти-IgG мыши и супернатант гибридомы МС 192 (С.Е. Chandleret coll., J. Biol. Chem., 259, 6882 (1984. Суспендированные клетки промывают средой L15 и мотонейроны элюируют при слабом перемешивании супернатантом гибридомы МС 192. Мотонейроны наносят с плотностью 650 клеток на 24 мм в чашки для культур на монослои астроцитов в среде L15, в которую добавлены бикарбонат натрия (22 мМ), коальбумин (0,1 мг/мл),путресцин (0,1 мМ), инсулин (5 мкг/мл), селенит натрия (31 нМ), глюкоза (20 мМ), прогестерон (21 нМ), пенициллин (100 МЕ/мл) и стрептомицин (100 мкг/мл). Культуры сохраняют при 37 С в увлажненной атмосфере, содержащей 5%CO2. Культура астроцитов спинного мозга Астроциты получают из эмбрионов крыс согласно слегка модифицированному способу Р.П. Сането и Дж. Де Веллиса (R.P. SANETO etPress, Oxford-Washington DC, p.27-63 (1987). Спинной мозг эмбрионов крыс стерильно препарируют, освобождают от оболочек и дорсальных ганглиев. От пяти до десяти препаратов спинного мозга помещают в PBS (солевой фосфатный буфер: NaCl 137 мМ, KСl 2,68 мМ,Na2HPO4 6,45 мМ, KН 2 РO4 1,47 мМ) и разрезают перед инкубацией при 37 С в течение 25 мин в PBS, в который добавлено 0,25% трипсина. Ферментативную обработку прекращают добавлением 10 мл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла (DMEM), в которую добавлено 10% зародышевой телячьей сыворотки(FCS), и клетки собирают центрифугированием. Другую стадию механического разъединения осуществляют, используя конец пипетки объемом 1 мл. Клетки наносят с плотностью 1,5106 клеток на 25 см 2 культуральной среды в DMEM,содержащую 10% FCS. После 2 дней in vitro культуры питают каждый день в течение всей продолжительности испытания. Когда получен видимый монослой клеток, культуры перемешивают 48 ч со скоростью 250 об./мин и на следующий день монослои обрабатывают арабинозидом цитозина (10-5 М) в течение 48 ч. Затем монослои астроцитов амплифицируют при плотности пять на 35 мм на культуральных 9 планшетах для чашек для культивирования площадью 25 см 2 в начале испытания. Культуры спинальных астроцитов более чем на 98% состоят из клеток, иммунореактивных для глиального фибриллярного кислотного протеина (ГФКП) (GFAP) . Монослои астроцитов подвергают воздействию либо одного PBS (контрольные образцы),либо тестируемого продукта в растворе PBS в течение 24 ч при концентрации от 0,1 до 10 нг/мл. Затем монослои астроцитов промывают DMEM и выдерживают 2 ч в культуральной среде, в которую добавлены мотонейроны. Через 2 ч после питания и в течение 2 или 3 дней носитель или тестируемый продукт также добавляют в культуральную среду. Иммунохимическая идентификация мотонейронов Клетки фиксируют в (PBS), содержащем 4% параформальдегида и 0,1% глутарового альдегида (рН 7,4 при 4 С в течение 15 мин). Затем культуры промывают и неспецифические места блокируют 2% бычьего сывороточного альбумина (БСА) в PBS и 0,1% Triton X100R. Упомянутые культуры последовательно инкубируют с антителами р 75LNGRF (упоминавшаяся перед этим статья Chandler) в течение ночи при 4 С и с биотинилизованной козьей сывороткой (1/125Gibco) в течение 60 мин. Антитела определяют визуально, используя реакцию ДАБ/перекись водорода. Подсчет клеток и статистический анализ Клетки, иммунореактивные для нейтрофинного рецептора низкой активности p75lngfr и имеющие нейриты длиной более 4 диаметров клеток, рассматриваются как жизнеспособные мотонейроны. Число мотонейронов оценивают путем подсчета меченых клеток на площади 0,825 см 2 под микроскопом с увеличением 200 х. Величины выражают как число мотонейронов на см 2 или процент числа мотонейронов, присутствующих в культурах, поддерживаемых в отсутствие трофического фактора, по сравнению с контролем. Опыты осуществляют по меньшей мере 3 раза. Статистические анализы осуществляют,используя тест Стьюдента (Student) (т-тест). Предварительными обработками олигосахаридами согласно настоящему изобретению число мотонейронов, которые растут на монослое астроцитов, увеличено на 20-50%. Следующие примеры являются репрезентативными примерами получения олигосахаридов формулы (I) и промежуточных продуктов. В данных примерах значения сокращений следующие.(2-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопираноза, тетранатриевая соль или -LIdoAp2S-(14)D-GlcNp2S6SIIs: (-L-идопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопираноза, тринатриевая соль или -LIdoAp-(14)D-GlcNp2S6SIIIs: (2-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси-2-сульфоаминоDглюкопираноза, тринатриевая соль или -LIdoAp2S-(14)D-GlcNp2SS: сульфат Примеры получения промежуточных смесей формулы (II) Пример А. Получение олигосахаридов формулы (II), для которых n=0, 1 и 2, ферментативной деполимеризацией и разделением. Растворяют 25 г гепарина в 250 мл фосфатного буферного раствора, содержащего 0,05 моль/л(EC 4.2.2.2.7), полученный раствор охлаждают до 15 С и затем поддерживают при указанной температуре в течение всего времени протекания реакции деполимеризации. За протеканием реакции следят при помощи постепенного отбора проб, анализируемых методом гельпроникающей хроматографии. По истечении 9 дней ферментативную реакцию прекращают, нагревая реакционную среду до 100 С в течение 2 мин. Смесь охлаждают и затем лиофилизуют. Таким образом получают смесь олигосахаридов (III). Затем полученную смесь олигосахаридов(III) хроматографируют по следующей методике. Хроматографию осуществляют на колонках,заполненных полиакриламид-агарозным гелем,известным под названием Ultrogel АСА 202, и смесь элюируют раствором, содержащим фосфатный буфер (0,02 моль/л NaH2PO4/Na2HPO4pH=7 и 0,1 моль/л хлорида натрия). Детекцию осуществляют методом УФ (254 нм) и ионной спектрометрии (IBF). В случае необходимости продукты могут быть очищены методом SAXхроматографии (strong anion exchange) или дробным осаждением по методике, описанной во французском патенте FR 2548672. Выделенные фракции продукта лиофилизуют, затем обессоливают на колонке, наполненной гелемSephadex G10R (Pharmacia Biochemicals). Описанным методом получают 3 г дисахарида Is, 1100 мг смеси гексасахаридов, содержащей обычно 55% производного Is-Is-Is, 35%Is-Is-IIs и 10% Is-Is-IIIs. Данная последняя смесь может быть очищена методами, известными специалисту, с выделением каждого из компонентов, или может быть использована как таковая для превращения в восстановленные производные формулы (I). Пример В. Получение олигосахаридов формулы (II), для которых n=0, 1, 2, 3 или 4,деполимеризацией сложного бензилового эфира гепарина и разделением. а. Получение сложного бензилового эфира гепарина. Сложный бензиловый эфир гепарина получают по примеру 3 американского патента US 5389618.b. Деполимеризация. Растворяют 100 г сложного бензилового эфира гепарина в 1,9 л деминерализованной воды. Смесь выдерживают при 60 С при перемешивании. После получения гомогенного раствора однократно вводят приблизительно 35 мл 23%-ного раствора гидроксида натрия. После 10 мин реакции раствор охлаждают и нейтрализуют 80 мл раствора уксусной кислоты, приблизительно 2 н. К полученному раствору добавляют 10% мас./объем ацетата натрия. Смесь олигосахаридов осаждают добавлением приблизительно 2 объемов метанола. Осадок выделяют фильтрованием, промывают метанолом в два приема,затем сушат при пониженном давлении при 50 С. После сушки получают 73,8 г смеси олигосахаридов (II). с. Обогащение олигосахаридом, для которого n=1. Растворяют 30 г смеси олигосахаридов,полученной перед этим, приблизительно в 35 объемах воды. Полученный раствор подвергают ультрафильтрации на мембране 3 кДа (Pellicon). После извлечения 600 мл отфильтрованного раствора остаток после фильтрования разбавляют 500 мл воды. Операцию проводят до извлечения дополнительных 450 мл отфильтрованного раствора. Обе фракции отфильтрованного раствора объединяют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 6,1 г твердого желтовато-белого вещества. Анализ твердого вещества методом гельпроникающей хроматографии показывает, что он содержит около 30% олигосахарида формулы (II),для которого n=1.d. Фракционирование смесей олигосахаридов, подвергнутых ультрафильтрации. Обогащенную смесь фракционируют на колонках, наполненных полиакриламид-агарозным гелем, известным под названием Ultrogel АСА 202 (используют четыре последовательно соединенные колонки диаметром 10 см и высотой 50 см). В 25 мл воды растворяют 5 г смеси,обогащенной ультрафильтрацией, затем элюируют раствором 0,2 моль/л хлорида натрия со скоростью 5 мл/мин. На выходе из колонки собирают фракции объемом 25 мл, детекцию про 004768 12 дуктов осуществляют методом УФ (254 нм) и ионной спектрометрии (IBF). Фракции продукта, для которого n=1, выделяют, лиофилизуют,затем обессоливают на колонке, наполненной гелем Sephadex G10. После лиофилизации получают 1 г тетрасахарида, содержащего обычно 70% производного Is-Is формулы II (R1, R2, R3,R5, R7, R8=SO3Na; R4, R6=H и M=Na). Производное Is-Is, в случае необходимости, может быть очищено методом SAX-хроматографии (stronganion exchange) или, согласно предпочтительному аспекту, дробным осаждением по методике,описанной во французском патенте FR 2548672,и ее варианту, описанному в настоящем изобретении. Примеры получения олигосахаридов формулы (I) Пример 1. В реактор при 25 С вводят раствор 300 мг олигосахарида формулы (II), в которой n равно 0, R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R6 обозначает атом водорода и М представляет натрий, в 2 мл воды. При перемешивании за 1 раз добавляют 212 мг боргидрида натрия. Затем величину рН устанавливают в интервале от 9 до 10 путем добавления раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. По истечении 12 ч постепенно добавляют уксусную кислоту до получения рН в интервале от 4 до 5. Смесь перемешивают 1 ч,затем вновь доводят рН до 6,7 добавлением раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. Затем смесь концентрируют досуха при 50 С при пониженном давлении. Концентрат диспергируют в 10 мл метанола при перемешивании на магнитной мешалке. После осаждения в течение ночи суспензию фильтруют через мембрануWhatman GF/B. Твердое вещество на фильтре растворяют, пропуская 2 порции по 10 мл дистиллированной воды. Полученный раствор затем концентрируют досуха при 50 С при пониженном давлении. Получают 580 мг белого твердого вещества. Затем твердое вещество диспергируют в 15 мл метанола при перемешивании на магнитной мешалке. После 30 мин перемешивания суспензию фильтруют через мембрану Whatman GF/B. Осадок на фильтре растворяют, пропуская 2 порции по 10 мл дистиллированной воды. Полученный раствор концентрируют досуха при 50 С при пониженном давлении. Получают таким образом 250 мг олигосахарида формулы (I), для которого n равно 0,R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R6 обозначает атом водорода и М представляет натрий, в форме смеси диастереоизомеров. Записывают от I до II сахара, образующие дисахариды, при этом I представляет восстановленный радикал, а II представляет остаток ненасыщенной уроновой кислоты [(4-дезокси-2-O-сульфо-L-трео-гекс-4-енопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-6-О-сульфо-2-сульфоамино-Dглюцит, тетранатриевая соль; (4-дезокси-2-O 13 сульфоL-трео-гекс-4-енопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-маннит, тетранатриевая соль; спектр ЯМР 1H в D2O, 600 МГц, Т=305 K,в м.д.: 3,38(1 Н, м, Н-2(I, 3,70 и 3,75 (1 Н каждый, соответствует дд, J=6 и 12 Гц и дд, J=5 и 12 Гц, 2H-1(I,3,86 (1 Н, т, J=5 Гц, Н-3(I, 4,13 (1 Н, дд, J=8 и 11 Гц, Н-6(I, 4,18 (1 Н, м, Н-4(I, 4,25 (2 Н, м, Н-6(I) и Н-3(II, 4,35 (1 Н, м, H-5(I, 4,65 (1 Н, м, H-2(II,5,67 (1 Н, с, Н-1(II, 6,00 (1 Н, д, J=5 Гц, H-4(II]. Пример 2. В реактор при 25 С вводят раствор 60 мг олигосахарида формулы (II), в которой n равно 1, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикалSО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в 1,2 мл воды. При перемешивании за 1 раз добавляют 18 мг боргидрида натрия. Затем величину рН устанавливают в интервале от 9 до 10 путем добавления раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. По истечении 12 ч постепенно добавляют уксусную кислоту до получения рН в интервале от 4 до 5. Смесь перемешивают 1 ч, затем добавляют 5 мл метанола. Суспензию фильтруют через мембрануWhatman GF/B, и выделенное твердое вещество промывают 2 раза 0,5 мл метанола. После сушки получают 42 мг олигосахарида формулы (I),для которого n равно 1, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в форме смеси диастереоизомеров. Записывают от I до IV сахара, образующие тетрасахариды, при этом I представляет восстановленный радикал, аIV представляет остаток ненасыщенной уроновой кислоты [(4-дезокси-2-O-сульфоL-треогекс-4-енопиранозилуроновая кислота)-(14)2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6-О-сульфо-D-глюцит, октанатриевая соль;(1H, д, J=4 Гц, Н-1(III, 5,47 (1H, д, J=2 Гц, H1(IV, 5,95 (1H, д, J=5 Гц, Н-4(IV]. Пример 3. В реактор при 25 С вводят раствор 100 мг олигосахарида формулы (II), в которой n равно 2, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикалSО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в 2 мл воды. При переме 004768 14 шивании за 1 раз добавляют 20 мг боргидрида натрия. Затем величину рН устанавливают в интервале от 9 до 10 путем добавления раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. По истечении 12 ч постепенно добавляют уксусную кислоту до получения рН в интервале от 4 до 5. Смесь перемешивают 1 ч, затем вновь доводят рН до 6,7 добавлением раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. Затем смесь разбавляют дистиллированной водой в количестве, достаточном для получения 20 мл. Добавляют 2,5 г ацетата натрия и приливают 3 объема метанола. Суспензию фильтруют через мембрану Whatman GF/B и выделенное твердое вещество промывают 2 раза 2 мл метанола. После сушки получают 61 мг олигосахарида формулы (I), для которого n равно 2, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в форме смеси диастереоизомеров. Записывают от I до VI сахара, образующие гексасахариды, при этом I представляет восстановленный радикал, а VI представляет остаток ненасыщенной уроновой кислоты(2 Н, м, H-2(III) и (V, 3,38 (1 Н, м, Н-2(I, 3,61 (2 Н,т, J=10 Гц, Н-3(III) и (V, между 3,70 и 3,83 (4 Н,массив, 2 Н-1(I) и Н-4(III) и (V , 3,86 (1 Н, т, J=5 Гц,Н-3(I, 4,00 (2 Н, м, Н-5(III) и (V, 4,07 (1 Н, м, Н 4(IV, 4,08 (1 Н, м, Н-4(I, между 4,10 и 4,45 (13 Н,массив, Н-5(I)/2H-6(I), Н-2(II)/Н-3(II)/H-4(II), 2H-6(III),R-2(IV)/Н-3(IV), 2H-6(V), Н-3(VI, 4,60 (1 Н, с, H2(VI, 4,62 (1 Н, с, Н-5(II, 4,78 (1 Н, с, H-5(IV,5,17 (1 Н, с, H-1(IV, 5,28 (1 Н, д, J=4 Гц, H-1(II,5,38 (1 Н, д, J=3 Гц, H-1(V, 5,44 (1 Н, д, J=3 Гц,H-1(III, 5,47 (1 Н, д, J=2 Гц, H-1(VI, 5,96 (1 Н, д,J=5 Гц, Н-4(VI]. Пример 4. В реактор при 25 С вводят раствор 100 мг олигосахарида формулы (II) , в которой n равно 3, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикалSО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в 2 мл воды. При перемешивании за 2 раза добавляют 30 мг боргидрида натрия. Затем величину рН устанавливают в 15 интервале от 9 до 10 путем добавления раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. По истечении 12 ч постепенно добавляют уксусную кислоту до получения рН в интервале от 4 до 5. Смесь перемешивают 1 ч, затем вновь доводят рН до 6,7 добавлением раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. Затем смесь разбавляют дистиллированной водой в количестве, достаточном для получения 20 мл. Добавляют 2 г ацетата натрия и приливают 3 объема метанола. Суспензию фильтруют через мембрану Whatman GF/B и выделенное твердое вещество промывают 2 раза 1 мл метанола. После сушки получают 68 мг белого твердого вещества. После контроля методом ЖХВД (CLHP) (жидкостная хроматография при высоком давлении), если продукт не полностью восстановлен, полностью воспроизводят все предыдущие операции. После сушки получают 45 мг олигосахарида формулы (I), для которого n равно 3, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в форме смеси диастереоизомеров. Записывают от I доVIII представляет остаток ненасыщенной уроновой кислоты, [(4-дезокси-2-O-сульфоL-треогекс-4-енопиранозилуроновая кислота)-(14)2-дезокси-6-О-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6-О-сульфоD-глюкопиранозил-(14)-2O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюцит, гексадеканатриевая соль; (4-дезокси-2-O-сульфоLтрео-гекс-4-енопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6 О-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфокислота-(14)-2-L-идопиранозилуроновая дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-маннит,гексадеканатриевая соль; спектр ЯМР 1H в D2O,600 МГц, Т=305 K,в м.д.: 3,25 (3 Н, м, Н-2(III),H-2(V), H-2(VII, 3,38 (1 Н, м, Н-2(I, 3,61 (3 Н, м,Н-3(III), Н-3(V), Н-3(VII, между 3,70 и 3,83 (5 Н,массив, 2H-1(I) и Н-4(III), H-4(V), Н-4(VII, 3,86 (1 Н,т, J=5 Гц, Н-3(I, 4,00 (3 Н, м, Н-5(III), Н-5(V), Н 5(VII, 4,08 (3 Н, м, Н-4(I), H-4(IV), H-4(VI, между 4,10 и 4,45 (17 Н, массив, Н-5(I)/2H-6(I), Н-2(II)/Н 3(II)/Н-4(II), 2H-6(III), H-2(IV)/H-3(IV), 2H-6(V), Н 2(VI)/Н-3(VI), 2H-6(VII), Н-3(VIII, 4,59 (1 Н, с, Н 2(VIII, 4,62 (1 Н, с, Н-5(II, 4,78 (2 Н, с, H-5(IV), Н 5(VI, 5,17 (2 Н, с, H-1(IV), H-1(VI, 5,28 (1 Н, д, J=4 Гц, Н-1(II, 5,38 (2 Н, м, Н-1(V), Н-1(VII, 5,44 (1 Н, 004768 16 д, J=3 Гц, Н-1(III, 5,47 (1 Н, с, Н-1(VIII, 5,96 (1 Н,д, J=5 Гц, H-4(VIII]. Пример 5. В реактор при 25 С вводят раствор 65 мг олигосахарида формулы (II), в которой n равно 4, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикалSО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в 1,2 мл воды. При перемешивании за 1 раз добавляют 18 мг боргидрида натрия. Затем величину рН устанавливают в интервале от 9 до 10 путем добавления раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. По истечении 12 ч постепенно добавляют уксусную кислоту до получения рН в интервале от 4 до 5. Смесь перемешивают 1 ч, затем вновь доводят рН до 6,7 добавлением раствора 0,5 моль/л гидроксида натрия. Затем смесь разбавляют 3 мл 10%-ного водного раствора ацетата натрия и приливают 3 объема метанола (12 мл). Суспензию фильтруют и выделенное твердое вещество промывают 3 мл метанола. После сушки получают 54 мг олигосахарида формулы (I), для которого n равно 4,R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикалSО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий, в форме смеси диастереоизомеров. Записывают от I до Х сахара, образующие декасахариды, при этом I представляет восстановленный радикал, а Х представляет остаток ненасыщенной уроновой кислоты (4 дезокси-2-O-сульфоL-трео-гекс-4-енопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-дезокси-2-сульфоамино-6-О-сульфоD-глюкопиранозил-(14)2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота(14)-2-дезокси-6-О-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6 О-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6-О-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфокислота-(14)-2-L-идопиранозилуроновая дезокси-6-О-сульфо-2-сульфоамино-D-глюцит,эйконатриевая соль; (4-дезокси-2-O-сульфо-L-трео-гекс-4-енопиранозилуроновая кислота)(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоамино-D-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6 О-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфокислота-(14)-2-L-идопиранозилуроновая дезокси-6-O-сульфо-2-сульфоаминоD-глюкопиранозил-(14)-2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота-(14)-2-дезокси-6-O-сульфо 2-сульфоамино-D-маннит, эйконатриевая соль; спектр ЯМР 1H в D2O, 600 МГц, Т=303 K,в м.д.: 3,23 (4 Н, м, Н-2(III), Н-2(V), H-2(VII), Н-2(IX,3,35 (1 Н, т, H-2(I, 3,59 (4 Н, м, Н-3(III), Н-3(V), Н 3(VII), Н-3(IX, между 3,65 и 3,80 (6 Н, м), 3,85(1 Н, м, Н-1(X, 5,93 (1 Н, д, J=5 Гц, H-4(x. Лекарственные средства согласно изобретению содержат в качестве действующего начала по меньшей мере один олигосахарид формулы (I) или смесь олигосахаридов формулы (I) в форме композиции, в которой он ассоциирован с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению могут быть применены внутривенно, подкожно, перорально, ректально, местно или легочным путем (ингаляция). Стерильные композиции для внутривенного или подкожного введения представляют обычно водные растворы. Упомянутые композиции могут, равным образом, содержать добавки, в частности смачиватели, изотонирующие агенты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизация может осуществляться несколькими способами, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих веществ, облучением. Равным образом, они могут быть получены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в момент применения в стерильной воде или в любой другой стерильной среде, пригодной для инъекции. В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В указанных композициях действующее начало смешано с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза,сахароза, лактоза или диоксид кремния, в токе аргона. Эти композиции могут, равным образом,содержать вещества, отличные от разбавителей,например одно или несколько смазывающих веществ, таких как стеарат магния или тальк,агент, способствующий всасыванию в полости рта, краситель, защитную оболочку (драже) или лак. В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии,эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол,глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать вещества, отличные от разбавителей, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизирующие добавки или стабилизаторы. Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, помимо действующего вещества, эксципиенты, такие как 18 масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли. Композициями для местного применения могут быть, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для обработки глотки,капли для носа или аэрозоли. Дозы зависят от желаемого эффекта, длительности лечения и используемого пути введения; обычно они составляют от 0,5 до 10 мг на кг в день при подкожном введении или от 3 до 60 мг в день для взрослого с массой тела 60 кг. Обычно врач должен определять подходящую дозировку в зависимости от возраста, массы тела и всех других факторов, присущих пациенту. Изобретение касается также применения олигосахаридов согласно изобретению для получения лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения заболеваний,связанных с воспалительным процессом, вовлекающим продукцию монооксида азота (NO),или полезного для выживаемости и роста мотонейронов. Изобретение особенно полезно для использования олигосахаридов формулы (I) для получения лекарственных средств, используемых для профилактики и лечения церебральных, сердечных или периферических сосудистых ишемий, остеоартритов, повреждений центральной нервной системы, черепно-мозговых,спинно-мозговых и черепно-спинно-мозговых травм, рассеянного склероза, невропатических болей и периферических невропатий, заболеваний мотонейронов, бокового амиотрофического склероза, нейро-СПИДа, болезни Альцгеймера,болезни Паркинсона и хореи Гентингтона. Изобретение касается также способа профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с воспалительным процессом, вовлекающим продукцию цитотоксических веществ, таких как монооксид азота (NO), и заболеваний,связанных с выживаемостью и ростом мотонейронов. Олигосахариды формулы (I) могут также быть использованы для профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний, для которых церебральное воспаление играет губительную роль, способную привести к смерти,среди которых можно назвать церебральные ишемии, сердечные ишемии (инфаркты миокарда), периферические ишемии, повреждения центральной нервной системы, и в частности черепно-мозговые, спинно-мозговые и черепноспинно-мозговые травмы, рассеянный склероз,невропатические боли и периферические невропатий, заболевания мононейронов, такие как боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая спинальная атрофия, детская мышечная атрофия и первичный боковой склероз, нейроСПИД, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона и некоторые формы остеоартритов, в частности суставной локализации. 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала олигосахарид формулы 9. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n равно 3, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 10. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n равно 4, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 11. Олигосахарид формулы в которой n обозначает целое число от 0 до 25,R1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М,R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий, или смесь указанных олигосахаридов. 2. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого R4 и R6 обозначают атом водорода, или смесь указанных олигосахаридов. 3. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 или 2, содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n обозначает целое число от 0 до 10, или смесь указанных олигосахаридов. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 или 2, содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n обозначает целое число от 0 до 6, или смесь указанных олигосахаридов. 5. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1 или 2, содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n обозначает целое число от 1 до 6, или смесь указанных олигосахаридов. 6. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n равно 0, R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R6 обозначает атом водорода и М представляет натрий. 7. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n равно 1, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 8. Фармацевтическая композиция по п.1,содержащая олигосахарид формулы (I), для которого n равно 2, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. в которой n обозначает целое число от 0 до 25,R1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М,R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий,за исключением соединений, для которыхn равно 0 и либо R1, R6 и R8 обозначают атомы водорода, R7 обозначает радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, либо R1 и R6 обозначают атом водорода, R7 обозначает радикал СОСН 3, R8 обозначает радикал SО 3 М и М обозначает натрий, либо R6 обозначает водород,R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М и М обозначает натрий, либо R6 и R7 обозначают атомы водорода, R1 и R8 обозначают радикал SО 3 М и М обозначает натрий, либо R1, R6 и R7 обозначают атом водорода, R8 обозначает радикалSО 3 М и М обозначает натрий. 12. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого R4 и R6 обозначают атом водорода. 13. Олигосахарид формулы (I) по одному из пп.11 или 12, для которого n обозначает целое число от 0 до 10. 14. Олигосахарид формулы (I) по одному из пп.11 или 12, для которого n обозначает целое число от 0 до 6. 15. Олигосахарид формулы (I) по одному из пп.11 или 12, для которого n обозначает целое число от 1 до 6. 16. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого n равно 0, R1, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R6 обозначает атом водорода и М представляет натрий. 17. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого n равно 1, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 18. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого n равно 2, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обо Настоящее изобретение касается также способа профилактики и/или лечения мотонейрональных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая спинальная атрофия, детская мышечная атрофия и первичный боковой склероз. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ значают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 19. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого n равно 3, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 20. Олигосахарид формулы (I) по п.11, для которого n равно 4, R1, R2, R3, R5, R7 и R8 обозначают радикал SО 3 М, R4 и R6 обозначают атом водорода и М представляет натрий. 21. Способ получения олигосахаридов формулы (I) по п.11, отличающийся тем, что воздействуют боргидридом щелочного металла или четвертичного аммония на олигосахариды формулы в которой n представляет собой целое число от 0 до 25,R1, R3, R4 и R5, одинаковые или разные,обозначают атом водорода или радикал SО 3 М,R2 и R6, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий, и выделяют олигосахариды. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что реакцию проводят в водной среде при температуре, близкой к 25 С, и при рН в диапазоне от 7 до 10. 23. Способ по одному из пп.21 и 22, отличающийся тем, что рН, при котором проводят реакцию, находится в диапазоне от 9 до 10. 24. Способ по пп.21-23, отличающийся тем, что боргидрид щелочного металла или четвертичного аммония представляет боргидрид лития, натрия, калия или тетрабутиламмония. 25. Применение олигосахаридов формулыR1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М,R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий,или смеси этих олигосахаридов, для получения лекарственного средства, используемого для профилактики или лечения заболеваний,связанных с воспалительным процессом, вовлекающим продукцию монооксида азота (NO). 26. Применение олигосахаридов формулы(I) по п.25 для получения лекарственных средств, используемых для профилактики и лечения церебральных, сердечных или периферических сосудистых ишемий, остеоартритов, повреждений центральной нервной системы, черепно-мозговых, спинно-мозговых и черепноспинно-мозговых травм, рассеянного склероза,невропатических болей и периферических невропатий, заболеваний мотонейронов, бокового амиотрофического склероза, нейро-СПИДа, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и хореи Гентингтона. 27. Применение олигосахаридов формулы в которой n обозначает целое число от 0 до 25,R1, R3, R4, R5, R6 и R8, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикалSО 3 М,R2 и R7, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал SО 3 М или СОСН 3 и М обозначает натрий, кальций, магний или калий,или смеси этих олигосахаридов, для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения заболеваний, связанных с выживаемостью и ростом мотонейронов. в которой n обозначает целое число от 0 до 25, Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6