Применение ингибиторов cyp2d6 в комбинированных способах лечения

1 Предпосылки изобретения Данное изобретение относится к применению ингибитора CYP2D6 в сочетании с лекарственным средством, метаболизм которого катализируется CYP2D6, для улучшения фармакокинетического профиля лекарственного средства. Клиренс лекарственных средств у людей может осуществляться несколькими механизмами, такими как метаболизм, экскреция с мочой, экскреция с желчью и так далее. Несмотря на множество типов механизмов клиренса, значительная доля лекарственных средств выводится у людей путем метаболизма в печени. Метаболизм в печени может состоять из реакций окисления (например гидроксилирование, деалкилирование по гетероатому) и конъюгации(например глюкуронизация, ацетилирование). Кроме того, несмотря на множество возможностей типов метаболических реакций, преобладающее большинство лекарственных средств метаболизируется посредством окислительных путей. Таким образом, первичный путь клиренса подавляющего большинства лекарственных средств представляет собой окислительный метаболизм в печени. Из числа ферментов, вовлеченных в окислительный метаболизм лекарственных средств,основной вклад принадлежит надсемейству ферментов цитохром Р-450 (CYP). CYP составляет класс из более чем 200 ферментов, которые способны катализировать множество типов окислительных реакций (путем предполагаемого общего механизма реакций) в широком диапазоне ксенобиотических субстратных структур. У людей метаболизм большинства лекарственных средств, катализируемый CYP, осуществляется одной из пяти изоформ: CYP1A2,CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4, причем последние три изоформы являются наиболее важными из этих ферментов. Из всех известных у людей изоформ CYP наиболее хорошо развита база знаний субстратной специфичности для CYP2D6. Эта изоформа является почти единственной формой, которая вовлечена в окислительный метаболизм лекарственных средств, представляющих собой липофильные амины. Хорошо известные субстраты CYP2D6 включают в себя нейролептики,антиаритмические агенты типа 1 С, -блокаторы, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы) и другие, такие как кодеин и декстрометорфан (dextromethorphan). Предполагают,что очевидная специфичность в отношении аминов в качестве субстратов возникает вследствие наличия кислотного остатка аминокислоты в сайте связывания субстрата. Этот остаток может формировать межионное взаимодействие с аминными субстратами во время позиционирования сайтов окисления по соседству с реак 005158 2 ционноспособным железосодержащим центром гема CYP. Взаимосвязи структуры и активности для CYP2D6 и метаболизм аминов привели к разработке прогнозирующей модели для этого фермента, которая утверждает, что местоположение окисления субстрата CYP2D6 находится в 5-7 от атома основного аминного азота. Также были выдвинуты предположения относительно некоторых дополнительных стерических требований. Множество соединений, основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, обычно проявляют одно или более чем одно вредное свойство в отношении фармакокинетики у людей. Эти свойства представляют собой: (1) значительное различие в воздействии у индивидуумов, имеющих и лишенных копии гена CYP2D6 ("экстенсивные и медленные метаболизаторы"); (2) высокая изменчивость в воздействии у индивидуумов среди экстенсивных метаболизаторов; (3) предрасположенность к сверхпропорциональным соотношениям доза-воздействие; (4) частые взаимодействия между лекарственными средствами и(5) непродолжительные периоды полувыведения и плохая пероральная биодоступность вследствие большого клиренса при первом прохождении через печень. Хотя не все субстраты CYP2D6 обладают этими свойствами, большинство субстратовCYP2D6 зависят от одного или более чем одного из этих свойств. В середине 1980-х гг. были проведены исследования, касающиеся различия в воздействии лекарственных средств в небольшой подгруппе населения. В некоторых случаях высокие уровни воздействия, наблюдаемые у меньшей части индивидуумов, также были связаны с неблагоприятными реакциями. Эти исследования привели к открытию генетического полиморфизма CYP2D6. Ген CYP2D6 отсутствует у 5-10% представителей кавказского населения(называемых медленными метаболизаторами,или ММ). Таких индивидуумов можно отличить от оставшейся части населения (экстенсивных метаболизаторов, или ЭМ) путем изучения генотипа посредством анализа полиморфизма рестрикционных фрагментов или посредством определения фенотипа путем измерения соотношения декстрорфан (dехtrоrphan)/декстрометорфан в моче после введения последнего соединения. При построении популяционных гистограмм воздействия соединений-прототипов, выводимых с участием CYP2D6, обнаружили бимодальное распределение. Например,средняя конечная фаза периода полувыведения пропафенона, представляющего собой хорошо известное соединение, выводимое с участиемCYP2D6, составляет 5,5 ч у экстенсивных метаболизаторов и 17,2 ч у медленных метаболизаторов. Различия между ЭМ и ММ типично уси 3 ливаются при пероральном введении соединений, выводимых с участием CYP2D6, вследствие значительных различий в удалении при первом прохождении. Воздействие пропафенона после перорального введения в 4,2 раза больше у ММ по сравнению с ЭМ. Таким образом, соединения, выводимые с участием CYP2D6, могут являться основанием для увеличения числа нежелательных действий вследствие повышения системных воздействий, наблюдаемых у ММ. Независимо от генетического полиморфизма, у индивидуумов, которых считают экстенсивными метаболизаторами, существует высокая степень изменчивости между индивидуумами в воздействии соединений, выводимых с участием CYP2D6. Хотя причина этой изменчивости в настоящее время не известна, повидимому, она не является следствием увеличения числа копий гена CYP2D6 (хотя об одном таком генотипе сообщалось в литературе в Швеции), а также, по-видимому, она не является следствием факторов окружающей среды, поскольку никогда не демонстрировали, что эта изоформа CYP является индуцируемой. Пример этого явления изменчивости показан путем воздействия антидепрессантного агента имипрамина и его метаболита дезипрамина, который демонстрирует 20-кратный размах колебаний установившихся концентраций в плазме после перорального введения. Для соединений с широкими терапевтическими индексами эта изменчивость может не являться проблемой. Тем не менее, если терапевтический индекс для соединения, выводимого с участием CYP2D6,приближается к 10, вероятно, будет наблюдаться увеличение числа нежелательных действий. Метаболический клиренс представляет собой потенциально насыщаемый процесс. Истинный кпиренс (Сl'int, представляющий собой способность органа выводить соединение без ограничений, налагаемых кровотоком в органе или связыванием белков плазмы) представляет собой функцию параметров Михаэлиса-Ментен: где как Vmax, так и Км представляют собой фиксированные константы, и [S] представляет собой концентрацию лекарственного средства в органе, участвующем в выведении. Для большинства лекарственных средств их концентрации, обычно достигаемые in vivo, находятся значительно ниже Км и, таким образом, знаменатель вышеуказанного выражения вырождается в постоянную величину Км. Тем не менее, для множества реакций, катализируемых CYP2D6,значения Км обычно являются низкими. Это предположение выдвинуто вследствие образования сильной (по сравнению с другими ферментами CYP) ионной связи между катионными аминными субстратами и анионной аминокислотой в сайте связывания субстрата CYP2D6. Таким образом, для соединений, выводимых с 4 участием CYP2D6, концентрации лекарственных средств могут приближаться к значениям Км и превышать их, приводя к значениям истинного клиренса, которые уменьшаются с увеличением концентрации лекарственного средства. Поскольку концентрация лекарственного средства зависит от дозы, обнаружено, что клиренс уменьшается с увеличением дозы. Таким образом, обнаружено, что с уменьшением клиренса при увеличении дозы воздействие увеличивается сверхпропорционально с увеличением дозы. Такая взаимосвязь была описана в научной литературе для соединений пропафенона и пароксетина, выводимых с участием CYP2D6. Интересно, что это явление не обнаруживается у медленных метаболизаторов, поскольку изоформа CYP2D6 не присутствует у таких индивидуумов. Параметр КM представляет собой сложную функцию констант скорости ферментативной реакции, имеющий для CYP сильную составляющую констант скорости связывания субстрата. Существует возможность, что конкурентное ингибирование метаболизма одного лекарственного средства может возникнуть вследствие каталитически достаточного связывания субстрата - второго лекарственного средства. Поскольку КM для ферментов CYP тесно связаны с константами связывания, они во многих случаях приближаются к значениям Ki. ДляCYP2D6 низкие значения Км для типичных субстратов могут также приводить в результате к низким значениям Ki для этих же самых субстратов, выступающих в качестве конкурентных ингибиторов. Низкие значения Ki отражают большую возможность приводить в результате к взаимодействию между лекарственными средствами, поскольку более низкие концентрации и дозы лекарственного средства являются достаточными для того, чтобы проявлять ингибирование. Таким образом, возможность взаимодействий между лекарственными средствами будет,вероятно, связана с субстратами CYP2D6, нежели чем с субстратами других CYP вследствие больших значений сродства к связыванию первого. Таким образом, поскольку значения Ki обычно следуют за значениями КM, возможность взаимодействий между лекарственными средствами обычно осуществляется в тесной взаимосвязи с возможностью сверхпропорциональных соотношений доза-воздействие. Как было упомянуто выше, клиренс связан с отношением Vmax/КM. Для соединений с близкими значениями Vmax, чем ниже значение КM,тем больше клиренс. Поскольку многие субстраты CYP2D6 имеют очень низкие значения КM, эти соединения, как класс, будут вероятно демонстрировать высокий печеночный клиренсin vivo. Высокий печеночный клиренс приводит в результате к меньшим периодам полувыведения. Это также приводит в результате к большему удалению при первом прохождении через 5 печень, которое может привести в результате к низким значениям пероральной биодоступности. Эта точка зрения демонстрируется соединениями (7S,9S)-2-(2-пиримидинил)-7-(сукцинамидометил)-прегидро-1 Н-пиридо-[1,2-а]пиразин) "сунипетрон" ("sunipetron" (КM составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 1 ч),(2S,3S)-2-фенил-3-(2-метоксифенил)-метиламинопиперидин (КM составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 4,7 ч), (1S,2S)-1-(4 гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол (КM составляет приблизительно 3-4 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 3-4 ч) и (2S,3S)2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин (КM составляет приблизительно 1 мкМ, период полувыведения у людей составляет приблизительно 8 ч), которые все являются субстратами CYP2D6. Два первые соединения имеют значения КM, находящиеся в диапазоне 1 мкМ. Периоды полувыведения у людей для этих двух соединений составляют 1,1 и 4,7 ч, и значения пероральной биодоступности у людей для этих двух соединений составляют 4,6 и 1,0%, соответственно. Значения клиренса для первых двух соединений, измеренные после внутривенного введения людям, находятся в диапазоне значений, ограниченных кровотоком,что свидетельствует о том, что удаление через печень превышает 90%. Известно, что существует несколько соединений, которые ингибируют реакцииCYP2D6 или путем "чистого" ингибирования,или путем действия в качестве конкурентных субстратов. В отличие от многих других ферментов CYP существует несколько сильных ингибиторов, известных для CYP2D6. Кроме того,полагают, что межионное взаимодействие между катионной аминогруппой ингибитора и остатком анионной аминокислоты CYP2D6 по меньшей мере частично ответственно за силу ингибиторов CYP2D6. Двумя примерами сильных ингибиторов CYP2D6 являются хинидин и аймалацин (ajmalacine) 6 Хинидин представляет собой обычно используемый антиаритмический агент, тогда как аймалацин представляет собой менее хорошо известный естественный продукт, обладающий сосудорасширяющим действием. Поскольку хинидин представляет собой обычно вводимое соединение, in vivo были проведены исследования взаимодействия этого лекарственного средства и соединений, выводимых с участиемCYP2D6. Хинидин оказывал действие, заключающееся в превращении фенотипа экстенсивного метаболизатора в фенотип медленного метаболизатора путем ингибирования CYP2D6. В дополнение, недавно было обнаружено,что экстракты зверобоя содержат составляющие вещества, которые проявляют ингибирующуюCYP активность, включающую в себя ингибирование CYP2D6. Примерами составляющих веществ экстракта зверобоя, которые проявляют ингибирующую CYP активность, являются гиперфорин (hyperforin), I3, II8-биапигенин (biapigenin), гиперицин (hypericin) и кверцетин. Другие неидентифицированные компоненты также проявляют ингибирующую CYP активность. Для соединений, выводимых с участиемCYP2D6, проблема, которой часто уделяют внимание, представляет собой различие в воздействии между экстенсивными и медленными метаболизаторами и высокую изменчивость,демонстрируемую экстенсивными метаболизаторами. Тем не менее, то, что обычно игнорируется, так это тот факт, что эти соединения обычно имеют очень удовлетворительную фармакокинетику у медленных метаболизаторов. У субъектов, лишенных фермента CYP2D6, соединения, выводимые с участием CYP2D6: (1) обычно имеют большие значения t1/2 и высокую пероральную биодоступность и (2) не проявляют сверхпропорциональных соотношений доза воздействие. Благодаря отсутствию ферментаCYP2D6, изменчивость воздействий лекарственных средств у медленных метаболизаторов не превышает изменчивости, проявляемой соединениями, выводимыми без участия CYP2D6. Хотя были сделаны попытки связать статус медленного метаболизатора с предрасположенностью к различным патологическим состояниям, определенная причинно-следственная связь пока не была установлена. Таким образом, так как медленные метаболизаторы составляют нормальную и здоровую часть населения, не ожидают, что превращение экстенсивных метаболизаторов в медленные метаболизаторы путем введения конкретного ингибитора CYP2D6 приведет в результате к каким-либо неблагоприятным эффектам, связанным с ингибированием этого фермента. Данное изобретение относится к совместному препарату или комбинированному применению ингибитора CYP2D6 и соединения, выводимого с участием CYP2D6. Таким образом,вместо того, чтобы избегать взаимодействия 7 между лекарственными средствами, данное изобретение включает в себя умышленную разработку такого взаимодействия для того, чтобы улучшить фармакокинетику терапевтически полезных, но имеющих фармакокинетические недостатки соединений. Такой подход аналогичен использованию препаратов с длительным высвобождением для усиления фармакокинетики лекарственных средств. Тем не менее, вместо того, чтобы модулировать выведение лекарственного средства путем ограничения скорости поступления, с помощью этого подхода пытаются добиться того же самого путем модулирования непосредственно скорости выведения. Кроме того, в дополнение к увеличению периода полувыведения ингибитор CYP2D6 будет увеличивать воздействие при пероральном введении вследствие подавления удаления при первом прохождении через печень. Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к способу введения лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию,опосредованную CYP2D6 (также называемого на протяжении этого документа "терапевтическое лекарственное средство"), или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с ингибитором CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой солью человеку, нуждающемуся в предназначенной фармацевтической активности такого лекарственного средства, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованнуюCYP2D6, выбрано из группы, состоящей из антагониста NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и ингибитор CYP2D6 не являются одним и тем же соединением. Вышеуказанный способ далее называется "комбинированный способ". Данное изобретение также относится к комбинированному способу, где лекарственным средством, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию,опосредованнуюCYP2D6, выбрано из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, антагониста NMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, анатгониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, трициклического антидепрессанта, содержащего первичную, вто 005158 8 ричную или третичную алкиламиногруппировку, и их фармацевтически приемлемых солей. Предпочтительное воплощение данного изобретения относится к комбинированному способу, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию,опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из: (2S,3S)-2-фенил-3-(2-метокси-5 трифторметоксифенил)-метиламинопиперидина, (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола, сунипетрона и их фармацевтически приемлемых солей. Сунипетрон имеет следующую структуру где Y представляет собой группу формулы Примерами других лекарственных средств,основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, являются следующие лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли: меквитазинPharm., 42, 707-11 (1996 и их фармацевтически приемлемые соли. Все вышеупомянутые ссылки включены в данное изобретение путем ссылок. Примерами других лекарственных средств,основной механизм клиренса которых у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, на которые ссылаются, вместе с их соответствующими путями окислительной биотрансформации, опосредованной CYP2D6 (например O-деметили 9 рование, гидроксилирование и так далее), поM.F. Fromm et al. в Advanced Drug Delivery Reviews. 27, 171-199 (1997), являются следующие лекарственные средства или их фармацевтически приемлемые соли: альпренолол (alprenolol),амифламин (amiflamine), амитриптилин, априндин (aprindine), брофаромин (brofaromine), бутуралол (buturalol), циннаризин, кломипрамин,кодеин, десметилциталопрам (desmethylcitalopram), дексфенфлюрамин, декстрометорфан,дигидрокодин(perphenazine), фенформин (phenformine), прометазин (promethazine), пропафенон, пропанолол (propanolol), рисперидон (risperidone), спартеин, тиоридазин, тимолол, томоксетин (tomoxetine), трописетрон, венлафаксин (venlafaxine), зуклопентиксол и их фармацевтически приемлемые соли. Другие предпочтительные воплощения данного изобретения относятся к комбинированному способу, где ингибитором CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой солью, которые используют в таком способе, являются хинидин, аймалацин и фармацевтически приемлемая соль этих соединений. Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированному способу, где ингибитор CYP2D6 или его фармацевтически приемлемая соль, которые используют в таком способе, выбраны из следующих соединений или их фармацевтически приемлемых солей: сертралина (J. Clin. Psychopharm., 18, 55-61(Psychopharm., 135, 22-26 (1998 и их фармацевтически приемлемых солей. Другое воплощение данного изобретения относится к комбинированному способу, где ингибитором CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой солью, которые используют в таком способе, является зверобой либо его экстракт или компонент. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей:(а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6 (также называемого на протяжении всего этого документа "терапевтическое лекарственное средство"), или его фармацевтически приемлемой соли;(б) количество ингибитора CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении расстройства или состояния, для лечения которого предназначено терапевтическое лекарственное средство, упомянутое в (а); и(в) фармацевтически приемлемый носитель; где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, выбрано из группы, состоящей из антагониста NMDA (N-метил-Dаспартат) рецепторов, содержащего первичную,вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и антагониста рецепторов нейрокинина-1(НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибитор CYP2D6 не являются одним и тем же соединением. Вышеупомянутую фармацевтическую композицию далее называют "комбинированной фармацевтической композицией". Предпочтительные воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованнуюCYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержатся в такой фармацевтической композиции, выбраны из группы, состоящей из: (2S,3S)-2-фенил-3-(2-метокси-5 трифторметоксифенил)метиламинопиперидина,сунипетрона, (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4 гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и их фармацевтически приемлемых солей. Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство,основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей: меквитазина (J. Pharmacol.Pharmcol. Ther., 60, 512-21 (1996. Все вышеупомянутые ссылки включены в данное изобретение путем ссылки. Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где лекарственное средство,основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений и их фармацевтически приемлемых солей, на которые ссылаются, вместе с их соответствующими путями окислительной биотрансформации,опосредованной(1997): альпренолола, амифламина, амитриптилина, априндина, брофаромина, бутуралола,циннаризина, кломипрамина, кодеина, дебризохина,дезипрамина,десметилциталопрама,дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида, этилморфина, флекаинида, флунаризина, флувоксамина,гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамина, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна, прокодеина, нортриптилина,N-пропилаймалина, ондансетрона, оксикодона,пароксетина, пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина и зуклопентиксола. Другие воплощения данного изобретения относятся к комбинированным фармацевтическим композициям, где ингибитор CYP2D6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина,сертралина (J. Clin. Psychopharm., 18, 55-61(Psychopharm., 135, 22-26 (1998 и их фармацевтически приемлемых солей. Дополнительное воплощение данного изобретения относится к комбинированным компо 005158 12 зициям, где ингибитором CYP2D6 является зверобой либо его экстракт или компонент. Используемый здесь термин "лечение" относится к реверсированию, облегчению, подавлению развития или предотвращению расстройства или состояния, по отношению к которому используют такой термин, или одного или более чем одного симптома такого состояния или расстройства. Используемый здесь термин "лечение" относится к процессу лечения, в том значении, в котором "лечение" было определено непосредственно выше. Используемый здесь термин "окислительная биотрансформация,опосредованнаяCYP2D6" относится к окислительным реакциям,катализируемым CYP2D6 (например гидроксилированию бензильных, ароматических или алифатических соединений, O-деалкилированию, N-деалкилированию, сульфоокислению боковой цепи), посредством которых осуществляется метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратом CYP2D6. Подробное описание изобретения Данное изобретение относится как к комбинированным способам, как они определены выше, при которых терапевтическое лекарственное средство или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор CYP2D6 или его фармацевтически приемлемую соль вводят вместе как часть одной и той же фармацевтической композиции, так и к комбинированным способам, при которых эти два активные агента вводят по отдельности как часть подходящей схемы приема лекарственного средства, предназначенной для получения преимуществ комбинированного лечения. Подходящая схема приема лекарственного средства, количество каждой вводимой дозы и определенные интервалы между дозами каждого активного агента будут зависеть от пациента,которого лечат, и причины и тяжести состояния. Как правило, при осуществлении способов по данному изобретению терапевтическое лекарственное средство будут вводить в количестве,находящемся в диапазоне от порядка величины,меньшей чем количество, которое, как известно,является эффективным и терапевтически приемлемым для применения терапевтического лекарственного средства самого по себе (то есть в качестве одиночного активного агента), до количества, которое, как известно, является эффективным и терапевтически приемлемым для применения терапевтического лекарственного средства самого по себе. Например, (2S,3S)-2 фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин, как правило, будут вводить взрослому человеку со средней массой(приблизительно 70 кг) в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 5 до приблизительно 1500 мг в сутки в виде разовых или дробных доз, предпочтительно от приблизительно 0,07 до приблизительно 21 мг/кг. (1S,2S) 13 1-(4-Гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол или его фармацевтически приемлемую соль будут, как правило,вводить взрослому человеку со средней массой в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,02 до приблизительно 250 мг в сутки в виде разовых или дробных доз, предпочтительно от приблизительно 0,15 до приблизительно 250 мг в сутки. Сунипетрон будут, как правило, вводить взрослому человеку со средней массой в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 200 мг в сутки в виде разовых или дробных доз. Тем не менее, могут возникать изменения в зависимости от физического состояния пациента,которого лечат, и его или ее индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также типа выбранного фармацевтического препарата и периода времени и интервала, в которые осуществляют такое введение. В некоторых случаях уровни дозировки, находящиеся ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут использоваться все же большие дозы без оказания какого-либо вредного побочного действия, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько небольших доз для введения в течение суток. Терапевтические лекарственные средства,например соединения (7S,9S)-2-(2-пиримидинил)-7-(сукцинамидометил)-прегидро-1 Нпиридо-[1,2-а]пиразин) ("сунипетрон"), (2S,3S)2-фенил-3-(2-метоксифенил)-метиламинопиперидин, (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанол,(2S,3S)-2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидин и ингибиторCYP2D6 и их фармацевтически приемлемые соли (как терапевтические лекарственные средства, так и ингибиторы CYP2D6, а также их фармацевтически приемлемые соли далее в данном изобретении также называемые в отдельности или собирательно "активные агенты") каждое можно вводить по отдельности или вводить вместе, каждое или оба в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде разовых или многочисленных доз. Более конкретно, такие агенты можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть их можно комбинировать с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, карамелек,порошков, аэрозолей, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей,водных суспензий, инъекционных растворов,эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим 14 образом подсластить и/или в них могут быть добавлены корригенты. Как правило, каждый или оба вышеупомянутые активные агента представлены в таких лекарственных формах при уровнях концентраций, находящихся в диапазоне от приблизительно 5,0 до приблизительно 70 мас.%. Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, гидрофосфат кальция и глицин наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими веществами, используемыми при гранулировании, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто для целей таблетирования очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции похожего типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные вещества в этой связи также включают в себя лактозу, или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно комбинировать с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями, и, если желательно, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными подобными их комбинациями. Для парентерального введения можно использовать растворы одного или обоих активных агентов или их фармацевтически приемлемых солей, используемых в способах по данному изобретению, либо в кунжутном или арахисовом масле, либо в водном пропиленгликоле. Водные растворы при необходимости следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН больше 8), и жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы подходят для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы подходят для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществить путем стандартных фармацевтических способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Дополнительно, при лечении воспалительных состояний кожи также возможно вводить местно один или оба активных агента или их фармацевтически приемлемые соли, используемые в способах по данному изобретению, и это можно осуществить при помощи кремов, желе,гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобного 15 в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Путем измерения концентраций лекарственного средства декстрометорфана и его метаболита декстрорфана в крови, моче или слюне человека после прохождения периода времени после введения лекарственного средства можно определить, является ли человек "медленным метаболизатором" или "экстенсивным метаболизатором". Соотношение декстрометорфан/декстрорфан, составляющее менее 0,3, характеризует экстенсивного метаболизатора, тогда как то же самое соотношение более 0,3 или равное 0,3 характеризует медленного метаболизатора. Подходящие периоды времени ожидания после введения лекарственного средства для этого фенотипа составляют: приблизительно от 4 до 8 часов для измерений в моче, от 2 до 8 часов для измерений в плазме и от трех до 8 часов для измерений в слюне. Такой способ описан Schmidtetal., Clin. Pharmacol. Ther., 38,618, 1985. Следующий протокол можно использовать для определения воздействия, которое совместное введение ингибитора CYP2D6 с терапевтическим лекарственным средством, как они были определены выше, будет оказывать на фармакокинетику терапевтического лекарственного средства. Способ: 1. Субъектам, которые предварительно были определены как экстенсивные метаболизаторы (ЭМ; те индивидуумы, которые обладают функциональной активностью CYP2D6), вводят пероральную дозу соединения, исследуемого в качестве ингибитора CYP2D6. 2. Одновременно или через некоторый предварительно определенный период времени после дозы ингибитора CYP2D6 этим субъектам вводят дозу лекарственного средства, которое,как известно, главным образом выводится путем метаболизма, опосредованного CYP2D6. 3. В моменты времени 0 ч (перед введением дозы) и в предварительно определенные моменты времени после введения соединения, выводимого с участием CYP2D6, у каждого субъекта берут несколько проб крови. Пример моментов времени взятия пробы будет представлять собой 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 36, 48 и 72 ч. 4. Кровь (или плазму, или сыворотку) анализируют на наличие соединения, выводимого с участием CYP2D6, используя специальный биоаналитический способ (такой как ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с детектированием с помощью УФ (ультрафиолетового излучения) или МС (масс-спектрометрии. 5. Концентрации в крови соединения, выводимого с участием CYP2D6, наносят на график в зависимости от времени, и из этих данных рассчитывают фармакокинетику. Измеряемые 16 фармакокинетические параметры представляют собой площадь под кривой зависимости концентрации от времени (ППК), максимальную концентрацию (Смакс), момент времени, при котором зарегистрирована максимальная концентрация (Тмакс), клиренс (С 1) и период полувыведения (t1/2). 6. Второй этап эксперимента включает в себя введение тем же субъектам дозы соединения, выводимого с участием CYP2D6, при отсутствии ингибитора CYP2D6. Стадии 3-5 повторяют. (Порядок двух этапов в этом исследовании не является важным при условии, что используется подходящий период вымывания). 7. Графики зависимости концентрации от времени и фармакокинетические параметры,полученные после двух этапов этого исследования, сравнивают и действие ингибитораCYP2D6 оценивают путем этого сравнения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ введения лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6(CYP - цитохром Р-450), или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с ингибитором CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой солью человеку, нуждающемуся в предназначенной фармацевтической активности такого лекарственного средства, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию,опосредованнуюCYP2D6, выбрано из группы, состоящей из антагониста NMDA (N-метил-D-acnapтат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку и антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибиторCYP2D6 не являются одним и тем же соединением. 2. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, выбрано из группы, состоящей из селективного ингибитора обратного захвата серотонина, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку,антагонистаNMDA (N-метил-D-аспартат) рецепторов, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, антагониста рецепторов нейрокинина-1 (НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, трициклического антидепрессанта, содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и их фармацевтически приемлемых солей. 17 3. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из (2S,3S)-2-фенил-3-(2 метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидина, (1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4 гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола,сунипетрона и их фармацевтически приемлемых солей. 4. Способ по п.1, где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из меквитазина, тамсулозина, оксибутинина, илоперидона, ибогаина,делавирдина, толтеридина, прометазина, пимозида, эпинастина, трамодола, прокаинамида,метамфетамина, тамоксифена, ницерголина,альпренолола, амифламина, амитриптилина,априндина, брофаромина, бутуралола, циннаризина, кломипрамина, кодеина, десметилциталопрама, дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида,этилморфина, флекаинида, флунаризина, гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамина, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна, прокодеина, нортриптилина,N-пропилаймалина, ондансетрона, оксикодона,пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина, зуклопентиксола и их фармацевтически приемлемых солей. 5. Способ по п.1, где ингибитор CYP2D6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина, сертралина, венлафаксина, дексмедетомидина, трипеннеламина, преметазина, гидроксизина, галофринтана, хлорохина, моклобемида и их фармацевтически приемлемых солей, и зверобоя либо его экстракта или компонента. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая(а) терапевтически эффективное количество лекарственного средства, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемой соли;(б) количество ингибитора CYP2D6 или его фармацевтически приемлемой соли, которое эффективно в лечении расстройства или состояния, для лечения которого предназначено лекарственное средство, упомянутое в (а); и 18 где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, выбрано из группы, состоящей из антагониста NMDA (N-метил-Dаспартат) рецепторов, содержащего первичную,вторичную или третичную алкиламиногруппировку и антагониста рецепторов нейрокинина-1(НК-1), содержащего первичную, вторичную или третичную алкиламиногруппировку, и где указанное лекарственное средство и указанный ингибитор CYP2D6 не являются одним и тем же соединением. 7. Фармацевтическая композиция по п.6,где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль, которые содержатся в такой фармацевтической композиции, выбраны из группы, состоящей из(2S,3S)-2-фенил-3-(2-метокси-5-трифторметоксифенил)метиламинопиперидина,сунипетрона,(1S,2S)-1-(4-гидроксифенил)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-1-пропанола и их фармацевтически приемлемых солей. 8. Фармацевтическая композиция по п.6,где лекарственное средство, основной механизм клиренса которого у людей представляет собой окислительную биотрансформацию, опосредованную CYP2D6, или его фармацевтически приемлемая соль, выбраны из группы, состоящей из меквитазина, тамсулозина, оксибутинина, ритонавира, илоперидона, ибогаина, делавирдина,толтеридина, прометазина, пимозида, эпинастина, трамодола, прокаинамида, метамфетамина,тамоксифена, ницерголина, флуоксетина, альпренолола, амифламина, амитриптилина, априндина, брофаромина, бутуралола, циннаризина,кломипрамина, кодеина, дебризохина, дезипрамина, десметилциталопрама, дексфенфлюрамина, декстрометорфана, дигидрокодина, доласетрона, энкаинида, этилморфина, флекаинида,флунаризика, флувоксамина, гуаноксана, галоперидола, гидрокодона, индорамика, имипрамина, мапротилина, метоксиамфетамина, метоксифенамина, метилендиоксиметамфетамина, метопролола, мексилетина, миансерина, минаприна,прокодеина,нортриптилина,Nпропилаймалина, ондансетрона, оксикодона,пароксетина, пергексилина, перфеназина, фенформина, прометазина, пропафенона, пропанолола, рисперидона, спартеина, тиоридазина, тимолола, томоксетина, трописетрона, венлафаксина, зуклопентиксола и их фармацевтически приемлемых солей. 9. Фармацевтическая композиция по п.6,где ингибитор CYP2D6 или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из хинидина, аймалацина, сертралина, венлафаксина, дексмедетомидина, три 19 пеннеламина, преметазина, гидроксизина, галофринтана, хлорохина, моклобемида и их фармацевтически приемлемых солей. 20 10. Фармацевтическая композиция по п.6,где ингибитором CYP2D6 является зверобой либо его экстракт или компонент.