Номер патента: 14043

Опубликовано: 30.08.2010

Автор: Ли Чжибинг

Есть еще 4 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Моногидрат [1S-(1a,3a,4b)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленцикло­пентил]-6Н-пурин-6-она малеата.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

3. Способ получения соединения по п.1, который включает реакцию одного эквивалента или небольшого избытка малеиновой кислоты в качестве источника аниона М- с [1S-(1a,3a,4b)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-оном в метаноле или воде при комнатной температуре с получением [1S-(1a,3a,4b)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-она малеата путем кристаллизации с последующим превращением этого соединения в его гидрат.

4. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1 в качестве активного компонента, который включает смешивание эффективного количества активного компонента с фармацевтически приемлемым носителем.

5. Применение моногидрата [1S-(1a,3a,4b)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6Н-пурин-6-она малеата в производстве медикамента для лечения вирусной инфекции гепатита В и/или сопутствующей инфекции.

Текст

Смотреть все

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БЕЙДЖИНГ ДАЙАНФЭН ТЕКНОЛОДЖИ ЛТД. (CN) Изобретение относится к производным пурина формулы (II) или его фармацевтически приемлемому сольвату или гидрату, в котором М- является фармацевтически приемлемым анионом кислоты. Изобретение также относится к приготовлению такого соединения,фармацевтической композиции, содержащей его, и применению такого соединения для лечения вирусных инфекций гепатита В и/или сопутствующих инфекций у человека. 014043 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым производным пурина, их получению и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению данных. соединений для лечения вирусных инфекций гепатита В и/или сопровождающих инфекций. Уровень техники Американский патент (US 5206244) описывает соединение формулы (I) и его антивирусную активность, особенно активность в предотвращении вирусных инфекций гепатита В. Китайская патентная заявка (CN 1310969) описывает фармацевтическую композицию, содержащую низкую дозировку соединения формулы (I) Растворимость соединения (I), [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она, составляет менее 2,5 мг/мл как в водном растворе, так и/или в нейтральном физиологическом буферном растворе при комнатной температуре, что относится к нерастворимому соединению. Низкая растворимость обычно увеличивает сложность производства фармацевтического препарата и препятствует быстрому высвобождению активного компонента из препарата, а также влияет на производство других препаратов или препаратов для парентерального введения,например производство твердого препарата для перорального введения. Следовательно, увеличение растворимости нерастворимого лекарственного средства является важным для увеличения эффекта и расширения ассортимента препаратов из нерастворимых лекарственных средств, что также целесообразно для снижения затрат на его получение. Раскрытие изобретения Целью данного изобретения является открытие новых производных пурина и их солей, имеющих хорошую растворимость в воде и стабильность в мелкодисперсном твердом состоянии, для в значительной степени удобного и эффективного промышленного изготовления перорального препарата или лекарственной формы. Соединение формулы (I) исследовалось экспериментальными способами создания молекулы лекарственного средства. Было найдено, что плотность заряда атома азота 2-аминогруппы в кольце пурина составляет 0,53, а pKb составляет только 4,31. Эти данные показали, что соединение формулы (I) не может образовать соль кислоты с любым анионом кислоты. В данном изобретении исследовались соли кислоты соединения формулы (I) с некоторыми неорганическими кислотами, включая бромисто-водородную кислоту (pKa = -9), соляную кислоту (pKa =-7),серную кислоту (pKa =-7), азотную кислоту (pKa =-1,64), фосфорную кислоту (pKa = 2,12), угольную кислоту (pKa = 3,88). Было найдено, что соединение формулы (I) может реагировать с бромистоводородной кислотой, соляной кислотой, серной и азотной кислотами с образованием устойчивых солей. Тогда как в тех же условиях соль, образованная с фосфорной кислотой, была неустойчива, и соединение не реагировало с угольной кислотой с образованием устойчивой соли. В данном изобретении были также исследованы соли кислот соединения формулы (I) с некоторыми органическими кислотами, включая метансульфоновую кислоту (pKa = 0,5), малеиновую кислоту (pKa = 1,92), винную кислоту (pKa = 2,98),фумаровую кислоту (pKa = 3,02), лимонную кислоту (pKa = 3,13), яблочную кислоту (pKa - 3,4), молочную кислоту (pKa = 3,86) и уксусную кислоту (pKa = 4,75). Было найдено, что соединение формулы (I) может реагировать с метансульфоновой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой и лимонной кислотой с образованием устойчивой соли. Тогда как в тех же условиях соли, образованные с яблочной кислотой, молочной и уксусной кислотами, не были устойчивы. Очевидно, что невозможно предсказать, может ли соединение формулы (I) образовать устойчивые кислые соли. Поэтому настоящее изобретение касается устойчивых производных пурина формулы (II)-1 014043 где М- является фармацевтически приемлемым анионом кислоты; анион кислоты М- выбран из неорганической кислоты, pKa которой менее 2,0, или органической кислоты, pKa которой менее 3,5. Согласно данному изобретению, неорганические кислоты, pKa которых менее 2,0, включают соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и т.д. Органические кислоты, pKa которых менее 3,5, включают метансульфоновую кислоту, малеиновую кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту и т.д. Как заявляется изобретением, предпочтительными соединениями формулы (II) являются[1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Нпурин-6-она малеат. В данном изобретении соединения формулы (II) также включают их соответствующие фармацевтически приемлемые сольваты и/или гидраты. В данном изобретении соединения формулы (II) имеют намного более высокую растворимость, чем соединение формулы (I) в тех же условиях. Например, в водном растворе и в нейтральном физиологическом буферном растворе при комнатной температуре растворимость соединения формулы (II) [1S(1,3,4)-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6 она гидрохлорида, составляет более 165 мг/мл, а растворимость соединения формулы (II) [1S(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6 она малеината моногидрата, составляет 14,1 мг/мл. В то время как в тех же условиях растворимость соединения формулы (I) составляет 2,4 мг/мл. Растворимость соединения формулы (II) заметно улучшена,от 5 до 68 раз по сравнению с растворимостью соединения формулы (I). Заметно улучшенная растворимость обеспечивает хорошие показатели медицинского применения для соединения формулы (II), такие как быстрое высвобождение из твердого препарата или биодоступность указанного вещества, и в значительной степени и эффективно облегчает производство различных видов препаратов для перорального введения или других препаратов. Кроме того, соединения формулы (II) имеют хорошую стабильность в твердом состоянии и в растворе, особенно в водном растворе. Например, соединение формулы (II) [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9 дигидро-9-(4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеат или его моногидрат разрушается при высокой температуре или в деструктивных экспериментальных условиях, таких как в воде при 100 С, в 0,1 М соляной кислоте при 100 С или в 0,1 М водном растворе NaOH при 100 С в течение 24 ч. Результаты показывают, что образец сохраняет устойчивость в воде при 100 С, а продукт разложения составляет менее 2% по данным анализа ВЭЖХ. Превосходная стабильность раствора предоставляет преимущества для производства в промышленности различных видов препаратов для перорального введения, особенно для производства препарата или лекарственной формы для перорального введения. Более конкретно, соединения формулы (II) имеют также хорошую перерабатываемость, и они являются устойчивыми кристаллическими соединениями с высокой температурой плавления. В твердом состоянии они являются очень сыпучими и имеют хорошую текучесть. Следовательно, они могут производиться и перерабатываться в промышленности в большом масштабе, особенно в ходе переработки, в которой поглощается теплота или выделяется теплота, такой как измельчение, сушка теплотой, сушка в псевдоожиженном слое, сушка распылением, стерилизация при высоком давлении и высокой температуре. Следовательно, соединение формулы (II) может производиться эффективно, экономично и удобно,особенно в большом масштабе в промышленности. Соединения формулы (II) являются солями кислот соединения формулы (I). Изобретение относится ко всем формам солей, особенно солям кислот, образованным ассоциацией азотного атома 2-амино группы в кольце пурина соединения формулы (I) с кислотным анионом. Кроме того, изобретение касается способа получения соединения формулы (II) и/или его фармацевтически приемлемого сольвата и/или гидрата. Соединение формулы (I) может быть получено согласно способу, описанному в литературе (Bisacchi и др., BioorganicMedicinal Chemistry Letters, Vol. 7, No. 2,стр. 127-132, 1997). Соединение формулы (I) реагирует с эквивалентным или немного большим избыточным количеством аниона М- в кислых условиях, обычно в растворителе, таком как С 1-6 низший спиртовой растворитель (такой как метанол) или водном растворе при любой температуре, которая соответствует надлежащей скорости реакции, обычно при комнатной температуре или высокой температуре, такой как температура кипения растворителя. Затем продукт может кристаллизоваться из подходящего растворителя, например низшего алкил кетона, такого как ацетон, обычно охлаждение может ускорять кристаллизацию. Фармацевтически приемлемый сольват и/или гидрат соединения формулы (II) может-2 014043 быть приготовлен обычным химическим методом. Структура соединения формулы (II) установлена спектрами ЯМР, МС, УФ и ИК, термогравиметрическим анализом (ТГА) и дифракцией рентгеновских лучей на монокристалле, главным образом, 1 Н ЯМР и ИК. Например, инфракрасный спектр показывает, что когда соединение формулы (I) превращается в его соли, характерные пики колебаний его функциональной группы, особенно характерные пики колебаний 2-аминогруппы в пуриновом кольце, очевидно сдвигаются. Например, химический сдвиг протона у 2-аминогруппы пуринового кольца в соединении формулы (I) равен 6,4 м.д., по сравнению с 7,2 м.д. в его гидрохлориде и 7,04 м.д. в его метансульфонате. Химический сдвиг протона у 1-азота пуринового кольца равен 10,5 м.д. в соединении формулы (I), по сравнению с 11,7 м.д. в его гидрохлориде и 11,4 м.д. в его метансульфонате. Фиг. от 4 до 6 представляют собой спектры ЯМР соединения формулы (I) и гидрохлоридного и метансульфонатного соединений формулы (II), соответственно. В основном настоящее изобретение относится к следующим объектам изобретения: 1) собственно моногидрат [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метилен-циклопентил]-6 Н-пурин-6-онамалеата; 2) фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая моногидрат [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]6 Н-пурин-6-она малеата и фармацевтически приемлемый носитель; 3) способ получения моногидрат[1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата, который включает реакцию одного эквивалента или небольшого избытка малеиновой кислоты в качестве источника аниона М- с [1S(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6 оном в метаноле или воде при комнатной температуре с получением [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9 дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата путем кристаллизации с последующим превращением этого соединения в его гидрат; 4) способ получения фармацевтической композиции, содержащей моногидрат [1S-(1,3,4)]-2 амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата в качестве активного компонента, который включает смешивание эффективного количества активного компонента с фармацевтически приемлемым носителем; 5) применение моногидрата [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата в производстве медикамента для лечения вирусной инфекции гепатита В и/или сопутствующей инфекции. Краткое описание фигур Фиг. 1 представляет собой ИК спектр [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил-3-6 Н-пурин-6-она; фиг. 2 - ИК спектр [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она гидрохлорида; фиг. 3 - ИК спектр [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она метансульфоната; фиг. 4 - 1 Н NMR спектр [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она; фиг. 5 - спектр 1 Н NMR [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она гидрохлорида; фиг. 6 - 1 Н спектр ЯМР [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она метансульфоната; фиг. 7 - рентгеновскую дифракцию на монокристалле [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4 гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата. Подходящий анион М- происходит из кислот, которые общеизвестны и могут быть коммерчески доступными, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота,серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, фумаровая кислота., лимонная кислота и щавелевая кислота, или могут быть приготовлены некоторыми известными способами. Согласно данному изобретению растворимость соединения из настоящего изобретения может определяться обычным способом. Например, в насыщенном водном растворе при комнатной температуре(250,5 С) растворимость соединения гидрохлорида формулы (II) составляет более 165 мг/мл, а соединения метансульфоната - более 200 мг/мл, в то время как в тех же условиях растворимость соединения формулы (I) составляет 2,4 мг/мл. По сравнению с соединением формулы (I), растворимость соединения формулы (II) значительно улучшена в водном растворе и в нейтральном физиологическом буферном растворе. Такая хорошая растворимость предоставляет преимущество в биодоступности соединения формулы (II), а также в эффективном производстве препарата для перорального введения, содержащего соединение формулы II, в большом масштабе. Согласно данному изобретению соединение формулы (II) имеет хорошую стабильность в твердом-3 014043 состоянии, и стабильность может быть измерена обычным способом количественного анализа. Например, стабильность соединения формулы (II) может быть измерена ускоренным испытанием стабильности, например, при 40 С, 75%-ной относительная влажности; при 40 С, относительной влажности 92,5%; а также при 80 С. Анализ может быть сделан с помощью ВЭЖХ, тонкослойной хроматографии, дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), термогравиметрического анализа (TGA) и изотермического эксперимента с повышением температуры. Образец для количественного анализа отбирается до, в течение и после хранения, соответственно. Изобретение также предоставляет соединение; формулы (II) и/или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат для лечения вирусных инфекций гепатита В и/или сопутствующих инфекций. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы(II) и/или его сольваты или гидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическую композицию можно вводить во многих формах, например в таблетке для перорального введения, капсуле, порошке, пероральной жидкости, инъекции, препарате для трансдермального введения. Согласно конвенции в области фармацевтики фармацевтически приемлемый носитель включает разбавитель, наполняющий агент, дезинтегрант, смачивающее вещество, скользящее вещество, красящий агент, ароматизирующее вещество и другие обычные добавки. Типичный фармацевтически приемлемый носитель включает, но не ограничивается, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, кросповидон, повидон, поливинилпирролидон (PVP), мальтол, лимонную кислоту, додецилсульфонат натрия (SDS) и стеарат магния. Согласно изобретению соединение формулы (II) имеет заметно улучшенную растворимость и хорошую стабильность, особенно в водном растворе. Фармацевтическая композиция может быть составлена в дозированную форму для перорального введения, обычно содержащую от 0,001 до 50 мг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг, более предпочтительно от 0,05 до 1 мг соединения формулы (II). Жидкая дозированная форма для перорального введения может быть раствором, сиропом или эмульсией. Она также может вводиться с сухим продуктом, который смешивается с водой перед применением сухого продукта. Жидкая дозированная форма для перорального приема может содержать обычную добавку, такую как мальтол, сорбитол, сироп, желатин, карбоксилметилцеллюлозу, цитрат и фосфат, если требуется, она также может содержать придающее вкус средство или красящее средство. Изобретение также касается способа лечения вирусных инфекций гепатита В и/или сопутствующих инфекций, который включает введение пациенту с вирусными инфекциями гепатита В и/или сопутствующими инфекциями, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (II) и/или его фармацевтически приемлемый сольват или гидрат. Фармацевтическая композиция вводится один раз в сутки и включает предпочтительно от 0,1 до 1 мг более предпочтительно 0,5 мг соединения формулы (II). Фармацевтическую композицию можно вводить один раз в сутки для лечения взрослого пациента с вирусной инфекцией гепатита В и/или сопутствующими инфекциями. Осуществление настоящего изобретения Следующие примеры используются только для пояснения изобретения, но не означают какого-либо ограничения настоящего изобретения. Пример 1. [1S-(1,3,4)-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она гидрохлорид. 2,77 г (0,01 моля) [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она помещают в 500 мл круглодонную колбу и добавляют 150 мл метанола для растворения твердого вещества с последующим фильтрованием. К фильтрату добавляют метанольный раствор хлороводородной кислоты (12,0 М хлороводородной кислоты, 0,83 мл, 0,01 моль,растворенной в 10 мл метанола) и смесь перемешивают до гомогенности. Раствор упаривают при пониженном давлении для удаления большей части метанола и затем к остатку добавляют ацетон (150 мл). При стоянии раствора формировались кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат при 40 С в вакууме до получения 2,85 г указанного вещества (90,2%). ИКсм-1(KBr): 3365,0, 3164,1, 3126,6, 3062,2, 3015,6, 2916,0, 2876,4, 1701,2,1638,7, 1595,2,1468,0,1360,1,1169,3, 1049,8, 1028,9, 778,0, 670,7. 1 Н-ЯМР (600 МГц, DMSO-d6)м.д.: 11,70(с, 1 Н), 8,96(с, 1H), 7,26(ш, 2 Н), 5,49-5.46(KB, 1 Н), 5,22(С,1 Н), 4,83(с, 1 Н), 4,264,25(т, 1 Н), 3,59-3,53(м, 2 Н), 2,55 (т, 1H), 2,33-2,29(м, 1 Н), 2,16-2,12(м,1 Н),2,091,99(м, 1 Н). МС m/е: 277,1[М]+, 260,1, 246,1[100], 229,1, 216,1, 204,1, 151,1, 152,1, 135,0, 109,0, 95,1, 81,1, 67,1. Пример 2. [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она метансульфонат. 2,77 г (0,01 моль) [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она помещают в 500 мл круглодонную колбу и добавляют 150 мл метанола для растворения твердого вещества с последующим фильтрованием. К фильтрату добавляют метанольный раствор метансульфоновой кислоты (0,98 г метансульфоновой кислоты, 0,01 моль, растворенной в 10 мл метанола). Смесь перемешивают до гомогенности, и раствор упаривают при пониженном давлении-4 014043 для удаления большей части метанола. Затем к остатку добавляют 150 мл ацетона. При стоянии раствора формировались кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат при 40 С в вакууме до получения 3,2 г указанного вещества (85,6%). ИКсм-1 (KBr): 3396,07, 1573,65, 1407,8, 1342,23, 1209,16, 1051,03, 1018,24, 921,82, 649,90. 1 Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6)м.д.: 11,42(с, 1H), 8,93(с, 1 Н), 7,04 (ш, 2 Н), 5,495,46 (кв, 1 Н),5,22(с,1H), 4,82 (с, 1H), 4,25 (ш, 1 Н), 3,593,54 (м, 2 Н), 2,54 (т, 1 Н), 2,37 (с, 3 Н), 2,322,28 (с, 1H), 2,15-2,12 (м,1 Н). МС m/е: 277,[M+], 260,1, 246,1, 229,1, 216,1, 204,1, 151,1[100], 152,0, 146,0, 135,0, 109,0, 96,0, 91,0,81,0, 69,0. Пример 3. [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеат. В 100 мл круглодонную колбу помещают 1,21 г малеиновой кислоты (0,011 моль) и 30 мл воды. После растворения малеиновой кислоты добавляют 2,77 г (0,01 моль) [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9 дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она. Смесь перемешивают при нагревании до образования гомогенного раствора и затем добавляют 15 мл ацетона. При стоянии раствора формировались кристаллы, которые отфильтровывают, промывают небольшим количеством ацетона и сушат при 40 С в вакууме до получения 3,19 г указанного вещества (82,3%). ИКсм-1(KBr): 3380,07, 3141,5, 1691,29, 1571,72, 1405,87, 1307,52, 1052,96, 1018,24,8,63,96,649,90. 1 Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d6)м.д.: 13,25 (ш, 1H), 10,68(с, 1H), 7,83(с, 1 Н), 7,04(ш, 2 Н), 6,50(с, 2 Н),6,25(с, 2 Н) 5,40-5,35 (кв, 1 Н), 5,12 (с, 1 Н), 4,93 (ш, 1 Н), 4,83(с, 1 Н), 4,59 (с, 1H), 4,23 (с, 1H), 3,54-3,52 (м,2 Н), 2,52 (т, 1 Н), 2,262,19 (м, 1H), 2,072,02 (м,1H). МС m/е: 277,2, 259,1, 246,1[100], 229,1, 216,1, 204,1, 152,0, 151,1, 135,1, 109,1, 95,1, 81,1, 69,1. Пример 4. [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрат. В коническую колбу помещают 1,44 г [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата (приготовленного по примеру 3) и 5 мл воды. Твердое вещество растворяют при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры раствор оставляют на ночь при 05 С, при этом образовались кристаллы, которые отфильтровывают и сушат до постоянного веса с образованием 1,38 г указанного соединения (93,2%) в виде белых кристаллов. Элементный анализ: C12H15N5O3C4H4O4H2O (расчетный, %): С 46,72, Н 5,15, N 17,02; измеренные величины, %: С 46,81, Н 5,16, N 16,82. ИК v см-1(KBr): 3446,5, 3366,3, 3294,9, 2949,2, 2856,6, 2704,2, 1724,3, 1630,1, 1599,5, 1539,5, 1485,7,1396,5, 1061,2, 1014,6. 1 Н ЯМР(600 МГц, DMSOd6)м.д.: 10,56 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,41 (ш, 2 Н), 5,38-5,35 (8,1 Н),5,115,10 (т, 1H), 4,87 (д, 1 Н), 4,844,82 (т, 1H,4,574,56 (t, ,1H), 4,239-4,236 (м, 1H), 3,553,53 (кв, 1 Н),2,54-2,52 (т, .1H), 2,25-2,20 (м, 1 Н), 2,062,03 (м, 1 Н). МС m/е: 277,2 [М+ свободного основания], 259,2, 246,2 [100], 242,0, 229,2, 152,0, 151,1, 135,1, 109,1,95,1, 69,1. ТГА анализ: при нагревании указанное соединение начало терять свою массу при 75,988,3 С, и скорость потери в весе была 4,60%, что равнялось расчетному значению 4,3 % в соответствии с указанным соединением (C12H15N5O3C4H4O4H2O), соответствуя одной молекуле кристаллизационной воды. Пример 5. Определение стабильности [1S-(1,3,4)]-2-ами:но-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил)-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрата.[1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Нпурин-6-она малеат моногидрат помещают в печь при 80 С. Образцы отбирают на 0-й, 15-й и 45-й день для количественного анализа на американском HP 1100 HPLC. Хроматографическая колонка была YMCPack ODS-A 3 4,6150 мм, подвижная фаза была 0,01 М KH2PO4: ацетонитрил (94,5:5,5), скорость потока составляла 1 мл/мин, длина волны детектора составляла 254 нм, а содержания всех образцов рассчитывались способом нормализации площади. Результаты измерения показали, что содержание всех образцов составляет более 99%, продукт разложения составлял менее 1%. Таким образом, стабильность образцов была хорошей в ускоренном эксперименте при высокой температуры. Пример 6. Определение гидроскопической стабильности [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4 гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрат.[1S-(1,3,4)-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Нпурин-6-она малеата моногидрат помещают в эксикатор с насыщенным раствором KNO3 (относительная влажность 92,5%) и насыщенным NaCl раствором (относительная влажность 75%) при постоянной температуре 40 С, соответственно. Образцы, отобранные на 0-й, 15-й, 30-й дни исследовались на американском HP 1100 HPLC. Хроматографическая колонка была YMC-Pack ODS-A 3 4,6150 мм, подвижная фаза была 0,01 М KH2PO4 : ацетонитрил (94,5:5,5), скорость потока составляла 1 мл/мин, длина волны детектора составляла 254 нм, а содержания всех образцов расчитывали способом нормализации площади. Результаты измерения показали, что все содержания образцов составляли более 99 %, продукт раз-5 014043 ложения составлял менее 1%. Таким образом, стабильность образцов была хорошей при высокой влажности. Пример 7. Определение стабильности [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрата в деструктивных условиях. В три сосуда, каждый из которых содержал образец 10 мг [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрата, добавляют, соответственно, 10 мл 0,1N HCl, 10 мл 0,1N NaOH и 10 мл нейтральной воды. Сосуды запаивают и нагревают в термостате при 100 С. Образцы отбирают на 0-й и 24-й часы и затем измеряют в них содержание продукта разложения с помощью американского HPH00 HPLC. Хроматографическая колонка была YMC-Pack ODS-A 3 4,6150 мм, подвижная фаза была 0,01 М KH2PO4 : ацетонитрил (94,5:5,5), скорость потока составляла 1 мл/мин, длина волны детектора составляла 254 нм, а содержания всех образцов расчитывали способом нормализации площади. Результаты измерения показали, что количество разложенного продукта было менее 2% в водном растворе при 100 С. Таким образом, указанное соединение было устойчиво в водном растворе в деструктивных экспериментальных условиях при высокой температуре. Пример 8. Определение растворимости [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрата. В коническую колбу помещают 0,20 г [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрата (чистота 99,5%). При 25 С добавляют воду по каплям при перемешивании, пока твердое вещество полностью не растворилось, всего было добавлено 14,2 мл воды. Растворимость указанного соединения рассчитывалась как 14,1 мг/мл,согласно объему общей добавленной воды. Пример 9. Определение структуры монокристалла [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4 гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил] -6 Н-пурин-6-она малеата моногидрат. Выращивание монокристалла: в коническую колбу помещают 0,20 г [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9 дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата моногидрат(чистота 99,5%). Затем добавляют по каплям при нагревании воду для растворения твердого вещества с последующим фильтрованием. Добавляют немного воды для гарантии того, что твердое вещество не образовалось при охлаждении раствора до комнатной температуры. Коническую колбу помещают в вакуумную сушилку с окном. Через несколько дней образовались игольчатые кристаллы и измерялись с помощью X-ray Single Crystal Difrractometer, Rigaku Raxis Rapid IP, MoK (0,71073A) монохроматический излучатель, при температуре 293 К. Опытные данные кристаллической структуры [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси 3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6H-пурин-6-она малеата моногидрата представлены следующим образом:[1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2 метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусной активностью, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Способ получения соединения по п.1, который включает реакцию одного эквивалента или небольшого избытка малеиновой кислоты в качестве источника аниона М- с [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9 дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-оном в метаноле или воде при комнатной температуре с получением [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)-2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата путем кристаллизации с последующим превращением этого соединения в его гидрат. 4. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей соединение по п.1 в качестве активного компонента, который включает смешивание эффективного количества активного компонента с фармацевтически приемлемым носителем. 5. Применение моногидрата [1S-(1,3,4)]-2-амино-1,9-дигидро-9-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)2-метиленциклопентил]-6 Н-пурин-6-она малеата в производстве медикамента для лечения вирусной инфекции гепатита В и/или сопутствующей инфекции.

МПК / Метки

МПК: A61P 1/16, A61P 31/12, C07D 473/18, A61K 31/522

Метки: пурина, производные

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/12-14043-proizvodnye-purina.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Производные пурина</a>

Похожие патенты