Жидкая стабильная композиция оксазафосфорина с месной

008776 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится способу получения стабильных, водных, готовых к использованию,содержащих оксазафосфорин композиций с низкой токсичностью, включающих в себя оксазафосфориновое противоопухолевое средство, месну и превращенный в простой эфир -циклодекстрин. Изобретение относится, в частности, но не исключительно, к применению композиций, содержащих ифосфамид,месну и 2-гидроксипропилциклодекстрин (обозначаемый далее "HPBCD") и приемлемых для парентерального введения людям и другим животным. Данное изобретение, более конкретно, относится к способу получения прозрачных, водных, имеющих низкую токсичность композиций ифосфамида, содержащих ифосфамид, месну, HPBCD и стабильных на протяжении периода времени, что делает их подходящими для клинического применения композициями. Уровень техники Двумя группами лекарственных средств, используемых при лечении злокачественного заболевания,являются алкилирующие агенты и антиметабиолиты. Ифосфамид и циклофосфамид являются оксазафосфориновыми противоопухолевыми лекарственными средствами, принадлежащими к группе алкилирующих агентов, широко используемых в медицине. Ифосфамид вводят внутривенно либо инъекцией в виде раствора, разбавленного до менее чем 4%, либо инфузией и применяют при лечении различных солидных опухолей, включающих в себя опухоли шеи,матки, легких, яичников, яичек, вилочковой железы, а также саркому, и при лечении лимфомы Беркитта. Ифосфамид является утвержденным названием для 2-оксида 2-(2-хлорэтил)-2-[(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2 Н-1,3,2-оксазафосфорина и представлен формулой Он представляет собой белый гигроскопичный кристаллический порошок, имеющий низкую точку плавления 40 С. Он начинает также агломерировать при температуре ниже его точки плавления. Эти характеристики ифосфамида стерильную загрузку сухого порошка делают трудной задачей, так как требуется, чтобы происходило аккуратное регулирование как температуры, так и влажности. Кроме того,поскольку порошкообразный ифосфамид загружают асептически в стерильные контейнеры, требуются максимальные меры предосторожности, чтобы сохранять стерильность продукта. Порошкообразный ифосфамид является без ограничения растворимым в воде веществом. Водный раствор является восприимчивым к изменениям в рН. Подобные проблемы встречаются при использовании других оксазафосфориновых противоопухолевых средств, например циклофосфамида, который является утвержденным названием для 2-оксида 2[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2 Н-1,3,2-оксазофосфорина и представлен формулой Оксазафосфориновые противоопухолевые средства являются токсичными для мочевого тракта и могут поражать почки, а также мочевой пузырь. Поэтому рекомендуется вводить их в сочетании с 2-меркаптоэтансульфонатами, особенно месной. Месна является утвержденным названием для 2-меркаптоэтансульфоната натрия и представляет собой соединение формулыHSCH2CH2SO3-Na+ Месна является очень хорошо водорастворимым соединением. Его используют для профилактики токсичности для мочеиспускательного канала у пациентов, которых подвергают лечению ифосфамидом или циклофосфамидом. В почках дисульфидное производное месны, неактивный метаболит месны, восстанавливается в свободную месну, которая имеет тиольные группы, которые взаимодействуют с метаболитами ифосфамида и циклофосфамида, в том числе акролеилом, который, как считается, является ответственным за токсические действия на мочевой пузырь. Вычислено, что внутривенная суточная доза месны равна 60% общей суточной дозы ифосфамида и вводится в виде 3 болюсных доз за 15 мин и через 4 и 8 ч после введения каждой дозы ифосфамида, когда доза ифосфамида составляет меньше чем 2,5 г/м 2/день и вводится в виде короткой инфузии. Для использования с непрерывной инфузией ифосфамида месна может быть введена в виде болюсной дозы,равной 20% общей дозы ифосфамида, с последующей непрерывной инфузией месны в количестве, равном 40% дозы ифосфамида, продолжающейся в течение 12-24 ч после завершения инфузии ифосфамида. Месну вводили также в виде непрерывной инфузии при дозе, равной 60% дозы ифосфамида. Не имеется доступных клинических данных для подтверждения доз месны, выше чем 60 мас./мас.% ифосфамида для стандартных доз ифосфамида. При высоких дозах ифосфамида, превышающих 2,5 г/м 2, для макси-1 008776 мальной защиты от уротоксичности необходима непрерывная и пролонгированная схема приема месны. Недостатки существующего коммерчески доступного продукта в форме порошка состоят в том, что: 1) более чем один пузырек требуется для пересоздания препарата и затем разбавления до требуемой концентрации, так чтобы стандартная суточная доза была более чем 1 г; 2) при терапии ифосфамидом при высоких дозах вплоть до восьми пузырьков требуется для пересоздания и разбавления 1 г ифосфамида до требуемой концентрации; 3) когда месну нужно ввести вместе с ифосфамидом, раствор ифосфамида после пересоздания требуется смешать с месной. Различными лабораториями/изобретателями были предприняты попытки изготовления готового к применению парентерального раствора, который должен содержать ифосфамид и месну, чтобы разрешить проблему ручной манипуляции с ифосфамидом во время пересоздания и во время смешивания с месной. В US-A-4959215 описан стабильный лиофилизат ифосфамида и месны, содержащий ифосфамид,0,05-1,0 мас.ч. месны и 0,1-17 мас.ч. гексита, полученного сушкой вымораживанием водного или водноспиртового (этанол) раствора ифосфамида, месны и гексита, предпочтительно маннита. Здесь не имеется ссылки на присутствие какого-либо циклодекстрина. Лиофилизат является стабильной, физически не проявляющей обесцвечивания композицией. Указывается также, что скорость растворения заметно выше по сравнению с сухим заполненным ифосфамидом. В US-A-4952575 описана композиция, содержащая 10-70 мас./об.% оксазафосфорина формулы в которой по меньшей мере два из R1, R2 и R3 независимо представляют собой 2-хлорэтил или 2-метансульфонилоксиэтил и любой оставшийся радикал R выбран из водорода, метила и этила, растворенного в 80-100 об./об.% этанола. Хотя было обнаружено, что деградация для ифосфамида является минимальной,использование растворителей в такой высокой концентрации приводит к появлению других проблем,таких как летучесть, ручная манипуляция во время изготовления, смешиваемость с кровью. Поскольку этанол является фармакологически активным, он может также оказывать воздействие на субъекта при введении спиртового раствора ифосфамида. В WO-A-9918973 описаны стабильные, готовые к применению композиции по меньшей мере одного оксазафосфорина формулы в которой R1, R2 и R3 независимо представляют собой метил, этил, 2-хлорэтил, 2-метансульфонилоксиэтил или, за исключением R3, водород и по меньшей мере два из R1, R2 и R3 представляют собой 2-хлорэтил и/или 2-метансульфонилоксиэтил, содержащие физиологически хорошо толерантное соединение,которое образует хлорид-ионы в водном растворе. Независимо указывается, что композиция может включать в себя циклодекстрины, предпочтительно -циклодекстрины или их этоксилированные производные, в качестве агентов регулирования тоничности и месну, но не имеются примеры никакой композиции, содержащей бета-циклодекстрин или месну. В US-A-4879286 описана стабильная при хранении, жидкая онколитическая композиция циклофосфамида, изготовленная в виде готового к разбавлению раствора в носителе, содержащем 50-100% органического полиола, выбранного из пропиленгликоля, полиэтиленгликоля и глицерина, и 0-50% воды. Композиция может быть использована в комбинации со спиртами, такими как 10-30% этанол (в расчете на общую массу композиции). В US-A-6407079 описано, что растворимость в воде и стабильность умеренно водорастворимых или нестабильных в воде лекарственных средств повышается посредством образования соединений включения с частично превращенными в простые эфиры -циклодекстринами формулы(-CD)OR в которой R представляют собой гидроксиалкильные группы, которые необязательно могут быть в некоторых случаях алкильными группами, имеющими растворимость в воде выше чем 1,8 г в 100 мл воды. Предпочтительно R выбран из гидроксиэтильных, гидроксипропильных или дигидроксипропильных групп. В указанном патенте описано использование циклодекстринов для растворения умеренно растворимых в воде/нерастворимых в воде лекарственных средств и не указана его пригодность для водорастворимых материалов, подобных ифосфамиду и месне. В US-A-4727064 описано, что липофильные лекарственные средства могут быть стабилизированы-2 008776 солюбилизацией лекарственного средства, по существу, в аморфной смеси водорастворимого производного циклодекстрина с образованием солюбилизированного комплекса циклодекстрин/лекарственное средство и, необязательно, высушиванием, вымораживанием или выпариванием образовавшегося солюбилизированного комплекса с получением твердого комплекса циклодекстрин/лекарственное средство в форме порошка. Примеры смесей производных циклодекстрина получают неселективным алкилированием -, - или -циклодекстрина с использованием, например, оксида пропилена, глицидного спирта,иодацетамида, хлорацетата или 2-диэтиламиноэтилхлорида. Циклодекстрины могут быть замещены гидроксиалкилкарбоксамидом, диэтиламиноэтилом, карбоксиметилом или карбоксиамидометилом, и указываемые в качестве примеров циклодекстрины включают в себя гидроксипропилциклодекстрин. Этот патент не предполагает использование циклодекстринов для водорастворимых материалов, подобных ифосфамиду и месне. В WO-A-0139749 описаны быстро растворяющиеся фармацевтические композиции в твердой лекарственной форме с пролонгированным сладким вкусом, содержащие: (а) по меньшей мере одно лекарственное средство, (b) по меньшей мере один водорастворимый сахар, (с) по меньшей мере одно несахарное подслащивающее вещество в нормальной, быстро высвобождающейся форме и (d) по меньшей мере одно несахарное подслащивающее вещество в мукоадгезивной, медленно высвобождающейся форме. Примеры лекарственных средств включают в себя ифосфамид и месну, и примеры мукоадгезивных агентов включают в себя циклодекстрины. Здесь не указывается в качестве примера какая-либо композиция, содержащая два или более компонентов из ифосфамида, месны и циклодекстрина. Когда требуется месну ввести одновременно с каждой дозой ифосфамида, в одном аспекте изобретения ифосфамид и месну объединяют в одной и той же композиции, чтобы избежать неудобства введения месны отдельно. В другом аспекте изобретения ифосфамид и месну объединяют с HPBCD с получением стабильной композиции таким образом, чтобы продукт легко шел в продажу и был удобным для использования без стадии пересоздания и с меньшим ручным манипулированием. Неожиданно способ изобретения, в котором ифосфамид, месну и HPBCD объединяют, давал композицию, имеющую также низкую токсичность. Основной задачей этого изобретения, таким образом, является разработка способа получения имеющих низкую токсичность стабильных композиций ифосфамида, содержащих ифосфамид, месну, HPBCD с общепринятыми парентеральными добавками или без них и преодолевающих все недостатки известного уровня техники, и получения композиции, подходящей для парентерального введения людям и млекопитающим. Сущность изобретения В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения имеющей низкую токсичность, стабильной, оксазафосфосфоринсодержащей композиции, включающей в себя оксазафосфориновое противоопухолевое средство, месну и превращенный в простой эфир -циклодекстрин, причем способ включает в себя стадии:i) добавления оксазафосфоринового противоопухолевого средства к водному раствору превращенного в простой эфир -циклодекстрина;ii) добавления месны как таковой или в виде водного раствора, необязательно содержащего превращенный в простой эфир -циклодекстрин, к раствору оксазафосфорина стадии (i) иiii) смешивания образовавшегося водного раствора и, необязательно, доведения его до нужного объема добавлением воды. Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения Оксазафосфориновое противоопухолевое средство, используемое в изобретении, является соединением формулы в которой по меньшей мере два из R1, R2 и R3 независимо представляют собой 2-хлорэтил и оставшийся радикал R представляет собой водород. Более предпочтительно оксазафосфориновое противоопухолевое средство является циклофосфамидом (R1=R2=хлорэтил и R3=водород) или, особенно, ифосфамидом(R1=R3=хлорэтил и R2=водород). Превращенный в простой эфир -циклодекстрин предпочтительно имеет, по меньшей мере, некоторое число гидроксигрупп, превращенных в простые эфиры гидроксиалкильными группами, и необязательно другие гидроксигруппы, превращенные в простые эфиры алкильными группами, и имеет растворимость в воде больше чем приблизительно 1,8 г/100 мл воды. Гидроксиалкильные группы предпочтительно являются гидроксиэтильными, дигидроксипропильными или, особенно, гидроксипропильными группами, и алкильные группы, если они присутствуют, являются метильными или этильными группами. Подходящее молярное замещение (MS) гидроксиалкильными группами (вычислено как моли алкили-3 008776 рующего оксида алкилена на звено ангидроглюкозы) составляет приблизительно от 0,05 до приблизительно 10, предпочтительно приблизительно от 0,2 до приблизительно 2 и, особенно, приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,2. Содержание оксазафосфоринового противоопухолевого средства композиции обычно составляет приблизительно от 1 мг/мл до приблизительно 1000 мг/мл, предпочтительно приблизительно от 25 до приблизительно 750 мг/мл и более предпочтительно приблизительно от 50 до приблизительно 500 мг/мл. Отношение оксазафосфоринового противоопухолевого средства к месне обычно находится в диапазоне приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:2 на массовой основе, предпочтительно приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:1 на массовой основе. Содержание превращенного в простой эфир -циклодекстрина обычно составляет приблизительно от 1% до приблизительно 60 мас./об.%, предпочтительно приблизительно от 2,5% до приблизительно 40 мас./об.%, более предпочтительно приблизительно от 5% до приблизительно 20 мас./об.%. В водном растворе, к которому добавляют оксазафосфориновое противоопухолевое средство, и/или в водном растворе, к которому добавляют месну, могут присутствовать общепринятые парентеральные добавки. Эти добавки могут быть также добавлены по отдельности в виде раствора в воде либо перед добавлением месны к раствору оксазафосфорина, либо перед доведением раствора до нужного объема. Такими добавками могут быть, например, буферы, изотонические разбавители, антикристаллизующие агенты, соединения, связывающие ион металла хелатной связью, или антиокислители, которые обычно используют в водных парентеральных композициях. Буферы выбирают из фармацевтически приемлемых буферных систем, таких как, например, фосфатный буфер, цитратный буфер, глициновый буфер, содержащий любое из обычно используемых соединений или смесь соединений, выбранных из лимонной кислоты, цитрата натрия, цитрата калия, глицина, фосфорной кислоты, фосфата натрия, гидрофосфата натрия, дигидрофосфата натрия, фосфата калия, гидрофосфата калия, дигидрофосфата калия, гидроксида натрия, гидроксида калия, хлористо-водородной кислоты. Предпочтительно используемым буфером является смесь дигидрофосфата натрия и гидрофосфата натрия. Водные растворы смешивают предпочтительно тесным перемешиванием и образовавшийся раствор обычно стерилизуют фильтрованием через фильтр стерилизующего вида. Раствор фильтруют предпочтительно последовательно через фильтры 2 и 0,2 мкм или непосредственно через фильтр 0,2 мкм. Фильтрат обычно асептически фильтруют в стерильные контейнеры, такие как пузырьки, ампулы,пластиковые контейнеры, и заполненные контейнеры герметизируют. Изобретение теперь будет иллюстрировано при помощи примеров. Эти примеры представлены только в качестве иллюстрации и никоим образом не ограничивают объем изобретения. Используемый в этих примерах ифосфамид был парентерального сорта, подчиняющегося спецификациям Фармакопеи США. Используемая в этих примерах месна была парентерального сорта. Используемый гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD) был изготовлен Wacker Chemie и имел степень замещения алкильными группами на звено глюкозы между 0,5 и 1,2. Используемое оборудование было общепринятого типа; весь процесс проводили на площади с контролируемой внешней средой. Используемая вода в этих примерах была парентерального сорта, подчиняющегося спецификациям Вода для инъекции. Все другие добавки, используемые в этих примерах, были парентерального сорта. Пример I. 1. Ифосфамид 2. Месна 3. HPBCD 4. Гидрофосфат натрия 5. Дигидрофосфат натрия 6. Вода 10 г 2 г 40 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл Взвешенные количества гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия растворяли в 160 мл воды,добавляли взвешенное количество HPBCD и медленно растворяли при перемешивании. Образовавшийся раствор HPBCD делили на две равные части. Взвешенное количество ифосфамида постепенно добавляли при перемешивании к одной части забуференного раствора HPBCD и хорошо смешивали. Взвешенное количество месны постепенно добавляли при перемешивании к остальной части забуференного раствора HPBCD и хорошо смешивали. Полученный выше раствор месны добавляли к раствору ифосфамида. Образовавшийся раствор перемешивали. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды. Продукт фильтровали через фильтр 0,2 мкм и асептически заполняли в стерильные стеклянные пузырьки. Стеклянные пузырьки закрывали в асептических условиях каучуковыми пробками, покрытыми стерильным тефлоном, и герметизировали с использованием герметизирующих составов с защелкиванием. Полученную в этот примере композицию анализировали на содержание ифосфамида и содержание месны высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ), было найдено, что она содержала-4 008776 52,92 мг/мл ифосфамида и 10,2 мг/мл месны. Композиция имела рН 6,86. Пример II. Композицию, полученную в примере I, подвергали исследованию на острую токсичность на мышах. Общепринятую композицию, холоксан, изготовленную M/s. German Remedies (инъекция ифосфамида(фармакопея США), сухой порошок для пересоздания водой для инъекций, концентрации 40 мг/мл при пересоздании, путь введения - внутривенный) пересоздавали, как указано производителем, и использовали в качестве контроля после смешивания с месной (эквивалентной 20% содержанию ифосфамида). Оба раствора лекарственных средств подходящим образом разбавляли впрыскиванием 5% декстрозы и затем вводили внутривенно. Ифосфамид в дозах 500, 700 и 900 мг/кг массы тела вводили 3 различным группам животных, причем каждая группа состояла из 8 животных. Животные находились под наблюдением в течение 14 дней, и смертельные случаи регистрировали в конце 3 дней и 7 дней. Было обнаружено, что доза LD50 была выше для композиции примера I по сравнению с общепринятой композицией. Композиция примера I Общепринятая композиция Вышеуказанные данные явно указывают, что композиция примера I является менее токсичной по сравнению с общепринятой композицией. Пример III. 1. Ифосфамид 2. Месна 3. HPBCD 4. Гидрофосфат натрия 5. Дигидрофосфат натрия 6. Вода 10 г 2 г 20 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл Взвешенные количества гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия растворяли в 160 мл воды,добавляли взвешенное количество HPBCD и медленно растворяли при перемешивании. Взвешенное количество ифосфамида постепенно добавляли при перемешивании к забуференному раствору HPBCD и смешивали в течение 3 ч. Через 3 ч взвешенное количество месны постепенно добавляли при перемешивании к забуференному раствору ифосфамида. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды, и фильтровали через фильтр 0,2 мкм, и асептически заполняли в стерильные стеклянные пузырьки. Стеклянные пузырьки закрывали в асептических условиях пробками, покрытыми стерильным тефлоном, и герметизировали с использованием герметизирующих составов с защелкиванием. Пример IV. 1. Ифосфамид 2. Месна 3. HPBCD 4. Гидрофосфат натрия 5. Дигидрофосфат натрия 6. Вода 10 г 2 г 80 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл 20 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл 10 г 16 г 20 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл 100 г 20 г 10 г Сколько нужно до 200 мл Взвешенное количество HPBCD растворяли в 20 мл воды. К раствору HPBCD при перемешивании постепенно добавляли ифосфамид. Смешивание продолжали до получения прозрачного раствора. К образовавшемуся раствору ифосфамида постепенно при перемешивании добавляли месну и хорошо смешивали до тех пор, пока все количество месны не переходило в раствор. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды. Полученную в этот примере композицию анализировали на содержание ифосфамида и содержание месны, было найдено, что она содержит 497,88 мг/мл ифосфамида и 98,73 мг/мл месны. Пример VIII. 1. Ифосфамид 2. Месна 3. HPBCD 4. Вода 100 г 60 г 10 г Сколько нужно до 200 мл Взвешенное количество HPBCD растворяли в 20 мл воды. К раствору HPBCD при перемешивании постепенно добавляли ифосфамид. Смешивание продолжали до получения прозрачного раствора. К образовавшемуся раствору ифосфамида постепенно при перемешивании добавляли месну и хорошо смешивали до тех пор, пока все количество месны не переходило в раствор. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды. Полученную в этот примере композицию анализировали на содержание ифосфамида и содержание месны, было найдено, что она содержит 492,02 мг/мл ифосфамида и 296,18 мг/мл месны. Пример IX. 1. Ифосфамид 2. Месна 3. HPBCD 4. Гидрофосфат натрия 5. Дигидрофосфат натрия 6. Эдетат натрия 7. Вода 100 г 60 г 10 г 0,8 г 0,44 г 0,01 г Сколько нужно до 200 млHPBCD растворяли в 20 мл воды. Затем к раствору HPBCD при перемешивании постепенно добавляли ифосфамид. Смешивание продолжали до получения прозрачного раствора. К образовавшемуся раствору ифосфамида при перемешивании постепенно добавляли месну. Эдетат натрия, дигидрофосфат натрия и гидрофосфат натрия растворяли в 10 мл воды и раствор добавляли к раствору ифосфамида и месны и хорошо смешивали. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды. Пример X. 1. Ифосфамид 36 г 10 г Сколько нужно до 200 мл 10 г 2 г 20 г 0,1 г 0,06 г Сколько нужно до 200 мл Взвешенные количества гидрофосфата натрия и дигидрофосфата натрия растворяли в 160 мл воды и добавляли взвешенное количество HPBCD и медленно растворяли при перемешивании. К забуференному раствору HPBCD при перемешивании постепенно добавляли взвешенное количество ифосфамида и перемешивали в течение 3 ч. Взвешенное количество месны постепенно добавляли при перемешивании к вышеуказанному раствору ифосфамида и хорошо смешивали. Объем раствора доводили до 200 мл добавлением воды. Продукт фильтровали через фильтр 0,2 мкм и асептически заполняли в стерильные стеклянные пузырьки. Стеклянные пузырьки закрывали в асептических условиях каучуковыми пробками, покрытыми стерильным тефлоном, и герметизировали с использованием герметизирующих составов с защелкиванием. Полученную в этот примере композицию анализировали на содержание ифосфамида и содержание месны, было найдено, что она содержит 51,2 мг/мл ифосфамида и 10 мг/мл месны. Композиция имела рН 7,05. Пример XII. Композицию, полученную в примере XI, вместе с общепринятой композицией, холоксаном, изготовленным M/s. German Remedies, подвергали исследованию на геморрагический цистит на крысах для оценки токсичности ее для мочевого пузыря. Экспериментальные детали были следующими. Используемые животные Диапазон массы животных Число групп Число животных на группу Акклиматизация Крысы Wistar любого пола 100-150 г 5 2 1 неделя в условиях испытания при регулируемых температуре и влажности Испытуемые материалы Идентичность Описание Путь введения Инъекция ифосфамида с месной Композиция примера XI Прозрачный бесцветный раствор Внутривенный Сравнительный материал Идентичностьпартии Дата изготовления Дата окончания Описание Концентрация Производитель Путь введения Холоксан Инъекция ифосфамида (фармакопея США)G 220 Октябрь 2001 Сентябрь 2003 Сухой порошок для пересоздания водой для инъекции 40 мг/мл при пересоздании Схема исследования. Животных делили на 5 групп, и каждая группа содержала 2 животных. Животные получали инъекции композиций ифосфамида, как указано в табл. 1. Все животные получали инъекции посредством внутривенного пути. Животных умерщвляли через 24 ч после инъекции. Мочевые пузыри всех животных собирали и фиксировали в 10% формалине в течение 48 ч. Приготовляли гистопатологические микроскопические препараты органа и подвергали их микроскопическому изучению. Оценка. Табл. 2 представляет собой оценочную картину геморрагического цистита. Таблица 2 Оценочная картина геморрагического цистита Наблюдения. В табл. 3 представлены результаты оценки действия двух композиций ифосфамида на геморрагический цистит. Таблица 3 Оценки действия двух композиций ифосфамида на геморрагический цистит-8 008776 Обсуждение. Животные, обработанные холоксаном, обнаруживали геморрагический цистит при обеих дозах, 400 и 500 мг/кг, тогда как обработанные композицией примера XI не обнаруживали геморрагический цистит. Заключение. Вышеуказанные данные убедительно доказывают, что композиция примера XI является менее токсичной, чем общепринятая композиция холоксантм. Пример XIII. Композицию, полученную в примере XI, подвергали изучению стабильности. Получены следующие данные. Заключение. Из вышеуказанных данных очевидно, что ифосфамид является стабильным в композиции, полученной в примере XI, не подвергающийся какой-либо деградации при хранении при 2-8 С, тогда как сообщается, что общепринятая композиция при пересоздании является стабильной в течение от 3 до 6 недель при замораживании. Преимущества изобретения 1. Композиция настоящего изобретения является готовой к применению, стабильной и имеет низкую токсичность. 2. Приготовление ифосфамида в водном растворе с месной для парентерального введения обеспечивает легкость ручной манипуляции с цитотоксичным лекарственным средством, так как не требуется пересоздания порошкообразной композиции. 3. Содержание ифосфамида может быть повышено до 10 г в 10 мл в пузырьке по сравнению с имеющимися на рынке общепринятыми упаковками с 1-2 г. Это снижает число контейнеров, с которыми манипулируют во время введения лекарственного средства. 4. Никакая дополнительная стадия смешивания с месной не требуется, когда композицию настоящего изобретения изготовляют в виде раствора ифосфамида с месной. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения имеющей низкую токсичность, стабильной, содержащей оксазафосфорин композиции, включающей в себя оксазафосфориновое противоопухолевое средство, выбранное из соединений, таких как циклофосфамид, ифосфамид, месну и превращенный в простой эфир циклодекстрин, причем способ содержит стадии:i) добавления оксазафосфоринового противоопухолевого средства к водному раствору превращенного в простой эфир -циклодекстрина;ii) добавления месны как таковой или в виде водного раствора, необязательно, содержащего превращенный в простой эфир -циклодекстрин, к раствору оксазафосфорина стадии (i) иiii) смешивания образовавшегося водного раствора и, необязательно, доведение его до нужного объема добавлением воды. 2. Способ по п.1, в котором используемым, превращенным в простой эфир -циклодекстрином является гидроксипропил-бета-циклодекстрин (HPBCD). 3. Способ по п.2, в котором молярное замещение HPBCD составляет приблизительно от 0,5 до приблизительно 1,2. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором оксазафосфориновым противоопухолевым средством является ифосфамид. 5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором содержание ифосфамида составляет приблизительно от 1 до приблизительно 1000 мг/мл.-9 008776 6. Способ по п.5 в котором содержание ифосфамида составляет приблизительно от 25 до приблизительно 750 мг/мл. 7. Способ по п.6, в котором содержание ифосфамида составляет приблизительно от 50 до приблизительно 500 мг/мл. 8. Способ по п.7, в котором содержание ифосфамида составляет приблизительно 50 мг/мл. 9. Способ по п.8, в котором содержание ифосфамида составляет приблизительно 500 мг/мл. 10. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором отношение ифосфамида к месне находится в диапазоне приблизительно от 20:1 до приблизительно 1:2 на массовой основе. 11. Способ по п.10, в котором отношение ифосфамида к месне находится в диапазоне приблизительно от 10:1 до приблизительно 1:1 на массовой основе. 12. Способ по п.11, в котором отношение ифосфамида к месне составляет 10:2 на массовой основе. 13. Способ по п.12, в котором отношение ифосфамида к месне составляет 10:6 на массовой основе. 14. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором содержание превращенного в простой эфир -циклодекстрина в композиции составляет приблизительно от 1 до приблизительно 60 мас./об.%. 15. Способ по п.14, в котором содержание указанного, превращенного в простой эфир циклодекстрина составляет приблизительно от 2,5 до приблизительно 40 мас./об.%. 16. Способ по п.15, в котором содержание указанного, превращенного в простой эфир циклодекстрина составляет приблизительно от 5 до приблизительно 20 мас./об.%. 17. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором одну или несколько общепринятых парентеральных добавок включают в водный раствор стадии (i) п.1 или стадии (ii) п.1 или в воду, используемую для доведения его до нужного объема в стадии (iii) п.1. 18. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором указанную смесь образовавшихся водных растворов стерилизуют фильтрованием через фильтр стерилизующего вида. 19. Способ по п.18, в котором фильтрат из фильтра стерилизующего вида асептически заполняют в стерильные контейнеры и заполненные контейнеры герметизируют. 20. Стабильная, содержащая ифосфамид композиция, которую можно получить способом по любому из предыдущих пунктов. 21. Применение стабильной, содержащей ифосфамид композиции по п.20 при получении лекарственного средства для лечения злокачественного заболевания. 22. Способ лечения злокачественного заболевания, включающий в себя введение пациенту, страдающему указанным заболеванием, эффективного количества стерильной, стабильной, содержащей ифосфамид композиции по п.20.