Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с и композиции и способы лечения с их использованием

012605 Область изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям, полезным в качестве ингибиторов фермента полимеразы вируса гепатита С (HCV), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения,способам с использованием таких соединений и препаратов в лечении HCV-инфицированных млекопитающих, таких как люди, и способам и промежуточным соединениям, полезным в получении таких соединений. Предшествующий уровень техники Изобретение относится к агентам, которые ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp) вируса гепатита С (HCV). Изобретение также относится к применению таких соединений в фармацевтических композициях и способах терапевтического лечения, полезных для ингибирования репликацииHCV представляет собой оболочечный РНК-вирус, содержащий однонитевой РНК-геном положительной полярности длиной приблизительно 9,5 т.п.н. (Choo, et al., Science 244:359-362 (1989. РНКгеном содержит 5'-нетранслируемый участок (5' NTR) из 341 нуклеотида (Brown, et al., Nucl. Acids Res. 20:5041-5045 (1992); Bukh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4942-4946 (1992, широкую открытую рамку считывания (ORF), кодирующую единственный полипептид из 3010-3040 аминокислот (Choo, etal. (3989), выше) и З'-нетранслируемый участок (3'-NTR) вариабельной длины из примерно 230 нуклеотидов (Kolykhalov, et al., J. Virol. 70:3363-3371 (1996); Tanaka, et al., J. Virol. 70:3307-3312 (1996. 5'TR является одним из наиболее консервативных участков вирусного генома и играет ключевую роль в инициации трансляции вирусного полипротеина. Единственная ORF кодирует полипротеин, который подвергается ко- или посттрансляционному процессингу в структурные (коровый, Е 1 и Е 2) и неструктурные (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) вирусные белки либо клеточными, либо вирусными протеиназами (Bartenschlager (1997), выше). 3'NTR состоит из трех отдельных участков: вариабельного участка из примерно 38 нуклеотидов после стоп-кодона полипротеина, полиуридинового тракта вариабельной длины с рассеянными заменами цистеинов, и 98 нуклеотидов (nt) на самом 3'-конце, которые являются высоко консервативными среди различных изолятов HCV. Порядок генов в пределах генома является следующим: NH2-C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-СООН (Grakoui, et al., J. Virol. 67:1385-1395 (1993. Вирус гепатита С (HCV) является представителем рода гепацивирусов в семействе Flaviviridae. Он является главным причинным агентом вирусного гепатита ниА, ниВ и основной причиной гепатита, ассоциированного с переливанием крови, и отвечает за значительную часть случаев гепатита во всем мире. Хотя острая HCV-инфекция часто является бессимптомной, почти 80% случаев превращаются в хронический гепатит. Персистирующее свойство HCV-инфекции объяснили ее способностью ускользать от иммунологического надзора хозяина благодаря гиперизменчивости экспонированных на поверхности участков в оболочечном белке Е 2 (Weiner, et al., Virology 180:842-848 (1991); Weiner, et al. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 89:3468-3472(1992). Процессинг структурных белков: корового белка (С), оболочечного белка 1 (Е 1, Е 2) и р 7 участка опосредуется сигнальными пептидазами хозяина. В отличие от этого, созревание неструктурного (NS) участка осуществляется двумя вирусными ферментами. Полипротеин HCV сначала расщепляется сигнальной пептидазой хозяина, образующей структурные белки C/E1, E1/E2, Е 2/р 7 и p7/NS2 (Hijikata, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:5547-5551 (1991); Lin, et al., J. Virol. 68:5063-5073 (1994. Протеиназа NS23, которая представляет собой металлопротеазу, затем расщепляет в участке соединения NS2/NS3. Протеиназный комплекс NS3/4A (NS3 серинпротеаза/N84 А кофактор) затем расщепляет во всех оставшихся сайтах расщепления (Bartenschlager, et al., J Virol 67:3835-3844 (1993); Bartenschlager, (1997), выше). Активности РНК-геликазы и НТФазы также были идентифицированы в белке NS3. N-концевая одна треть белка NS3 функционирует как протеаза, а оставшиеся две трети этой молекулы действуют как геликаза/АТФаза, которая, как полагают, вовлечена в репликацию HCV (Bartenschlager, (1997), выше). NS5A может фосфорилироваться и действовать как предполагаемый кофактор NS5B. Четвертый вирусный фермент, NS5B, представляет собой РНК -зависимую РНК-полимеразу (RdRp) и ключевой компонент,отвечающий за репликацию вирусного РНК-генома (Lohmann, et al., J. Virol. 71:8416-8428 (1997. Предполагают, что репликация HCV происходит в мембрано-ассоциированных репликативных комплексах. В них геномная плюс-нить РНК транскрибируется в минус-нить РНК, которая, в свою очередь, может быть использована в качестве матрицы для синтеза дочерних геномных плюс-нитей. В эту реакцию, по-видимому, вовлечены два вирусных белка: белок NS3, который вводит в карбокси-концевые две трети нуклеозидтрифосфатазу/РНК-геликазу, и белок NS5B, который представляет собой мембраноассоциированный фосфопротеин, обладающий активностью РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp)(Hwang, et al., J. Virol. 227:439-446 (1997. Хотя роль NS3 в репликации РНК менее понятна, NS5B, повидимому, является ключевым ферментом, отвечающим за синтез дочерних нитей РНК. Используя рекомбинантные бакуловирусы для экспрессии NS5B в клетках насекомых и синтетическую невирусную РНК в качестве субстрата, идентифицировали две ферментные активности, ассоциированные с NS5B. Эти две активности включают праймер-зависимую RdRp и активность концевой трансферазы (TNTаза). Активность NS5B была подтверждена и дополнительно охарактеризована через применение РНК-геномаHCV в качестве субстрата (Lohmann, et al., Virology 249:108-118 (1998. Недавние исследования показали, что NS5B с С-концевым 21-аминокислотным укорочением, экспрессирующийся в Escherichia coli,также активен в отношении синтеза РНК in vitro (Ferrari, et al., J. Virol. 73:1649-1654 (1999); Yamashita, etal., J. Biol. Chem. 273:15479-15486(1998. Поскольку персистирующая HCV-инфекция связана с хроническим гепатитом и в конечном итоге с гепатокарценогенезом, репликация HCV является одной из мишеней для устранения размножения HCV и для предупреждения гепатоцеллюлярной карциномы. К сожалению, имеющиеся в настоящее время способы лечения HCV-инфекции характеризуются относительно низкой эффективностью и неблагоприятным профилем побочных эффектов. Поэтому напряженные усилия направлены на обнаружение молекул для лечения этого заболевания, включая обнаружение лекарств, предназначенных для ингибирования репликации НС, поскольку существует постоянная потребность в непептидных низкомолекулярных соединениях, которые являются ингибиторами RdRp HCV, имеющими желательные или улучшенные физические и химические свойства, подходящие для фармацевтических применений. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы (4)R2 представляет собой -(CR6R7)n(5-6-членный гетероцикл), где указанная 5-6-членная гетероциклическая группа возможно замещена по меньшей мере одной группой R4;R3 представляет собой -(CR6R7)t(C6-C10 арил) или -(CR6R7)t(4-10-членный гетероцикл), где каждая из указанных группировок C6-C10 арил и 4-10-членный гетероцикл в указанных группах R3 возможно замещена по меньшей мере одной группой R5; каждая группа R независимо выбрана из галогено, -OR6, оксо, -NR6R7, -CF3, -CN, -C(O)R6, C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR6C(O)R7, -NR6C(O)OR7, -NR6C(O)NR6R7, -C(O)NR6R7, -SO2NR6R7, -NR6SO2R7, C1C6 алкила, С 2-Сбалкенила и C2-C6 алкинила, где указанные группы C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил и C2C6 алкинил возможно замещены по меньшей мере одной группой R5; каждая группа R5 независимо выбрана из C1-C6 алкила, галогено, -OR6, -CF3 и -CN; каждая из R6 и R7 независимо выбрана из водорода и C1-C6 алкила;t равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; или его фармацевтически приемлемым соли или сольвату, при условии, что соединение формулы (4) не является 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-оном, 3-[(6-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин 2-ил)метил]-6-циклопентил-6-[2-(2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-оном или 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(5-этилпиридин-3 ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-оном. Предпочтительно, n равно 1 или 2, и t равно 1 или 2. Более предпочтительно, n равно 2.R3 может представлять собой -(CR6R7)t(4-10-членный гетероцикл), возможно замещенный по меньшей мере одной группой R5. Предпочтительно t равно 1.R2 может представлять собой группу -(СН 2)2(пиридил), -(СН 2)2(пиразолил), -(СН 2)2(пирролил), (СН 2)2(оксазолил), -(СН 2)2(тиазолил), -(СН 2)2(имидазолил), -(СН 2)2(изоксазолил), -(СН 2)2(изотиазолил), (СН 2)2(1,2,3-триазолил), -(СН 2)2(1,3,4-триазолил), -(СН 2)2(1,3,4-тиадиазолил), -(СН 2)2(пиридазинил), (СН 2)2(пиримидинил), -(СН 2)2(пиразинил) или -(СН 2)2(1,3,5-триазинил), каждая из которых возможно замещена по меньшей мере одной группой R4. Предпочтительно, R3 представляет собой -(СН 2)([1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил), возможно замещенный по меньшей мере одной группой R5. Более предпочтительно, R2 представляет собой -(СН 2)2(пиридил), -(СН 2)2(пиразолил) или-(СН 2)2(пирролил), каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой R4;R2 может представлять собой -(СН 2)2(пиридил) или -(СН 2)2(пиразолил), каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одной группой R4. Предпочтительно в соединении формулы (4)R2 представляет собой -(СН 2)2(пиридил) или -(СН 2)2(пиразолил), каждый из которых возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, C1-C6 алкила, -OR6 и -NR6R7; и-2 012605 меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено и C1-C6 алкила.R2 может представлять собой -(СН 2)2(пиридил), возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогено, C1-C6 алкила, -OR6 и -NR6R7. Предпочтительно, соединение формулы (4) выбрано из 6-[2-(6-амино-5-этил-2-метилпиридин-3-ил)этил]-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(4-этилпиридин-2 ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(4-этилпиридин-2-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(2,6-диметилпиридин-4-ил)этил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(5-этокси-2 этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-п-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этил-5 метоксипиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-6-[2-(2 изопропилпиридин-4-ил)этил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этил-6 изопропилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этил-6 метилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(2-этил-5-метоксипиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этил-5 пропоксипиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(5-этокси-2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-6-[2-(2-этил-5-пропоксипиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-2-[2,6-бис(2,2,2-трифторэтил)пиридин-4-ил]этил-6-циклопентил-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(6-этил-3 метоксипиридин-2-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(1-этил-1Hпиразол-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-6-[2-(1 изопропил-1H-пиразол-4-ил)этил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-6-[2-(5 метокси-2-метилпиридин-4-ил)этил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 6-2-[2,6-бис(2,2,2-трифторэтил)пиридин-4-ил]этил-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; 5-бром-1-(2-2-циклопентил-5-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-4 гидрокси-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-илэтил)пиридин-2(1H)-она; 1-(2-2-циклопентил-5-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-6 оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-илэтил)-5-этилпиридин-2(1 Н)-она; 2-[3-хлор-5-(2-2-циклопентил-5-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4 гидрокси-6-оксо-3,6-дигидро-2H-пиран-2-илэтил)пиридин-2-ил]-2-метилпроианнитрила;(-)-6-циклопентил-6-[2-(5-этокси-2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Более предпочтительно, соединение формулы (4) выбрано из(-)-6-циклопентил-6-[2-(5-этокси-2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Еще более предпочтительно, соединение формулы (4) выбрано из(+)-6-циклопентил-6-[2-(5-этокси-2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Соединение формулы (4) может быть выбрано из(-)-6-циклопентил-6-[2-(5-этокси-2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-3-[(6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-5,6-дигидро-2H-пиран-2-она; или их фармацевтически приемлемых соли или сольвата. Предпочтительно соединение формулы (4) представляет собой(+)-6-циклопентил-6-[2-(2,6-диэтилпиридин-4-ил)этил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. Предпочтительно соединение формулы (4) представляет собой (-)-6-циклопентил-6-[2-(2,6 диэтилпиридин-4-ил)этил]-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метил]-4-гидрокси-5,6 дигидро-2H-пиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. Предпочтительно соединение формулы (4) представляет собой (+)-6-2-[2,6-бис(2,2,2 трифторэтил)пиридин-4-ил]этил-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2 ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. Предпочтительно соединение формулы (4) представляет собой (-)-6-2-[2,6-бис(2,2,2 трифторэтил)пиридин-4-ил]этил-6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2 ил)метил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он или его фармацевтически приемлемые соль или сольват. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (4) и фармацевтически приемлемый носитель. Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения формулы (4) для изготовления лекарства для ингибирования полимеразы вируса гепатита С. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (4) для изготовления лекарства для ингибирования репликации вируса гепатита С у млекопитающего, инфицированного вирусом гепатита С (HCV). Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (4) для изготовления лекарства для лечения млекопитающего, инфицированного вирусом гепатита С. В данном описании термины "содержащий" и "включающий" используют в их широком, не ограничивающем смысле. Используемый в данном описании термин "C1-C6 алкил", если не указано иное, охватывает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки (включая конденсированные и мостиковые бициклические и спироциклические группировки), или комбинацию вышеуказанных группировок, и содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Что касается алкильной группы, то для того, чтобы иметь циклические группировки, эта группа должна иметь по меньшей мере три атома углерода."Низший алкил" означает алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода в своей цепи. Термин "гетероалкил" относится к прямоцепочечной или разветвленной алкильной группе, имеющей от 2 до 12 атомов в цепи, один или более из которых представляют собой гетероатом, выбранный из S, О иN. Примерами гетероалкилов являются алкиловые эфиры, вторичные и третичные амины, алкилсульфиды и тому подобное. Используемый в данном описании термин "C2-C6 алкенил", если не указано иное, охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь, где алкил является таким, как определено выше, и включающие Е- и Z-изомеры указанной алкенильной группировки, и имеющие от 2 до 6 атомов углерода. Используемый в данном описании термин "C2-C6 алкинил", если не указано иное, охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, где алкил является таким, как определено выше, и содержащие от 2 до 6 атомов углерода. Термин "карбоцикл" относится к насыщенной, частично насыщенной, ненасыщенной или ароматической, моноциклической или конденсированной или неконденсированной полициклической кольцевой структуре, имеющей только углеродные кольцевые атомы (не имеющей гетероатомов, т.е. неуглеродных кольцевых атомов). Примерами карбоциклов являются циклоалкильные, арильные и циклоалкиларильные группы."C3-C10 циклоалкильная группа" означает насыщенную или частично насыщенную, моноциклическую или конденсированную, или спирополициклическую кольцевую структуру, имеющую в сумме от 3 до 10 кольцевых атомов углерода (но не гетероатомов). Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептил, адамантил и похожие группы."Гетероциклоалкильная группа" означает моноциклическую или конденсированную, или спирополициклическую кольцевую структуру, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет в сумме от 3 до 18 кольцевых атомов, включая 1-5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и-5 012605 серы. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают группы пирролидинил, тетрагидрофурил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, азиридинил и похожие группы. Используемый в данном описании термин "C6-C10 арил", если не указано иное, охватывает органический радикал, происходящий из ароматического углеводорода в результате удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил. Термин "фенил" и символ "Ph", используемые в данном описании,относятся к группе С 6 Н 5. Используемый в данном описании термин "4-10-членный гетероцикл", если не указано иное, охватывает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N. где каждая гетероциклическая группа имеет от 4 до 10 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух смежных атомов О или S. Кроме того, атомы серы, содержащиеся в таких гетероциклических группах,могут быть окисленными одним или двумя атомами серы. Неароматические гетероциклические группы включают группы, имеющие только 4 атома в своей кольцевой системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей кольцевой системе. Гетероциклические группы включают бензоконденсированные кольцевые системы. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил,оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил,пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил,циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил,пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеуказанные группы, как производные групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными в тех случаях, когда такое возможно. Например, группа, производная пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Группа, производная имидазола, также может представлять собой имидазол-1-ил (N-присоединенный) или имидазол-3-ил (Сприсоединенный). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=О) группировками, является 1,1-диоксотиоморфолинил. Термин "5-6-членный гетероцикл" означает ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, S и N, и при этом каждая гетероциклическая группа имеет в целом от 5 до 6 атомов в своей кольцевой системе, и при условии, что кольцо указанной группы не содержит двух смежных атомов О или S. Атомы серы, содержащиеся в таких гетероциклических группах, могут быть окислены одним или двумя атомами серы. Кроме того, любой атом в 5-6-членной гетероциклической группе может быть замещен оксо (=O) группой, если такое замещение приведет к стабильному соединению. Примеры неароматических гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидине,морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2 пирролинил, 3-пирролинил, индолинил. 2 Н-пиранил, 4 Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 3 Н-индолил и хинолизинил. Примеры ароматических гетероциклических групп включают, но не ограничиваются ими,пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил,изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил,изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, хиназолинил и хиноксалинил. Вышеуказанные группы, как производные групп, перечисленных выше, могут быть С-присоединенными или N-присоединенными в тех случаях, когда такое возможно. Например, группа, производная пиррола,может представлять собой пиррол-1-ил (N-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Группа, производная имидазола, может представлять собой также имидазол-1-ил (N-присоединенный) или имидазол-3-ил (С-присоединенный). Примером гетероциклической группы, где 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) группировками, является 1,1-диоксотиоморфолинил."Гетероарильная группа" относится к моноциклической или конденсированной, или спиро-6 012605 полициклической ароматической кольцевой структуре, имеющей от 4 до 18 кольцевых атомов, в том числе от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Иллюстративные примеры гетероарильных группы включают пирролил, тиенил, оксазолил, пиразолил, тиазолил, фурил, пиридинил, пиразинил, триазолил, тетразолил, индолил, хинолинил, хиноксалинил, бензотиазолил, бензодиоксинил, бензодиоксолил, бензооксазолил и тому подобное. Используемый в данном описании термин "алкокси", если не указано иное, охватывает Оалкильные группы, где алкил является таким, как определено выше. Термин "амино" означает радикал -NH2. Используемые в данном описании термины "галоген" и "галогено" означают фтор, хлор, бром или йод. Используемый в данном описании термин "оксо" означает группу (=O). Такая группа может быть связана либо с атомом углерода, либо с гетероатомом в соединениях по настоящему изобретению, если такое замещение будет давать стабильное соединение. Используемый в данном описании термин "трифторметил" означает группу -CF3. Используемый в данном описании термин "трифторметокси" означает группу -OCF3. Используемый в данном описании термин "циано" означает группу -CN. Термин "замещенный" означает, что указанная группа или группировка несет на себе один или более заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет на себе никаких заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что указанная группа не замещена или замещена одним или более заместителями. Используемый в данном описании термин "HCV" относится к вирусу гепатита С. Термины "ингибирование вируса гепатита С" и "ингибирование репликации вируса гепатита С" означают ингибирование репликации вируса гепатита С либо in vitro, либо in vivo, например, у млекопитающего, например человека, путем приведения вируса гепатита С в контакт с ингибирующим репликацию HCV количеством соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Такое ингибирование может происходить in vivo, например, у млекопитающего, например человека, путем введения данному млекопитающему ингибирующего вирус гепатита С количества соединения по настоящему изобретению. Количество соединения по настоящему изобретению, необходимое для ингибирования репликации вируса HCV либо in vitro, либо in vivo, например, у млекопитающего, например человека, может быть определено с использованием методов, известных специалисту в данной области. Например, определенное количество соединения по изобретению можно вводить млекопитающему либо само по себе, либо как часть фармацевтически приемлемого препарата. Затем у млекопитающего могут быть взяты образцы крови, и может быть определено количество вируса гепатита С в образце с использованием методов, известных специалисту в данной области. Уменьшение количества вируса гепатита С в образце по сравнению с количеством, обнаруженным в крови до введения соединения по изобретению, будет означать ингибирование репликации вируса гепатита С у млекопитающего. Введение млекопитающему соединения по изобретению можно выполнять в форме однократной дозы или серии доз в течение нескольких дней подряд."HCV-ингибирующий агент" означает соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. Используемый в данном описании термин "количество, ингибирующее HCV" относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое является достаточным для ингибирования репликации вируса гепатита С при введении млекопитающему, например человеку. Используемый в данном описании термин "количество, ингибирующее полимеразу HCV" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое является достаточным для ингибирования функции фермента полимеразы вируса гепатита С, когда соединение помещают в контакт с данным ферментом."Сольват" означает фармацевтически приемлемую сольватную форму указанного соединения, которая сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примеры сольватов включают соединения по изобретению в комбинации с растворителями, такими как, без ограничений, вода, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусная кислота или этаноламин. "Фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая сохраняет биологическую эффективность свободных кислот и оснований указанного производного и которая ни биологически, ни каким-либо иным образом не являются нежелательной. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты,фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликолаты,тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-]-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.-7 012605 Используемый в данном описании термин "лечение", если не указано иное, означает реверсию, облегчение, ингибирование развития или предупреждение расстройства или состояния, к которому применяют такой термин, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин "лечение", используемый в данном описании, если не указано иное, относится также к акту лечения, такого как "лечение", которое определено непосредственно выше. Используемая в данном описании фраза "фармацевтически приемлемая соль(и)", если не указано иное, охватывает соли, образуемые кислотными или основными группами, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислоты, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот таких основных соединений по настоящему изобретению, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот,т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли как ацетат, бензолсульфонат,бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камсилат, карбонат, хлорид,клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глуцептат,глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодод и валерат. Фразы "терапевтически эффективное количество", "эффективное количество" и "HCVингибирующее количество" относятся к количеству агента по изобретению, которое при введении млекопитающему, нуждающемуся в лечении, является достаточным для эффективного лечения травматических или болезненных состояний, смягченных путем ингибирования репликации РНК HCV, например,для потенцирования противоопухолевых терапий или ингибирования нейротоксичности после инсульта,травмы головного мозга и нейродегенеративных заболеваний. Количество введенного HCVингибирующего агента, используемого в способе по изобретению, которое будет терапевтически эффективным, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как конкретный HCV-ингибирующий агент, болезненное состояние и его тяжесть, природа и особенности млекопитающего, нуждающегося в этом, и может быть рутинно определено специалистами в данной области. Используемый в данном описании термин "6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5a]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он" означает химическое соединение, имеющее структуру Используемый в данном описании термин "3-[(6-хлор[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидин-2 ил)метил]-6-циклопентил-6-[2-(2-этилпиридин-4-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2 Н-пиран-2-он" означает химическое соединение, имеющее структуру Используемый в данном описании термин "6-циклопентил-3-[(5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5 а]пиримидин-2-ил)метил]-6-[2-(5-этилпиридин-3-ил)этил]-4-гидрокси-5,6-дигидро-2H-пиран-2-он" означает химическое соединение со структурой: Используемый в данном описании термин "обработка" относится к химическому процессу или процессам, в котором(ых) два или более реагентов приводят в контакт друг с другом для осуществления химического изменения или превращения. Например, когда реагент А и реагент В приводят в контакт друг с другом для получения нового(ых) химического(их) соединения(й) С, тогда говорят, что А "прореагировал" с В с получением С. Используемый в данном описании термин "катализатор" означает химический элемент или соединение, который(ое) увеличивают скорость химической реакции путем снижения энергии активации, но который(ое) остается неизменным в результате реакции. Примеры катализаторов включают, но не ограничиваются ими, палладий(О) и платину(О). В частности, данное изобретение предполагает, что такие катализаторы могут образовываться in situ во время химической реакции из так называемого "прекатализатора", но в действительности никогда не могут быть обнаружены или выделены. Такие прекатализаторы представляют собой химические соединения, которые способны превращаться в процессе химической реакции in situ в химически и каталитически действующий элемент или соединение. Примеры подходящих прекатализаторов включают, но не ограничиваются ими, PdCl2, PdCl2(PPh3)2, Pd(OH)2,Pd(PPh3)4, Pt(OH)2 и PtCl2. Используемый в данном описании термин "восстанавливающий агент" означает химический элемент или соединение, которые отдают электроны другому химическому элементу или соединению в реакционной смеси. В качестве альтернативы, этот термин означает химический элемент или соединение,которое способно превратить ненасыщенное химическое соединение в насыщенное химическое соединение присоединением водорода. Например, присоединение водорода к алкену по настоящему изобретению с получением насыщенного алкана называется "восстановлением". Восстанавливающий агент представляет собой химический элемент или соединение, которое может оказывать влияние на такое восстановление, обычно в присутствии катализатора. Примеры восстанавливающих агентов включают, но не ограничиваются ими, водород, муравьиную кислоту и соли муравьиной кислоты, такие как формиат аммония. Используемый в данном описании термин "защита" относится к процессу, в котором функциональная группа в химическом соединении избирательно маскируется нереакционноспособной функциональной группой для того, чтобы дать возможность селективной(ым) реакции(ям) происходить где-либо в другом месте на указанном химическом соединении. Такие нереакционноспособные функциональные группы в данном изобретении называются "защитными группами". Например, используемый в данном описании термин "защитная группа для гидроксила" относится к таким группам, которые способны селективно маскировать реакционную способность гидроксильной (-ОН) группы. Используемый в данном описании термин "подходящая защитная группа" относится к таким защитным группам, которые полезны в получении соединений по настоящему изобретению. Такие группы обычно могут быть избирательно введены и удалены с использованием мягких реакционных условий, которые не затрагивают другие части соединений по изобретению. Защитные группы, которые подходят для использования в процессах и способах по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области. Химические свойства таких защитных групп, способы их введения и удаления можно найти, например, в Т. Greene and P. Wilts,Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John WileySons, NY (1999). Используемые в данном описании термины "удаление защиты", "с удаленной защитой" или "удалять защиту" относятся к процессу удаления защитной группы из соединения. Используемые в данном описании термины "гидролизовать", "гидролизация", "гидролиз" и "гидролизованный" все относятся к химической реакции, в которой сложный эфир, амид или и тот, и другой превращаются в их соответствующие карбоновокислотные производные, обычно благодаря действию гидроксильного аниона (-ОН), такого, который может присутствовать в щелочном водном растворе. Используемый в данном описании термин "уходящая группа" относится к химической функциональной группе, которая обычно обеспечивает протекание реакции нуклеофильного замещения в атоме,к которому она присоединена. Например, в хлорангидридах формулы Cl-C(O)R, где R представляет собой алкил, арил или гетероцикл, группа -Cl обычно называется уходящей группой, поскольку она обеспечивает протекание реакции нуклеофильного замещения по карбонильному углероду, к которому она присоединена. Подходящие уходящие группы известны специалистам в данной области и могут вклю-9 012605 чать галогениды, ароматические гетероциклы, циано-, аминогруппы (обычно в кислотных условиях),аммониевые группы, алкоголятные группы, карбонатные группы, формиаты и гидроксигруппы, которые были активированы путем взаимодействия с соединениями, такими как карбодиимиды. Например, подходящие уходящие группы могут включать, но не ограничиваются ими, хлорид, бромид, йодид, циано,имидазол и гидроксигруппы, которым позволяют взаимодействовать с карбодиимидом, таким как дициклогексилкарбодиимид (возможно в присутствии дополнительного агента, такого как гидроксибензотриазол) или карбодиимидное производное. Термин "комбинация реагентов" означает химический реагент или более чем один реагент, когда необходимо, которые могут быть использованы для осуществления желательной химической реакции. Выбор конкретного реагента или комбинации реагентов будет зависеть от факторов, которые хорошо известны специалисту в данной области и включают, но не ограничиваются этим, природу реагентов,присутствие других функциональных групп в реагентах, растворитель или растворители, используемые в конкретной химической реакции, температуру, при которой будет осуществляться химическая реакция, и способ или способы очистки желаемого продукта химической реакции. Выбор реагента или комбинации реагентов, необходимых для воздействия на конкретную химическую реакцию, находится в пределах компетенции специалиста в данной области, и такой выбор может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Используемый в данном описании термин "основание" означает так называемое основание Бренстеда-Лоури (Bronsted-Lowry). Основание Бренстеда-Лоури представляет собой реагент, который способен принимать протон (Н+) от кислоты, присутствующей в реакционной смеси. Примеры оснований Бренстеда-Лоури включают, но не ограничиваются ими, неорганические основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид калия и карбонат цезия, неорганические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, диизопропиламин, дициклогексиламин, морфолин, пирролидон, пиперидин, пиридин, 4-N,N-диметиламинопиридин(DMAP) и имидазол. Используемый в данном описании термин "хиральное нерацемическое основание" означает основное соединение, которое может существовать в энантиомерной форме и не присутствует в равном количестве с его соответствующим противоположным энантиомером. Например, соединение 2 фенилглицинол существует в виде двух энантиомеров противоположной конфигурации, называехмых(R)- и (S)-энантиомерами. Если (R)- и (S)-энантиомеры присутствуют в равных количествах, то говорят,что такая смесь является "рацемической". Однако если один энантиомер присутствует в большем количестве, чем другой, то говорят, что такая смесь является "нерацемической". Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичную химическую структуру, но различаются пространственным расположением своих атомов или групп. В частности,термин "энантиомеры" относится к двум стереоизомерам соединения, которые не налагаются зеркальными изображениями друг на друга. Используемые в данном описании термины "рацемический" или"рацемическая смесь" относятся к смеси энантиомеров (1:1) конкретного соединения. С другой стороны,термин "диастереомеры" относится к взаимосвязи между парой стереоизомеров, которые содержат два или более асимметрических центра и не являются зеркальными изображениями друг друга. Термин "стереохимически обогащенный" продукт, используемый в данном описании изобретения,относится к продукту реакции, в котором конкретный стереоизомер присутствует в статистически значимом большем количестве относительно других возможных стереоизомерных продуктов. Например,продукт, который содержит большее количество одного энантиомера, чем другого, будет представлять собой стереохимически обогащенный продукт. Аналогично, продукт, который содержит большее количество одного диастереоизомера, чем других, также будет представлять собой стереохимически обогащенный продукт. Методы и способы, содержащиеся в данном описании изобретения, приведены для получения "стереохимически обогащенного" продукта. В таких случаях методы и способы, содержащиеся в данном описании изобретения, начинаются со смеси стереоизомерных соединений, в которой все возможные стереоизомеры присутствуют в примерно равных количествах, и дают продукт, в котором по меньшей мере один стереоизомер присутствует в статистически значимом большем количестве, чем другие. Используемый в данном описании термин "диастереомерный" относится к взаимосвязи между парой стереоизомеров, которые содержат два или более асимметрических центров и не налагаются зеркальными изображениями друг на друга. Используемые в данном описании фразы "диастереомерная соль" или "диастереомерные соли" означает соль диастереомерного соединения, где "диастереомер" является таким, как определено в данном описании изобретения. Используемый в данном описании термин "рацемический" означает композицию, содержащую энантиомеры в соотношении 1:1. Используемый в данном описании термин "скалемический" ("scalemic") означает композицию, содержащую неравное количество энантиомеров. Например, соединение, содержащее смесь (R)- и (S)-энантиомеров (1:1) соединения по настоящему изобретению, называется рацемическим соединением или смесью. В качестве дополнительного примера, соединение, содержащее смесь(R)- и (S)-энантиомеров (2:1) соединения по настоящему изобретению, называется скалемическим со- 10012605 единением или смесью. В частности, подразумевается, что способы по настоящему изобретению могут быть преимущественно использованы для получения скалемического соединения по настоящему изобретению из рацемического соединения по настоящему изобретению. Термины "разделение" и "осуществление разделения" относятся к способу физического выделения стереоизомерных соединений из смеси стереоизомеров, например рацемической смеси, содержащей два энантиомера конкретного соединения. Используемые в данном описании термины "разделение" и "осуществление разделения" охватывают как частичное, так и полное разделение. Используемые в данном описании термины "выделение" или "выделенный" означают процесс физического изолирования по меньшей мере двух различных химических соединений друг от друга. Например, если происходит химическая реакция, и образуются по меньшей мере два продукта (А) и (В), то процесс выделения как (А), так и (В) друг от друга называется "выделением" (А) и (В). Предполагается,что выделение по настоящему изобретению может быть частичным или полным при определении аналитическими методами, известными специалисту в данной области, и методами, описанными в данном описании изобретения. Используемый в данном описании термин "превращение" означает возможность осуществления химической реакции с исходным веществом или веществами с получением другого химического продукта. Например, если химические реагенты (А) и (В) подвергают взаимодействию друг с другом с получением продукта (С), то говорят, что исходные вещества (А) и (В) "превратились" в продукт (С), или говорят, что (А) "превратилось" в (С), или что (В) "превратились" в (С). Используемый в данном описании термин "подходящий противоион" означает ион или ионы, противоположный(ые) по заряду иону, присутствующему в соединении или соединениях по изобретению,так что общий комплекс или соль имеет нейтральный заряд. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит общий отрицательный заряд, равный единице (-1), то подходящий противоион будет равен единице с общим положительным зарядом, равным единице (+1), который будет давать суммарный нейтральный заряд комплекса или соли. Примеры подходящих положительных (+) противоионов включают, но не ограничиваются ими, ион натрия (Na+), ион калия (К+), ион цезия (Cs+) и протонированные амины (такие как протонированный триэтиламин, протонированный дициклогексиламин,протонированный морфолин или протонированный пиридин). В качестве альтернативы, если соединение по изобретению содержит суммарный положительный заряд, равный единице (+1), то подходящий противоион будет равен единице с суммарным отрицательным зарядом, равным единице (-1), который будет давать суммарный нейтральный заряд комплекса или соли. Примеры подходящих отрицательных (-) противоионов включают, но не ограничиваются ими, фторид (F ), хлорид (Cl-), бромид (Br-),йодид (I-), гидроксид (-ОН) и ацетат (-О-С(О)СН 3). Также возможно, что подходящий противоион в соединениях по настоящему изобретению, включая соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, могут иметь более чем один заряд, ассоциированный с ними. Например, если соединение по изобретению содержит отрицательный заряд, равный единице (-1), то подходящий противоион может содержать заряд, равный плюс двум (+2), так что два соединения по изобретению с отрицательными зарядами, равными единице, ассоциированы с одним подходящим противоионом. Примеры подходящих противоионов с более чем одним положительным зарядом включают, но не ограничиваются им, кальций(Са 2+). В конечном счете, также подразумевают, что соединения по настоящему изобретению могут содержать более чем один заряд, так что для получения суммарного нейтрального комплекса или соли может потребоваться более чем один подходящий противоион. Например, соединение по настоящему изобретению может содержать более чем один отрицательный (-1) заряд, так что требуются два подходящих противоиона, каждый с зарядом плюс один (+1), для получения суммарного нейтрального комплекса или соли. Термин "замещенный" означает, что указанная группа или группировка несет на себе один или более заместителей. Термин "незамещенный" означает, что указанная группа не несет на себе заместителей. Термин "возможно замещенный" означает, что указанная группа не замещена или замещена одним или более заместителями. Подробное описание использован в структурных В соответствии с правилом, применяемым в данной области, символ формулах в данном изобретении для изображения связи, которая является местом присоединения группировки или заместителя к структуре ядра или основной цепи. В соответствии с другим правилом, в некоторых структурных формулах в данном изобретении атомы углерода и связанные с ними атомы водопредставляет собой метильную группу,представляет сорода не показаны явно, например представляет собой циклопентильную группу и т.д. бой этильную группу,Что касается соединений по изобретению, которые представляют собой алкены, то символ означает, что могут присутствовать либо Е-, либо Z-изомеры, либо смеси Е- и Z-изомеров. Например, в структуре, указанной ниже, использование символа для связи от группы R2 к алкену означает, что представлены либо Е-, либо Z-изомер, либо смеси Е- и Z-изомеров. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах. Например, соединение по изобретению может существовать в форме, в которой на кольце соединения присутствуют два кетона, как показано в (А) ниже. В качестве альтернативы, соединения по настоящему изобретению могут существовать в по меньшей мере двух различных енольных формах, как показано в соединениях (В) и (С) ниже. Эти три формы могут находиться в равновесии, и соединения по изобретению могут существовать в более чем одной из этих форм одновременно. Например, в конкретном соединении по изобретению некоторое количество молекул может присутствовать в форме (А), а остальные молекулы присутствуют в форме (В) или в форме (С). То, какая форма преобладает в конкретном соединении по изобретению, зависит от нескольких факторов, в число которых входят, без ограничений, следующие: находится ли данное соединение в твердой, жидкой или кристаллической форме, растворяется ли данное соединение в растворителе и природа растворителя, температура окружающей среды и относительная влажность. Особо предусматривается, что если соединения по настоящему изобретению нарисованы в конкретной форме, например в форме (А), то это изображение охватывает также все таутомерные формы, например формы (В) и (С). Соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Углеродуглеродные связи соединений по настоящему изобретению могут быть изображены в данном описании с сплошного клина или пунктирного клина Если использованием сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указана сплошная линия, то это означает,что охвачены все возможные стереоизомеры по данному атому углерода. Если для изображения связей с асимметрическими атомами углерода указан либо сплошной, либо пунктирный клин, то это означает, что охвачен только изображенный стереоизомер. Возможно, что соединения по изобретению могут содержать более одного асимметрического атома углерода. В таких соединениях использование сплошной линии для изображения связей с асимметрическими атомами углерода означает, что охвачены все возможные стереоизомеры. Использование сплошной линии для изображения связей с одним или более асимметрическими атомами углерода в соединении по изобретению и использование сплошного или пунктирного клина для изображения связей с другими асимметрическими атомами углерода в том же соединении означает, что присутствует смесь диастереомеров. Растворы индивидуальных стереоизомерных соединений по настоящему изобретению могут вращать плоскополяризованный свет. Использование либо символа "(+)", либо символа "(-)" в названии соединения по изобретению указывает на то, что раствор конкретного стереоизомера вращает плоскополяризованный свет в (+) или (-) направлении по результатам измерений по методикам, известным специалисту в данной области. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основе их физико-химических различий способами, известными специалистам в данной области, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь путем взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например гидролизации) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры,включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть изобретения. В качестве альтернативы, индивидуальные стереоизомерные соединения по настоящему изобретению могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме в результате асимметрического синтеза. Асимметрический синтез может быть осуществлен с использованием способов, известных специалистам в данной области, таких как использование асимметрических исходных веществ, которые имеются в продаже или легко могут быть получены способами, известными специалисту в данной области, использование асимметрических вспомогательных веществ, которые могут быть удалены после завершения синтеза, или разделение промежуточных соединений ферментативными способами. Выбор такого способа будет зависеть от факторов, которые включают, но не ограничиваются этим, доступность исходных веществ, относительная эффективность способа, и от того, являются ли такие способы полезными для соединений по изобретению, содержащих конкретные функциональные группы. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области.- 12012605 Если соединения по настоящему изобретению содержат асимметрические атомы углерода, то производные соли, пролекарства и сольваты могут существовать в виде индивидуальных стереоизомеров,рацематов и/или смеси энантиомеров и/или диастереомеров. Подразумевается, что все такие индивидуальные стереоизомеры, рацематы и их смеси находятся в пределах объема настоящего изобретения. В обычном для специалистов в данной области понимании оптически чистое соединение представляет собой соединение, которое является энантиомерно чистым. Используемый в данном описании термин "оптически чистый" означает, что соединение обладает по меньшей мере достаточной активностью. Предпочтительно, оптически чистое количество индивидуального энантиомера для получения соединения, содержащего желательное фармакологически чистое соединение по изобретению, составляет по меньшей мере 90% индивидуального изомера (80% энантиомерный избыток (е.е., более предпочтительно по меньшей мере 95% (90% е.е.), еще более предпочтительно по меньшей мере 97,5% (95% е.е.), и наиболее предпочтительно по меньшей мере 99% (98% е.е.). Если производное, используемое в способе по изобретению, представляет собой основание, то желательная соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота; пиранозидильная кислота, например глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидроксикислота, например лимонная кислота или винная кислота; аминокислота, например аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическая кислота, например бензойная кислота или коричная кислота; сульфоновая кислота, например пара-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; и тому подобное. Если производное, используемое в способе по изобретению представляет собой кислоту, то желательная соль может быть получена любым подходящим способом, известным в данной области, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или щелочно-земельного металла, или тому подобное. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, производные аминокислот, таких как глицин и аргинин; аммиачные соли; соли с первичными, вторичными и третичными аминами; и соли с циклическими аминами, такими как пиперидин, морфолин и пиперазин; а также неорганические соли, например соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития. В случае производных, пролекарств, солей или сольватов, которые представляют собой твердые вещества, специалистам в данной области понятно, что данные производные, пролекарства, соли и сольваты, используемые в способе по изобретению, могут существовать в различных полиморфных или кристаллических формах, которые все находятся в пределах объема настоящего изобретения и указанных формул. Кроме того, предусматривается, что производные, соли, пролекарства и сольваты, используемые в способе по изобретению, могут существовать в виде таутомеров, которые все находятся в пределах широкого объема настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, способны образовывать широкий спектр различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно сначала выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить эту соль обратно в свободное основное соединение путем обработки щелочным реагентом и затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол.В результате осторожного выпаривания растворителя легко образуется желательная твердая соль. Желательную соль с кислотой можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты. Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислотными по своей природе, способны образовывать соли с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов и, в частности, соли натрия и калия. Все эти соли получают стандартными способами. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с кислотными соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные соли с основаниями включают соли, производные таких фармакологически приемлемых катионов как натрий, калий, кальций и магний и т.д. Эти соли легко могут быть получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желательные фармакологически приемлемые катионы, и за- 13012605 тем упариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. В качестве альтернативы, они также могут быть получены путем смешивания вместе растворов низших алифатических спиртов кислотных соединений и алкоголята желательного щелочного металла и затем упаривания полученного раствора досуха таким же образом, как указано выше. В любом случае предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов для того, чтобы гарантировать завершение реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта. Активность соединений в качестве ингибиторов активности HCV может быть измерена любым подходящим методом, доступным в данной области, включая анализы in vivo и in vitro. Примером подходящего анализа для измерений активности является анализ репликации HCV, описанный в данном изобретении. Введение соединений и их фармацевтически приемлемых пролекарств, солей, активных метаболитов и сольватов может быть осуществлено в соответствии с любым из общепринятых способов введения,доступным специалистам в данной области. Иллюстративные примеры подходящих способов введения включают пероральный, назальный, парентеральный, местный, трансдермальный и ректальный. Предпочтительными являются пероральная и внутривенная доставка.HCV-ингибирующий агент по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтической композиции в любой подходящей фармацевтической форме. Подходящие фармацевтические формы включают твердые, полутвердые, жидкие или лиофилизированные препараты, такие как таблетки, порошки, капсулы, суппозитории, суспензии, липосомы и аэрозоли. HCV-ингибирующий агент может быть получен в виде раствора с использованием любой из множества методологий. Например, HCVингибирующий агент может быть растворен в кислоте (например 1 М HCl) и разбавлен достаточным объемом 5%-ного раствора декстрозы в воде (D5W) с получением желательвой конечной концентрацииHCV-ингибирующего агента (например, примерно 15 мМ). В качестве альтернативы, раствор D5W, содержащий примерно 15 мМ HCl, может быть использован для получения раствора HCV-ингибирующего агента в подходящей концентрации. Кроме того, HCV-ингибирующий агент может быть получен в виде суспензии с использованием, например, 1% раствора карбоксиметилцеллюлозы (CMC). Приемлемые способы получения подходящих фармацевтических форм фармацевтических композиций известны или могут быть рутинно определены специалистами в данной области. Например, фармацевтические препараты могут быть получены химиком-фармацевтом следующими традиционными способами, включающими, при необходимости, такие стадии, как смешивание, гранулирование и прессование для таблетированных форм или смешивание, наполнение и растворение ингредиентов соответствующим образом с получением желательных продуктов для перорального, парентерального, местного,интравагинального, интраназального, внутрибронхиального, внутриглазного, внутриушного и/или ректального введения. Фармацевтические композиции по изобретению также могут содержать подходящие эксципиенты,разбавители, наполнители и носители, а также другие фармацевтически активные агенты, в зависимости от предполагаемого применения. В фармацевтических композициях могут быть использованы твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители, разбавители, наполнители или эксципиенты. Примерами твердых носителей являются крахмал, лактоза, сульфата кальция дигидрат, сульфат кальция, сахароза, тальк, желатин, пектин, гуммиарабик, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, физиологический раствор и вода. Носитель или разбавитель может содержать подходящее вещество замедленного высвобождения, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, само по себе или с воском. Когда используют жидкий носитель, тогда препарат может находиться в форме сиропа, эликсира, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы, стерильной инъекционной жидкости (например, раствора) или неводной или водной жидкой суспензии. Доза фармацевтической композиции может содержать по меньшей мере терапевтически эффективное количество HCV-ингибирующего агента, и она предпочтительно изготовлена в виде одной или более фармацевтических дозированных единиц. Выбранная доза может быть введена млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в лечении, опосредованном ингибированием активности HCV, любым известным или подходящим способом введения дозы, в том числе местно, например в виде мази или крема; перорально; ректально, например в виде суппозитория; парентерально путем инъекции; внутривенно; или непрерывно путем интравагинальной, интраназальной, внутрибронхиальной, внутриушной или внутриглазной инфузии. Когда композицию вводят в сочетании с цитотоксичным лекарством, тогда данную композицию можно вводить до, вместе с и/или после введения цитотоксичного лекарства. Однако когда композицию вводят в сочетании с радиотерапией, тогда данную композицию предпочтительно вводят до начала радиотерапии. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области. Например, см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Ed. (1975). Очевидно, что фактические дозировки HCV-ингибирующих агентов, используемых в фармацевтических композициях по этому изобретению, будут выбраны в соответствии со свойствами конкретного- 14012605 используемого агента, конкретной приготовленной композицией, способом введения и конкретным участком, и хозяином и состоянием, подвергаемым лечению. Оптимальные дозировки для данного набора условий могут быть определены специалистами в данной области с использованием традиционных тестов по определению дозировок. Например, доза, которая может быть использована для перорального введения, составляет от примерно 0,001 до примерно 1000 мг/кг массы тела, или от примерно 0,1 до примерно 100 мг/кг массы тела, или от примерно 1 до примерно 50 мг/кг массы тела, или от примерно 0,1 до примерно 1 мг/кг массы тела, с курсами лечения, повторяющимися с подходящими интервалами. Лекарственные формы фармацевтических препаратов, описанных в данном изобретении, могут содержать количество соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли его сольвата,которое специалист в данной области считает подходящим. Например, такие лекарственные формы могут содержать от примерно 1 до примерно 1500 мг соединения по настоящему изобретению, или могут содержать от примерно 5 до примерно 1500 мг, или от примерно 5 до примерно 1250 мг, или от примерно 10 до примерно 1250 мг, или от примерно 25 до примерно 1250 мг, или от примерно 25 до примерно 1000 мг, или от примерно 50 до примерно 1000 мг, или от примерно 50 до примерно 750 мг, или от примерно 75 до примерно 750 мг, или от примерно 100 до примерно 750 мг, или от примерно 125 до примерно 750 мг, или от примерно 150 до примерно 750 мг, или от примерно 150 до примерно 500 мг соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Данное изобретение также охватывает соединения, меченные изотопами, которые идентичны соединениям, перечисленным в соединениях по настоящему изобретению, но отличаются тем, что один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, аюта, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2 Н, 3 Н, 13 С, 14 С, 15N, I8O, 17 О, 31P, 32P, 35S, 18F и 3 бCl соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены такие радиоактивные изотопы, как 3 Н и 4 С, полезны в анализах распределения лекарства и/или субстрата в тканях. Особенно предпочтительными изотопами являются тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С, за легкость их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2 Н, может давать некоторые терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например увеличенный период полувыведения in vivo или сниженные дозовые потребности, и,следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению и их пролекарства могут быть получены, как правило, при осуществлении методов, раскрытых на схемах и/или в примерах получения соединений ниже, путем замещения не меченного изотопами реагента на легко доступный меченный изотопами реагент. Соединения по настоящему изобретению являются мощными ингибиторами вируса гепатита С, в частности репликации HCV, и еще более конкретно РНК-зависимой РНК-полимеразы HCV. Все соединения подходят в качестве анти-HCV агентов для терапевтического применения у млекопитающих, в частности у людей. Активное соединение можно применять в виде монотерапии или можно сочетать с одним или более другими противовирусными веществами, например веществами, выбранными из, например, ингибиторовHCV, таких как интерферон альфакон-1, природный интерферон, интерферон бета-1 а, интерферон омега,интерферон гамма-1b, интерлейкин-10, BILN 2061 (сериновая протеаза), амантадин (Symmetrel), тимозин альфа-1, вирамидин; ингибиторов HIV (вируса иммунодефицита человека), таких как нелфинавир, делавирдин, индинавир, невирапин, саквинавир и тенофовир. Такое совместное лечение может быть достигнуто путем одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов лечения. В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, описанными в данном описании изобретения, а также способами, известными специалисту в данной области. Способы,описанные в данном описании изобретения, никоим образом не должны ограничивать настоящее изобретение каким-либо образом и не должны истолковываться подобным образом. Соединения формулы (4) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (11),где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (12), где R3 является таким,как определено выше.- 15012605 Эти реакции осуществляют обычно в присутствии восстанавливающего агента, такого как источник борана или водород, в присутствии подходящего катализатора. Подходяшие источники борана включают, но не ограничиваются ими, комплекс боран-триметиламин, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-трет-бутиламин и комплекс боран-пиридин. Подходящие катализаторы для применения в присутствии восстанавливающего агента, такого как водород, включают, но не ограничиваются ими, никель,палладий, родий и рутений. Кроме того, такие реакции осуществляют в растворителе или в смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые, как известно специалистам в данной области, совместимы с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, адкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон,диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4 диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2 бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, бензол, толуол, анизол,ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В результате, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 С до примерно 75 С, предпочтительно в пределах от примерно 0 до примерно 32 С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре или температуре окружающей среды. Выбор конкретного восстанавливающего агента, растворителя и температуры будет зависеть от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь этим, природу конкретных реагентов и функциональные группы, присутствующие в таких реагентах. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. В качестве альтернативы, соединения формулы (4) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (11) с соединением формулы (24), где X представляет собой подходящую уходящую группу. Подходящие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, галогениды (такие как хлорид, бромид и йодид) и активированные сложные эфиры (такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и тозиловые сложные эфиры). Такие реакции могут быть осуществлены в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидрид натрия,гидрид лития, гидрид калия и диизопропиламид лития. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые известны специалистам в данной области как совместимые с реакционными условиями и включают алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, диметоксиэтан,диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, ацетонитрил, бензонитрил,бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В результате, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 150 С, предпочтительно в пределах от примерно 0 до примерно 32 С,наиболее предпочтительно при комнатной температуре или температуре окружающей среды. Выбор конкретного восстанавливающего агента, растворителя и температуры будет зависеть от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь этим, природу конкретных реагентов и функциональные группы, присутствующие в таких реагентах. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (11), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединения формулы (25), путем взаимодействия с подходящей кислотой или основанием. Подходящие основания для применения в этих реакциях включают неорганические основания и органические основания. Подходящие неорганические основания включают, но не ограничиваются ими,карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, гидроксид натрия, гидрид натрия, гидрид калия и карбонат цезия. Предпочтительно, основание представляет собой карбонат калия. Подходящие органические основания включают, но не ограничиваются ими, пиридин, триэтиламин,трибутиламин, триэтаноламин, N-метилморфолин, N-этил-N,N-диизопропиламин, DBU и 4-N,Nдиметиламинопиридин. Эти реакции могут быть также осуществлены в присутствии каталитического количества подходящей кислоты. Подходящие кислоты включают как кислоты Бренстеда-Лоури, так и кислоты Льюиса. Кроме того, эти реакции обычно осуществляют в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые, как известно специалистам в данной области, совместимы с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан,диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан,хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В результате, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 35 до примерно 75 С или в пределах от примерно 45 до примерно 55 С, или при примерно 50 С. Выбор конкретного восстанавливающего агента, растворителя и температуры будет зависеть от нескольких факторов,включая, но не ограничиваясь этим, природу конкретных реагентов и функциональные группы, присутствующие в таких реагентах. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. В качестве альтернативы, соединения формулы (11), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединения формулы (25), где R14 представляет собой водород, путем взаимодействия с подходящим реагентом или комбинацией подходящих реагентов, вызывающих циклизацию. Такие реакции могут быть осуществлены в присутствии реагента или комбинации реагентов, которые будут превращать группу -ОН карбоновой кислоты в подходящую уходящую группу, такую как,например, хлор или имидазольная группа. Термин "подходящая уходящая группа" означает химическую группу, которая способна замещаться, когда подходящая нуклеофильная группа, такая как гидроксильная группа, взаимодействует с карбонильным углеродом в карбоксильной группе в соединениях формулы (25). Такие подходящие уходящие группы можно вводить в соединения формулы (25), где R14 представляет собой водород, путем взаимодействия соединения формулы (25) с подходящим реагентом или комбинацией реагентов, известных специалисту в данной области. Например, соединение формулы (25),где R14 представляет собой водород, может быть подвергнуто взаимодействию с фосгеном (ClC(O)Cl) или трифосгеном Cl)3C(O)C(Cl)3) с получением так называемого хлорангидрида, где гидроксильная группа карбоксигруппы замещена атомом хлора. Кроме того, соединения формулы (25) могут быть превращены в соединения, где гидроксильная группа карбоксигруппы замещена другим типом подходящей уходящей группы, например имидазольной группой. Такие соединения могут быть получены с использованием подходящего реагента или комбинации реагентов, таких как карбонилдиимидазол. Эти типы реакций могут быть осуществлены в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и в апротонном растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции, например, в хлороформе или дихлорметане. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 50 С, или от примерно 0 до примерно 25 С. Выбор подходящего реагента для превращения карбоксильной группы в хлорангидрид, например, подходящего растворителя и подходящей температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (25), где гидроксильная группа карбоксигруппы была превращена в подходящую уходящую группу, например хлорангидрид, могут быть затем превращены в соединения форму- 17012605 лы (11) путем взаимодействия в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают,но не ограничиваются ими, неорганические основания и органические основания. Подходящие неорганические основания включают, но не ограничиваются ими, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат цезия. Подходящие органические основания включают, но не ограничиваются ими, пиридин и 4-N,N-диметиламинопиридин. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые, как известно специалистам в данной области, совместимы с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими,этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил,трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан,гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Конкретный выбор активирующего агента, растворителя, основания и температуры для воздействия на желательное превращение находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (25), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, Р 1 представляет собой водород или подходящую защитную группу, и R14 представляет собой C1-C6 алкил, -Si(C1-C6 алкил)3 или -СН 2(C6-C10 арил), где указанная группа C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, -ОН, -ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, могут быть получены из соединений формулы (9), где R1 и R2 являются такими, как определено выше, R12 представляет собой водород или -C(O)R13, и R13 представляет собой водород, C1-C6 алкил, -Si(C1-C6 алкил)3 или СН 2(C6-C10 арил), где указанная группа C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, -ОН, -ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, или из соединений формулы (9 а), где R1, R2 и R12 являются такими, как определено выше, и L представляет собой подходящую уходящую группу, как показано ниже. Соединение формулы (9), где R8 представляет собой водород, может быть подвергнуто взаимодействию с реагентом или комбинацией реагентов, которые будет превращать гидроксильную группу карбоксигруппы в подходящую уходящую группу -ОА. Такие группы включают активированные сложные эфиры, такие как различные бензоиловые сложные эфиры, такие как 2,6-динитробензоиловый сложный эфир или перфторбензоиловый сложный эфир, смешанные ангидриды или промежуточное соединение,производное реакции карбоксигруппы с карбодиимидом, таким как диэтилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид. Эти промежуточные соединения могут быть получены путем взаимодействия карбоксигруппы с подходящим реагентом, таким как карбодиимид, в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции, таком как хлороформ, дихлорметан или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 50 С. Соединение формулы (9), содержащее подходящую уходящую группу -ОА, может быть выделено, или ему могут позволить взаимодействовать на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединение, содержащее подходящую уходящую группу -ОА, затем может быть подвергнуто взаимодействию с реагентом или комбинацией реагентов с получением соединения формулы (25). Такие подходящие реагенты включают, но не ограничиваются ими, малонат-анионы, являющиеся результатом депротонирования малонатного производного подходящим основанием, и магниймалонатные сложные эфиры, такие как метилмагниймалонат и этилмагниймалонат. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые, как известно специалистам в данной области, совместимы с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды,алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы,алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие раствори- 18012605 тели включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат,метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир,метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2 метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол,трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Кроме того, взаимодействие может быть осуществлено при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 20 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 50 С, или при примерно 40 С. Конкретный выбор реагента или комбинации реагентов, растворителя или растворителей и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. В качестве альтернативы, соединения формулы (25) могут быть получены из соединений формулыC6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1C6 алкила, -ОН, -ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, путем взаимодействия с реагентом или комбинацией реагентов с получением соединения формулы (III). Такие подходящие реагенты включают, но не ограничиваются ими, магниймалонатные сложные эфиры, такие как метилмагниймалонат и этилмагниймалонат. Такие подходящие реагенты включают, но не ограничиваются ими, малонат-анионы, являющиеся результатом депротонирования малонатного производного подходящим основанием, и магниймалонатные сложные эфиры, такие как метилмагниймалонат и этилмагниймалонат. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые известны специалистам в данной области как совместимые с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан,диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан,хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеупомянутых растворителей. Кроме того, взаимодействие осуществляют при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 50 С или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 20 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 50 С, или при примерно 40 С. Конкретный выбор реагента или комбинации реагентов, растворителя или растворителей и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Кроме того, соединения формулы (25) могут быть получены из соединений формулы (9 а), где R1, R2 12 и R являются такими, как определено выше, и L представляет собой подходящую уходящую группу,путем взаимодействия с реагентом или комбинацией реагентов с получением соединения формулы (25). Подходящие уходящие группы включают, но не ограничиваются ими, хлорид, бромид, йодид и имидазол. Соединения с подходящими уходящими группами могут быть получены из соединений формулы (9),где R8 представляет собой -ОН, путем взаимодействия с активирующим реагентом или комбинацией активирующих реагентов, способных замещать гидроксильную группу карбоксигруппы группой L. Такие активирующие реагенты включают, но не ограничиваются ими, тионилхлорид (SOCl2), фосген, трифосген и карбонилдиимидазол. Эти реакции типично проводят в присутствии основания, которое не будет препятствовать желательной химической реакции, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин, пиридин или 4-N,N,-диметиламинопиридин. Кроме того, данные реакции проводят в апротонном растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции, таком как тетрагидрофуран,метилбутиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир, толуол, хлороформ, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, например. Кроме того, такие реакции проводят при температуре в пределах от примерно-78 до примерно 100 С, или в пределах от примерно -50 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 50 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. После превращения соединения формулы (9) в соединение формулы (9 а) соединение формулы (9 а) может быть подвергнуто взаимодействию с реагентом или комбинацией реагентов, способных превращать соединение формулы (9 а) в соединение формулы (25). Такие подходящие реагенты включают, но не ограничиваются ими, магниймалонатные сложные эфиры, такие как метилмагниймалонат и этилмагниймалонат. Эти реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции, таких как диэтиловый эфир, метил-трет- 19012605 бутиловый эфир и тетрагидрофуран или их смеси. Кроме того, их проводят при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 20 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 50 С, или при примерно 40 С. Конкретный выбор реагента или комбинации реагентов, растворителя или растворителей и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Взаимодействие соединений формулы (9), (9 а) или их соответствующим образом активированных производных с реагентом или комбинацией реагентов с получением соединения формулы (25) может требовать введения подходящей защитной группы для третичной гидроксильной группы в соединениях формулы (9). Такие защитные группы должны быть способны вводиться в соединение формулы (9) в условиях, которые будут избирательно защищать такую гидроксильную группу. Такие реагенты и условия хорошо известны специалисту в данной области и могут быть найдены, например, в Т. Greene and P.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John WileySons, NY (1999). Например, силильная защитная группа, такая как триизопропилсилильная группа, может быть введена в соединение формулы(9) для селективной защиты третичной гидроксильной группы. Такая группа может быть введена с использованием активированного силанового реагента, например, такого как триизопропилсилилхлорид, в присутствии основания, например, такого как триэтиламин, и в апротонном растворителе, например хлороформе. Защищенному соединению формулы (9) могут затем позволить взаимодействовать, как описано выше, с получением соединения формулы (25) в защищенной форме. С защищенного соединения (25) затем может быть снята защита в условиях, известных специалисту в данной области. Например, если третичная гидроксильная группа в соединении формулы (25) защищена, например, силиловым эфиром,защита с нее может быть снята с использованием источника фторида, например тетрабутиламмонийфторида, в растворителе, таком как THF, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 100 С,или в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Вопрос о том, нуждается ли третичная гидроксильная группа в соединении формулы (9) в защите перед превращением в соединение формулы (25), находится в пределах компетенции специалиста в данной области, и такой выбор может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Реагенты, такие как магниймалонатные сложные эфиры, например метилмагниймалонат или этилмагниймалонат, имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, этилмагниймалонат может быть получен путем взаимодействия этилата магния с этилмалоновой кислотой, как показано ниже. Соединения формулы (9), где R1, R2 и R12 такие, как определено выше, и R8 представляет собой водород, могут быть получены из соединения формулы (9)C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1C6 алкила, -ОН, -ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, путем гидролиза подходящей кислотой или основанием в водном растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гидроксид лития,гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и карбонат калия. Подходящие кислоты включают,но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту и серную кислоту. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции, включая, но не ограничиваясь этим, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-пропиловый спирт и трет-бутиловый спирт. Вода может быть преимущественно использована в качестве сорастворителя в этих реакциях. Кроме того, эти реакции типично проводят при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 50 С, или в пределах от примерно -35 до примерно 50 С, или в пределах от примерно -35 до примерно 25 С. Соединения формулы (9), где R1, R2 и R12 являются такими, как определено выше, и R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил, -Si(C1-C6 алкил)3 или -СН 2(C6-C10 арил), где указанная группа C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, -ОН, ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (26),где R1 и R2 являются такими, как определено выше, с соединением формулы (14), где R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил, -Si(C1-C6 алкил)3 или -СН 2(C6-C10 арил), где указанная группа C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена. C1-C6 алкила, -ОН,-ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, как показано ниже. Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии сильного основания для первого взаимодействия с соединением формулы (14) с получением аниона. Подходящие сильные основания для таких реакций включают гексаметилдисилилазид лития (LiHMDS), гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопрониламид лития и диизопропиламид магния. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены в присутствии растворителя, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, чистые растворы соединения формулы (14), диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и тетрагидрофуран. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 25 С,или в пределах от примерно -50 до примерно 25 С, или от примерно -35 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -35 до примерно 0 С. В качестве альтернативы, соединения формулы (9) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (26) с силилкетенацеталем, как показано ниже, где R представляет собой, например,C1-C6 алкильную группу, и R8 является таким, как определено выше. Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии каталитического или стехиометрического количества подходящей кислоты Льюиса,которая представляет собой, но не ограничивается этим, хлорид алюминия(III), хлорид титана(II), хлорид титана(IV), хлорид олова(II) и хлорид олова(IV). Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены в присутствии растворителя, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и тетрагидрофуран. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -50 до примерно 25 С, или от примерно -35 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -35 до примерно 0 С. Соединения формулы (9), где R1, R2 и R12 являются такими, как определено выше, и R8 представляет собой водород, могут быть разделены или стереоизомерно обогащены. Такие соединения могут быть стереоизомерно обогащены, подвергая их взаимодействию с хиральным нерацемическим основанием с образованием смеси диастереомерных солей. Такие диастереомерные соли затем могут быть разделены с использованием методик, хорошо известных специалисту в данной области, таких как фракционная кристаллизация. Например, смесь диастереомерных солей может быть растворена в подходящем растворителе, и одна диастереомерная соль затем может кристаллизоваться из раствора, после чего ее можно собрать, промыть и высушить. Подходящие хиральные нерацемические основания включают аминные основания, в том числе, но не ограничиваясь этим, один энантиомер цис-1-амино-2-инданола, цинхонидин,1-аминоиндан, трет-лейцинол, 2-амино-1,2-дифенилэтанол и альфа-метилбензиламин. Например, соединение формулы (9), где R1, R2 и R12 являются такими, как определено выше, и R8 представляет собой водород, может быть подвергнуто взаимодействию с (1R,2S)-(+)-цис-1-амино-2-инданолом в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, с получением смеси диастереомерных солей. Раствор, содержащий смесь диастереомерных солей, затем можно оставить стоять с медленным охлаждением, чтобы только одна из диастереомерных солей оставалась в значительной степени растворимой в охлажденном растворителе. Оставшаяся диастереомерная соль затем может осаждаться из раствора в форме кристаллического твердого вещества, содержащего одну диастереомерную соль в по существу чистой форме. Желательное стереоизомерно обогащенное соединение формулы (9) затем может быть получено либо из осажденной диастереомерной соли, либо из диастереомерной соли, которая осталась в растворе. Соединение формулы (9), где R8 представляет собой водород, затем может быть получено из, по существу, чистой диастереомерной соли путем взаимодействия с подходящим кислотным соединением, таким как лимонная кислота. Соединения формулы (14), где R8 представляет собой водород, C1-C6 алкил, -Si(C1-C6 алкил)3 или-СН 2(C6-C10 арил), где указанная группа C6-C10 арил возможно замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-C6 алкила, -ОН, -ОСН 3 и группы -N(C1-C6 алкил)2, имеются в продаже,либо могут быть получены согласно способам, известным специалисту в данной области. Соединения формулы (26) могут быть получены в результате так называемой реакции Хека (Heck). Например, соединение формулы (26), где R1 является таким, как определено выше, и R2 представляет собой -(СН 2)2Ph, может быть получено в результате взаимодействия соединений формулы (27) с соединением формулы (28), где X представляет собой группу, подходящую для катализируемой палладием(Pd-катализируемой) реакции сочетания по Хеку. Реакции сочетания по Хека могут быть осуществлены с использованием катализатора на основе палладия. Подходящие катализаторы включают, но не ограничи- 21012605 ваются ими, Pd(OAc)2, PdCl2 и Pd(PPh3)4. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены в присутствии основания, такого как триэтиламин, ацетат натрия, ацетат лития, ацетат калия, карбонат натрия,карбонат калия или карбонат цезия. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые известны специалистам в данной области как совместимые с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны, амиды и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, третамиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир,N-метилпирролидинон, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан,пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол,дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол,анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Далее, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 45 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 45 до примерно 75 С. В заключение, в соединениях формулы (28) X представляет собой группу, которая подходит для реакции Хека. Подходящие группы включают хлорид, бромид, йодид и трифлат (-OSO2CF3). Соединения формулы (28) имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, соединение (28 а) 2-(4-бром-2-фторфенил)-2 метилпропаннитрил может быть получено из соединения (28b) (4-бром-2-фторфенил)ацетонитрила путем взаимодействия с алкилирующим агентом, например, метилтозилатом, в присутствии основания,например, трет-бутоксида натрия, как показано ниже. Кроме того, (4-бром-2-фторфенил)ацетонитрил может быть получен из 4-бром-1-(бромметил)-2 фторбензола путем взаимодействия с цианидной солью, например, цианидом натрия, как показано ниже. Соединения формулы (27), где R1 является таким, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (29), где R1 является таким, как определено выше, и соединения формулы (30) где М представляет собой подходящий металл, как показано. В соединениях формулы (30) М выбран из подходящего металла, например магниевого производного, такого как бромид магния, или лития. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метилтрет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, например. Кроме того, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 50 С, или в пределах от примерно -78 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -78 до примерно 0 С. Соединения формулы (30), где М представляет собой подходящую группу металлов, имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например,соединение формулы (30), где М представляет собой -MgBr, может быть получено из винилбромида и подходящего магниевого предшественника, например металла магния или активированного магния Рике(Rieke). Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир,- 22012605 метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Соединения формулы (30), где М представляет собой Li, могут быть получены из винилгалогенидов, таких как винилбромид или йодид и подходящий алкиллитиевый реагент, такой как бутиллитий или трет-бутиллитий. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Соединения формулы (29), где R1 является таким, как определено выше, имеются в продаже или могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (31), где L представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы (32), R1 является таким, как определено выше, и М представляет собой подходящий металл. В соединениях формулы (31) L представляет собой подходящую уходящую группу, такую как группа -N(СН 3)2. В соединениях формулы (32) М представляет собой подходящий металл, такой как -MgBr или Li. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Соединения формулы (31) имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Соединения формулы (32), где М представляет собой подходящий металл, имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Например, соединение формулы (32), где М представляет собой -MgBr, может быть получено из винилбромида и подходящего магниевого предшественника, например металла магния или активированного магния Рике. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир, метил-третбутиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Соединения формулы (32), где М представляет собой Li, могут быть получены из подходящего галогенида, такого как бромид или йодид, и подходящего алкиллитиевого реагента, такого как бутиллитий или трет-бутиллитий. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, таком каь: диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, и при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 25 С. Соединения формулы (24), такие как соединения (24 а) ниже, имеются в продаже или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области. Например, соединение формулы (24 а) было получено путем взаимодействия гликолевой кислоты с бикарбонатом аминогуанидина с получением (5-амино-1H-1,2,4-триазол-3-ил)метанола. Этот продукт затем оставляют взаимодействовать с 2,4-пентандионом с получением (5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-2-ил)метанола,который затем окисляют, используя 2,2,6,6-тетраметил-1-шшеридинилокси и йодбензолдиацетат, с получением 5,7-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-карбальдегида. Соединения формулы (11), где R1 является таким, как определено выше, и R2 представляет собой возможно замещенный C6-C10 арил или возможно замещенный 4-10-членный гетероцикл, могут быть получены из соединений формулы (17) путем взаимодействия с подходящим основанием в подходящем растворителе.- 23012605 Такие реакции могут быть осуществлены с использованием подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, карбонат калия, карбонат натрия, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, гидроксид калия и гидроксид натрия. Растворители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, метиловый спирт, этиловый спирт,изопропиловый спирт, н-пропиловый спирт, ацетонитрил и DMF или их смесь. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если необходимо. Эти реакции могут быть осуществлены при температуре от примерно 0 до примерно 150 С. Конкретный выбор основания или комбинации оснований, растворителя или комбинации растворителей и температуры реакции будет зависеть от конкретного исходного вещества, которое используют, и такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (17), где R является таким, как определено выше, и R2 представляет собой возможно замещенный C6-C10 арил или возможно замещенный 4-10-членный гетероцикл, могут быть получены из соединений формулы (18) путем взаимодействия с восстанавливающим агентом в присутствии катализатора. Эти реакции типично осуществляют в присутствии металлического катализатора, такого как палладиевый катализатор, восстанавливающего агента, такого как водород, и в растворителе. Кроме того, эти реакции могут быть осуществлены при температуре от примерно 25 до примерно 150 С, в зависимости от вещества, катализатора, восстанавливающего агента и растворителя. Катализаторы, полезные в таких реакциях, включают, но не ограничиваются ими, Pd на углероде (5% мас./мас. и 10% мас./мас., например), Pt на углероде (5% мас./мас., и 10% мас./мас., например), гидроксид палладия и никель Ренея. Подходящие восстанавливающие агенты, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, водород и формиат аммония. Когда в качестве восстанавливающего агента используют водород, тогда предпочтительно создавать в реакционном сосуде давление по меньшей мере одну атмосферу газообразного водорода. Растворители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, протонные растворители, такие как метиловый и этиловый спирт, и апротонные растворители,такие как ацетонитрил, DMF, этилацетат, ацетон, хлороформ и дихлорметан. Конкретный выбор катализатора, восстанавливающего агента, растворителя и температуры будет зависеть от конкретного вещества, которое используют, и такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (18), где R1 является таким, как определено выше, и R2 представляет собой возможно замещенный C6-C10 арил или возможно замещенный 4-10-членный гетероцикл, могут быть получены из соединений формулы (19) путем взаимодействия с соединением формулы (20), где R2 представляет собой возможно замещенный C6-C10 арил или возможно замещенный 4-10-членный гетероцикл,и X представляет собой галоген (такой как бром или йод) или -OSO2CF3, в присутствии подходящего катализатора. Эти реакции могут быть осуществлены с использованием соединения формулы (19), соединения формулы (20), подходящего катализатора и подходящего соединения меди (такого как йодид меди(I. Эти реакции также проводят в присутствии основания, такого как диизопропиламин, и в растворителе,таком как диметилформамид (DMF). Эти реакции могут быть проведены при температуре от 25 до 150 С в зависимости от конкретных веществ, катализатора и растворителей. Подходящие катализаторы включают, но не ограничиваются ими, PdCl2(PPh3)2, PdCl2 и Pd(PPh3)4. Подходящие основания включают,но не ограничиваются ими, триэтиламин, диэтиламин и диэтилизопропиламин. Растворители, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ими, ацетонитрил, диметилформамид(DMF), этилацетат, 1,2-дихлорэтан и хлороформ. Конкретный выбор палладиевого катализатора, основания, растворителя и температуры будет зависеть от конкретных веществ, которые используют, и такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (20), где R2 представляет собой возможно замещенный C6-C10 арил или воз- 24012605 можно замещенный 4-10-членный гетероцикл, и X представляет собой галоген (такой как бром или йод) или -OSO2CF3, имеются в продаже или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области. Соединения формулы (19), где R1 является таким, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (21), где R1 является таким, как определено выше, с подходящим реагентом или комбинацией реагентов, которые будут расщеплять силильную группу в соединении (21). Подходящие реагенты или комбинации реагентов, которые будут расщеплять силильную группу в соединении формулы (21), включают, но не ограничиваются ими, сильные основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, и фторид-ион (F-). Подходящие источники фторид-иона включают, но не ограничиваются ими, фторидные соли аммония, такие как тетрабутиламмонийфторид. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, третамиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир,метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан,метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутаноя, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ,1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательному превращению. В результате,такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 100 С,или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 50 С, или в пределах от 25 до примерно 50 С. Конкретный выбор реагента или комбинации реагентов для снятия защиты, растворителя и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (21), где R1 является таким, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (22), где R1 является таким, как определено выше, путем взаимодействия с 2,2,6 триметил-[1,3]-диоксин-4-оном. Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии основания, которое будет депротонировать 2,2,6-триметил-[1,3]-диоксин-4-он. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, диизопропиламид лития, трет-бутиллитий и н-бутиллитий. Основания, такие как диизопропиламид лития могут быть получены in situ путем взаимодействия с диизопропиламином и алкиллитиевым реагентом, таким как mpem-бутиллитий или н-бутиллитий, и могут быть использованы без выделения или дальнейшей очистки. Эти реакции могут быть также осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, апротонные растворители, такие как диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и тетрагидрофуран. В заключение, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно-78 до примерно температуры окружающей среды или комнатной температуры, или в пределах от примерно -78 С до примерно 0 С, или в пределах от примерно -78 С до примерно -30 С. Выбор конкретного основания, растворителя и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области, и такой выбор может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (22), где R1 является таким, как определено выше, имеются в продаже или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области, таких как способы, описанные в Journal of Organic Chemistry, 1984, 4786-4800. Соединения формулы (4) могут быть получены в стереоизомерно обогащенной форме путем взаи- 25012605 модействия соединения формулы (11), которое является стереоизомерно обогащенным, с соединением формулы (12). Эти реакции обычно осуществляют в присутствии восстанавливающего агента, такого как источник борана или водород, в присутствии подходящего катализатора. Подходящие источники борана включают, но не ограничиваются ими, комплекс боран-триметиламин, комплекс боран-диметиламин, комплекс боран-трет-бутиламин и комплекс боран-пиридин. Подходящие катализаторы для использования в присутствии восстанавливающего агента, такого как водород, включают, но не ограничиваются ими, никель,палладий, родий и рутений. Кроме того, такие реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции. Кроме того, подходящие растворители включают растворители, которые известны специалистам в данной области как совместимые с реакционными условиями и включают алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые простые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан,диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлормеган,хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В результате, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, предпочтительно в пределах от примерно 0 до примерно 32 С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре или температуре окружающей среды. Выбор конкретного восстанавливающего агента, растворителя и температуры будет зависеть от нескольких факторов, включая, но не ограничиваясь этим, природу конкретных реагентов и функциональные группы, присутствующие в таких реагентах. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (9), где R1, R2 и R8 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (8), где R1, R2 и R8 являются такими, как определено выше, с восстанавливающим агентом в присутствии катализатора. Подходящие восстанавливающие агенты для этой реакции представляют собой агенты, которые способны переносить водород (Н 2) к алкену с получением желательного алкана, соединения (9). Подходящие восстанавливающие агенты включают, но не ограничиваются ими, газообразный водород, муравьиную кислоту и соли муравьиной кислоты, такие как формиат аммония. Когда в качестве восстанавливающего агента используют газообразный водород, тогда в реакционном сосуде обычно создают давление газообразным водородом. Подходящие катализаторы для этой реакции включают катализаторы,которые способны восстанавливать алкен в соединение (8) с получением алкана (9) в присутствии подходящих восстанавливающих агентов, описанных выше. Подходящие катализаторы включают, но не ограничиваются ими, Pd(0), Pt(0) и Ni(0). Эти катализаторы могут быть получены in situ из подходящих прекатализаторов, которые могут быть более стабильными при хранении. Подходящие прекатализаторы включают, но не ограничиваются ими, палладий на углероде (5 и 10 мас./мас.%, например), PdCl2,Pd(OH)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, PtCl2, Pt(OH)2 и никель Ренея. Кроме того, эти реакции могут быть осуществлены в растворителе или смеси растворителей, которые не будут препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, алкиловые сложные эфиры и ариловые сложные эфиры, алкиловые, гетероциклические и ариловые эфиры, углеводороды, алкиловые и ариловые спирты, алкил- и арилгалогенированные соединения, алкил- или арилнитрилы, алкил- и арилкетоны и непротонные гетероциклические растворители. Например, подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н- 26012605 бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2 метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол,трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В результате, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 100 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 75 С, или в пределах от примерно 0 до примерно 50 С, или в пределах от 25 до примерно 50 С. Выбор конкретного восстанавливающего агента, катализатора, растворителя и температуры будет зависеть от множества факторов, включая, но не ограничиваясь этим, природу реагентов и наличие или отсутствие других функциональных групп. Такой выбор находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (8), где R1, R2 и R8 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (7), где R1 и R8 являются такими, как определено выше, путем взаимодействия с соединением формулы (6), где X представляет собой галоген или -OSO2CF3, и R2 является таким,как определено выше, в присутствии подходящего катализатора. Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии катализатора, который является химически и каталитически подходящим для осуществления так называемой реакции Хека. Подходящие катализаторы включают разновидности Pd(0), либо связанные, либо несвязанные с подходящим количеством лигандов. Такие катализаторы могут быть получены in situ из подходящего прекатализатора в присутствии подходящего лиганда. Подходящие прекатализаторы включают, но не ограничиваются ими, PdCl2,PdCl2(PPh3)2 и Pd(PPh3)4. Количество катализатора или прекатализатора, используемых в этих реакциях,будет зависеть от конкретных реакционных субстратов, температуры, при которой осуществляют реакцию, и растворителя, в котором осуществляют реакцию. Нагрузки катализаторов могут находиться в пределах от примерно 0,01 мол.% (на основании количества либо соединения (7), либо (6 до примерно 99 мол.%, или в пределах от примерно 0,01 до примерно 50 мол.%, или в пределах от примерно 0,01 до примерно 25 мол.%, или в пределах от примерно 0,01 до примерно 10 мол.%, или в пределах от примерно 0,01 до примерно 5 мол.%. Эти реакции могут быть также осуществлены в присутствии основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, органические основания, такие как триэтиламин и ацетат натрия, и неорганические основания, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия,карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат цезия. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол,диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1 пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан,ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы, 1-метил-2-пирролидинон и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В конечном счете, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 150 С или в пределах от примерно 25 до примерно 100 С. Конкретный выбор катализатора, основания, растворителя и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (6), где X представляет собой галоген или -OSO2CF3, и R2 является таким, как определено выше, либо имеются в продаже, либо могут быть получены согласно способам, известным специалисту в данной области. Соединения формулы (7), где R1 и R8 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (13), где R1 является таким, как определено выше, путем взаимодействия с соединением формулы (14), где R8 представляет собой C1-C6 алкил. Эти реакции могут быть осуществлены в присутствии соответственно основного соединения, которое способно депротонировать соединение формулы (14). Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, гексаметилдисилазид лития (LiHMDS) и диизопропиламид лития (LDA). Кроме того,эти реакции могут быть осуществлены в присутствии растворителя, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан,гексан, гептан, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. В заключение, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно-78 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -78 до примерно 0 С. Конкретный выбор основания,растворителя и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (7), где R1 является таким, как определено выше, и R8 представляет собой водород, могут быть получены в стереоизомерно обогащенной форме из рацемического или скалемического соединения формулы (7), где R1 является таким, как определено выше, и R8 представляет собой водород, путем а) взаимодействия с хиральным нерацемическим основанием с получением смеси диастереомерных солей; б) отделения этих диастереомерных солей друг от друга; и в) превращения в соединение формулы (7) путем взаимодействия с подходящим кислотным соединением. Подходящие хиральные нерацемические основания включают хиральные нерацемические амины. Полезные хиральные нерацемические амины включают, но не ограничиваются ими, (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин, (R)-1,2,3,4 тетрагидро-1-нафтиламин, (S)-(-)-1-(2-нафтил)этиламин, (R)-(-)-1-(2-нафтил)этиламин, (1R,2S)-(-)норэфедрин, (1S)-(-)-норэфедрин. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат, изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол,диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, трет-амиловый спирт, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, метанол, этанол, 1 пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, н-бутанол, 2-бутанол, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан,ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательным превращениям. В конечном счете, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно 0 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 150 С, или в пределах от примерно 25 до примерно 100 С, или при температуре окружающей среды. Растворитель может быть выбран так, что одна из диастереомерных солей является в значительной степени растворимой в растворителе, а другая диастереомерная соль является в значительной степени нерастворимой в растворителе. Такое различие в растворимостях может быть использовано для осуществления отделения диастереомерных солей друг от друга путем осаждения одной из диастереомерных солей в стереоизомерно обогащенной форме. После осаждения, по существу, единственной диастереомерной соли стереоизомерная чистота данной соли может быть дополнительно увеличена путем повторной перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей. Превращение стереоизомерно обогащенной диастереомерной соли может быть осуществлено путем взаимодействия данной соли с подходящим кислотным соединением. Подходящие кислоты включают, но не ограничиваются ими, неорганические кислоты (такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота) и органические кислоты (такие как уксусная кислота, муравьиная кислота и лимонная кислота). В качестве альтернативы, соединение формулы 7, где R1 является таким, как определено выше, и R8 представляет собой водород, может быть получено в стереоизомерно обогащенной форме путем взаимодействия с хиральным нерацемическим спиртом с получением смеси диастереомерных сложных эфиров. Диастереомерные сложные эфиры могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (7) с желательным спиртом в присутствии подходящего активирующего агента или смеси активирующих агентов. Подходящие активирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, карбодиимиды (такие как диэтилкарбодиимид), диэтилдиазодикарбоксилат, тионилхлорид, фосген и трифосген. Взаимодействие желаемого хирального нерацемического спирта с активированным соединением формулы (7) может быть осуществлено в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, но- 28012605 не ограничиваются ими, органические основания, такие как триэтиламин, диэтилизопропиламин, пиридин и 4,4-N,N-диметиламинопиридин. После получения диастереомерные сложноэфирные соединения формулы (7) могут быть отделены друг от друга способами, известными специалисту в данной области,включая, но не ограничиваясь этим, хроматографию и фракционную кристаллизацию. Выбор подходящего хирального нерацемического спирта и условий для разделения смеси диастереомерных сложных эфиров находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. Соединения формулы (14) имеются в продаже или могут быть получены с использованием способов, известных специалисту в данной области. Соединения формулы (13), где R1 является таким, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (15), где R1 является таким, как определено выше, и R10 представляет собой подходящую уходящую группу, с соединением формулы (16), где М представляет собой группу, способную переносить винильную группу соединения (16) в соединение формулы (15). Эти реакции могут быть осуществлены с соединением формулы (16), где М представляет собой магниевое производное, такое как хлорид магния или бромид магния, с соединением формулы (15), гдеR10 представляет собой группу -N(ОСН 3)СН 3. Эти реакции могут быть осуществлены в апротонном растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир и тетрагидрофуран. Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 25 С, или в пределах от примерно -78 до примерно 0 С. Выбор конкретного растворителя и температуры находится в пределах компетенции специалиста в данной области и может быть сделан без чрезмерного экспериментирования. В качестве альтернативы, соединения формулы (13) могут быть получены путем взаимодействия соединений формулы (15), где R1 является таким, как определено выше, и R10 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлорид, путем взаимодействия с соединением формулы (16), где М представляет собой подходящую группу, такую как -Si(CH3)3. Соединение формулы (15), где R10 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, может быть получено из соединений формулы (15), где R10 представляет собой -ОН, путем взаимодействия с активирующим агентом. Подходящие активирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, оксалилхлорид, тионилхлорид, фосген и трифосген. Эти реакции могут быть осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, апротонные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и N,Nдиметилформамид (DMF). Взаимодействие соединения формулы (15), где R10 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как хлор, с соединением формулы (16), где М представляет собой подходящую группу, такую как -Si(СН 3)3, может быть осуществлено в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, апротонные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и N,Nдиметилформамид (DMF). Кроме того, такие реакции могут быть осуществлены в присутствии кислоты Льюиса для содействия вытеснению уходящей группы винильной группой. Подходящие кислоты Льюиса включают, но не ограничиваются ими, хлорид алюминия, хлорид олова (IV), хлорид олова(II) и тетрахлорид титана. Количество конкретной необходимой кислоты Льюиса может варьировать от примерно 1 до примерно 125 мол.% (на основании винилсиланового партнера реакции) и будет зависеть от природы используемой кислоты Льюиса, природы реакционных партнеров, используемого растворителя и температуры, при которой осуществляют реакцию. В конечном счете, эти реакции могут быть осуществлены при температуре в пределах от примерно -78 до примерно 100 С, или в пределах от примерно -78 до примерно 25 С, или предпочтительно в пределах от примерно -78 до примерно 0 С. Соединения формулы (15), где R10 представляет собой группу -N(ОСН 3)СН 3, могут быть получены из соединений формулы (15), где R10 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как -Cl,путем взаимодействия с N,O-диметилгидроксиламином. Эти реакции проводят в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, но не ограничиваются ими, органические основания(такие как триэтиламин, пиридин и N,N-4-диметиламинопиридин) и неорганические основания (такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия и карбонат цезия). Кроме того, эти реакции могут быть осуществлены в растворителе, который не будет препятствовать желательной химической реакции. Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, этилацетат,изобутилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, диметоксиэтан, диизопропиловый эфир, хлорбензол, диметилформамид, диметилацетамид, пропионитрил, бутиронитрил, уксусную кислоту, диэтиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, дифениловый эфир, метилфениловый эфир, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 1,4-диоксан, пентан, гексан, гептан, дихлорметая, хлороформ,- 29012605 1,2-дихлорэтан, ацетонитрил, бензонитрил, ацетон, 2-бутанон, бензол, толуол, анизол, ксилолы и пиридин, или любую смесь вышеуказанных растворителей. Кроме того, в качестве сорастворителя может быть использована вода, если она не будет препятствовать желательному превращению. Соединения формулы (15), где R10 представляет собой -ОН, имеются в продаже или могут быть получены способами, известными специалисту в данной области. Соединения формулы (16), где М представляет собой магниевое производное, такое как -MgBr или-MgCl, имеются в продаже или могут быть получены из соединений формулы (16), где М представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод, путем взаимодействия с подходящим магниевым реагентом. Подходящие магниевые реагенты включают, но не ограничиваются ими, магний(0) и магний Рике. Эти реагенты обычно образуются in situ в реакционной смеси и используются без выделения или дальнейшей очистки. Соединения формулы (16), где М представляет собой -Si(CH3)3, имеются в продаже или могут быть получены из соединений формулы (16), представляет собой магниевое производное, такое как -MgBr или-MgCl, путем взаимодействия с XSi(СН 3)3, где X представляет собой хлор, бром или йод. Эти соединения обычно образуются in situ в реакционной смеси и используются без дальнейшей очистки или выделения. Приведенные ниже примеры предназначены только для иллюстрации конкретных воплощений настоящего изобретения и никоим образом не ограничивают его объем. Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, свойства, такие как молекулярная масса, реакционные условия, и тому подобное, используемые в описании и в формуле изобретения, во всех случаях следует понимать как определяемые термином "примерно". Таким образом, если не указано иное, количественные параметры, представленные в данном описании ниже и в прилагаемой формуле изобретения, являются приближениями, которые могут варьировать в зависимости от желательных свойств, которые стремятся получить с помощью настоящего изобретения. Как минимум, а не как попытка ограничить применение принципа эквивалентов к объему формулы изобретения, каждый количественный параметр должен, по меньшей мере, истолковываться в свете количества подтвержденных значимых цифр и путем применения общепринятых методик округления. Примеры В примерах, приведенных ниже, если не указано иное, все температуры даны в градусах Цельсия(С), и все части и проценты даны по массе, если не указано иное. Различные исходные вещества и другие реагенты приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company или Lancaster Synthesis Ltd., и были использованы без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, изложенные ниже, осуществляли при положительном давлении азота, аргона или с сушильной трубкой при температуре окружающей среды (если не указано иное) в безводных растворителях. Аналитическую тонкослойную хроматографию выполняли на стеклянных пластинах с силикагелем 60 F 254 (Analtech (0,25 мм и элюировали подходящим растворителями в подходящем соотношении(об./об.). Реакции анализировали высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) или тонкослойной хроматографией (ТСХ), и об их окончании судили по расходованию исходного вещества. ТСХпластины визуализировали ультрафиолетом (УФ), окрашиванием фосфорно-молибденовой кислотой или окрашиванием йодом. 1 Н-ЯМР спектры регистрировали на приборе Bruker, работающем при 300 или 400 МГц, а 13 С-ЯМР спектры регистрировали при 75 МГц. ЯМР спектры получены в растворах DMSO-d6 или CDCl3 (указаны в миллионных долях (м.д. с использованием хлороформа в качестве стандарта сравнения (7,25 м.д. и 77,00 м.д.) или DMSO-d6 (2,50 м.д. и 39,52 м.д.). По мере необходимости использовали другие ЯМР растворители. Для обозначения мультиплетностей пиков использованы следующие аббревиатуры:s=синглет, d=дублет, t=триплет, m=мультиплет, br=уширенный, dd=дублет дублетов, dt=дублет триплетов. Константы связывания, если они приведены, даны в герцах. Инфракрасные (ИК) спектры регистрировали на спектрометре Perkin-Elmer FT-IR в чистых маслах,в таблетках КВг или в растворах CDCl3 и, если они приведены, указаны в волновых числах (см-1). Массспектры получали, используя ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) или ХИАД (химическая ионизация при атмосферном давлении). Все температуры плавления даны без поправок. Все конечные продукты имели чистоту более 95% (по результатам ВЭЖХ при длинах волн 220 и 254 нм). В приведенных ниже примерах получения соединений: "Et" означает этил, "Ас" означает ацетил,"Me" означает метил, "Ph" означает фенил, "(PhO)2POCl" означает хлордиферилфосфат, "HCl" означает соляную кислоту, "EtOAc" означает этилацетат, "Na2CO3" означает карбонат натрия, "NaOH" означает гидроксид натрия, "NaCl" означает хлорид натрия, "NEt3" означает триэтиламин, "THF" означает тетрагидрсфуран, "DIC" означает диизопропилкарбодиимид, "HOBt" означает гидроксибензотриазол, "Н 2 О" означает воду, "NaHCO3" означает гидрокарбонат натрия, "K2CO3" означает карбонат калия, "МеОН" означает метанол, "i-PrOAc" означает изопропилацетат, "MgSO4" означает сульфат магния, "DMSO" означает диметилсульфоксид, "AcCl" означает ацетилхлорид, "CH2Cl2" означает метиленхлорид, "МТВЕ"