Комбинация анальгетических лекарственных средств

Есть еще 3 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве анальгетического активного ингредиента морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак или кодеин и в качестве соединения ксантиновой структуры теобромин, в которой соотношение анальгетического активного ингредиента и теобромина составляет (1-20):1, предпочтительно 10:1.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая в качестве анальгетического активного ингредиента анальгин, S(+)ибупрофен или диклофенак.

3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, включающая в качестве дополнительного активного ингредиента спазмолитик, предпочтительно папаверин, дротаверин или теофиллин-7-ацетат дротаверина.

4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, включающая анальгетический активный ингредиент, теобромин и отдельно изготовленную композицию спазмолитика, в общей упаковке.

5. Фармацевтическая композиция по пп.1-4, включающая из анальгетического активного ингредиента, теобромина и спазмолитика два компонента в виде совместной композиции и третий в виде отдельной лекарственной формы в общей упаковке.

 

Текст

Смотреть все

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей анальгетический активный ингредиент морфин,аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак или кодеин и, в качестве соединения ксантиновой структуры, теобромин, в которой соотношение анальгетического активного ингредиента и производного ксантина составляет (1-20):1,предпочтительно, 10:1. В фармакологии анальгетические соединения делят на две главные группы: 1. Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) (NSAID) или малые анальгетики. 2. Анальгетики морфинового типа или большие анальгетики. Малые анальгетики менее эффективны для облегчения боли, чем большие анальгетики, но их побочные эффекты также значительно слабее. Применение больших анальгетиков ограничивается риском развития физической зависимости. Соотношение эффект/побочный эффект для этих двух фармакологических групп также ограничивает их использование. Малые анальгетики применяют для облегчения обычных болей (головной боли,зубной боли, ревматоидной боли), в то время как большие анальгетики используют для лечения боли, связанной с тяжелой травмой, злокачественными опухолями и т.п. Исследователи,занимающиеся разработкой новых лекарственных средств, издавна пытаются создать соединения неморфиновой структуры, эффективность которых достигала бы эффективности больших анальгетиков, но не вызывала бы физической зависимости. Эти попытки до настоящего времени не увенчались успехом. Предпринимались попытки повысить эффективность малых анальгетиков путем комбинирования их с вспомогательными веществами. Одним из широко используемых веществ, усиливающих обезболивание, является кофеин (1,3,7-триметил-1 Нпурин-2,6-дион). Это соединение находят в больших количествах в семенах кустарника кофе (Coffea arabica), в листьях чайного кустарника (Thea sinensis) и в порошке какао, изготовленном из плодов дерева какао (Theobroma cacao). Кофеин был выделен из семян кустарника кофе, а его химическое строение было установлено в 1875 г. (Prog. Drug. Res. 31:273-313,1987). В клинических исследованиях кофеин сам по себе не демонстрирует анальгетического эффекта (Pharmacotherapy 10:387-393, 1990),несмотря на то, что Ward et al. наблюдали его благоприятное действие в дозе 300 мг при мигрени, по сравнению с контрольной группой(Pain, 44:151-155, 1991). В экспериментах на животных это соединение усиливало эффект малых анальгетиков, давая на графике картину куполообразной кривой, что означает, что в малых дозах ( 10 мг/кг перорально (п/о оно усиливало их действие, в то время как в более вы 004375 соких дозах ( 10 мг/кг п/о) оно ингибировало их действие (Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. 13:529-533, 1991). Кофеин усиливает эффект облегчения боли не только малых анальгетиков,но также и больших анальгетиков (Pharm. Rev. 45:43-85, 1993). Помимо кофеина, в упомянутых выше трех растениях были также найдены два других алкалоида ксантиновой структуры в более высоких количествах. Одним из них является теофиллин (1,3 диметил-1 Н-пурин-2,6-дион), другим - теобромин(3,7-диметил-1 Н-пурин-2,6-дион). Недостатком применения кофеина является то, что он абсолютно противопоказан при тахиаритмии, в то время как относительными противопоказаниями к его применению являются язва, гипертиреоз, гипертензия и некоторые нейропсихические заболевания (Med.Monatsschr. Phar. 15:258-269, 1992). Целью изобретения является получение анальгетической комбинации, в которой анальгетический эффект вместо кофеина обеспечивает соединение, которое является более безопасным и имеет меньше побочных эффектов. В настоящее время стало известно, какие заместители в различных частях ксантиновой структуры отвечают за усиление или ослабление различных эффектов. Так, положение N1 отвечает за антагонистические в отношении аденозиновых рецепторов и экстра-пульмонарные эффекты, положениеN3 имеет важное значение с точки зрения интенсивности бронхорасширяющего действия, в то время как замещение Н в положении N7 приводит к ослаблению бронхорасширяющего действия. Замещение Н в положении N9, как правило, вызывает общее ослабление эффекта, в то время как замещение в положении С 8 может привести к усилению противоаллергических, антагонистических в отношении аденозиновых рецепторов эффектов и повышению токсичности (J. Allergy Clin. Immunol. 78:817-824, 1986). Что касается фармакологических эффектов кофеина, теофиллина и теобромина, то их интенсивность изменяется в зависимости от типа их эффекта. По убыванию эффекта расслабления гладкой мускулатуры, антагонистических в отношении аденозиновых рецепторов эффектов,диуретических, сердечных и циркуляторных эффектов эти соединения можно расположить в следующем порядке: теофиллинкофеинтеобромин; по убыванию эффекта стимуляции центральной нервной системы, повышения работы скелетной мускулатуры, повышения секреции желудочного сока эти соединения можно расположить в следующем порядке: кофеинтеофиллинтеобромин. Как можно видеть, кофеин и теофиллин обладают значительным фармакологическим действием, в то время как,согласно имеющимся в настоящее время данным, теобромин является наиболее слабым из трех ксантиновых производных. Подобный определенный порядок нельзя установить с точки зрения потенцирования анальгетического дей 3 ствия, поскольку в этой области, как ни странно,системные исследования не проводились. Для изучения эффекта малых анальгетиков наиболее удобными являются модели на основе воспаления, в то время как для демонстрации эффекта больших анальгетиков наиболее удобными являются антиноцицептивные модели(например, тест с использованием теплового раздражения хвоста). С помощью этих тестов также можно надежно оценить эффект потенцирования анальгезии. В соответствии с поставленной задачей изучались:I. 1. эффект СН-13584 (1 Н-пурин-2,6-дион 3,7-дигидро-3-метил-7/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/метила), теофиллина и 3-метилксантина по отдельности и в комбинации с различными дозами тилксантина по отдельности и в комбинации с различными дозами морфина,которые вводили п/о или п/к, в тесте на крысах с использованием теплового раздражения хвоста.I. 2. эффект кофеина, теобромина и 3 метилксантина по отдельности и в комбинации с различными пероральными дозами анальгина или парацетомола в тесте на мышах с использованием химического болевого раздражения. Использованные тест-методы описаны ниже. 1. Тест на крысах с использованием теплового раздражения хвоста: Исследования проводили с использованием методики D'Amour и Smith (J. Pharmacol.Exp. Ther. 72:74, 1942). Принципом этой методики является направление теплового излучения на хвост животного и фиксирование продолжительности латентного периода времени перед отдергиванием хвоста. Различные анальгетики удлиняют этот латентный период. Эксперименты выполняли на самцах крысы Wistar весом 120-140 г. Животных фиксировали таким образом, что тепловое излучение фокусировалось на кончике хвоста. Для измерения продолжительности латентного периода до отдергивания хвоста использовали автоматический измеритель анальгезии. Этот инструмент отключал тепловое излучение и останавливал ручное измерение латентного периода. С целью предотвращения повреждения тканей, наступающего при сильном анальгетическом эффекте, тепловое излучение во всех случаях отключали через период времени, вдвое превышающий контрольное латентное время. Морфин растворяли в физиологическом растворе для п/к введения. СН-13584,теофиллин и 3-метилксантин вводили животным в виде 1% суспензии метилцеллюлозы. Во всех случаях инъецируемый объем составлял 0,1 мл/100 г массы тела. Перед пероральным введением животные голодали в течение 16 ч, но имели свободный доступ к питьевой воде. В случае перорального введения обоих веществ оно осуществлялось одновременно, в то время как в случае комби 004375 4 наций перорального и подкожного введения вещество, вводившееся п/к, инъецировали через 30 мин после перорального введения. 2. Тест на мышах с использованием химического болевого раздражения В этих экспериментах использовали взрослых мышей CFLP обоих полов весом 23-27 г(LATI). Животных кормили стандартным кормом для лабораторных грызунов (Charles RiverCo. Hungary) и обеспечивали им свободный доступ к питьевой воде, за исключением дня эксперимента, когда они голодали в течение 16 ч перед пероральным введением испытуемых веществ, но по-прежнему имели свободный доступ к питьевой воде. Мышей содержали при комнатной температуре 222 С и циклическом освещении. Во всех экспериментах использовали пероральное введение. Из испытуемых веществ изготавливали 1% суспензию метилцеллюлозы, которую вводили мышам через желудочный зонд в объеме 0,1 мл/10 г массы тела. (В случае комбинаций лекарственных средств в метилцеллюлозе суспендировали смесь порошков двух компонентов). В этих экспериментах использовали методику Witkin et al. (Witkin L. В., Heubner С. F.,Galdi F., O'Keefe E., Spitaletta P., and Plumer A.(Su-8629) a potent non-narcotic analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther. 133, 400-408, 1961). Мышей помещали по одной в пластиковые контейнеры за 1 ч до эксперимента для акклиматизации к условиям эксперимента. В день эксперимента им и/п инъецировали по 0,2 мл 0,6% раствора уксусной кислоты, затем после 5 мин ожидания подсчитывали количество извивающихся движений тела за 5 мин. Болевую реакцию на химическое поражение регулярно определяли у нелеченных животных (контроль),затем антиноцицептивный эффект выражали в процентах по сравнению с контролем. В контрольных экспериментах количество извивающихся движений тела на мышь составляло 240,53 (n=70). Изучение связи время-эффект Первое измерение выполняли через 1 ч после введения испытуемых веществ. При лечении других групп мышей испытуемыми веществами уксусную кислоту инъецировали через 2, 3, 4 и 5 ч после их введения и степень антиноцицептивного эффекта определяли в зависимости от времени. Прекращение эффекта оценивали путем прекращения измерений в группах, где количество извивающихся движений тела приближалось к контрольным величинам (20-22 извивающихся движений тела на мышь). Время измерения первого такого результата расценивали как прекращение эффекта. Результаты были представлены в форме кривых время-эффект, и по ним определялись величины полупериода существования эффекта (t1/2 мин). Изучение острой токсичности 5 Исследования выполняли на группах из 10 мышей, испытуемые вещества вводили перорально после 16 ч голодания. Токсичность испытуемого вещества определяли по отдельности и в комбинациях с метилксантинами. Смерть животных отмечали каждый час, затем суммировали через 24 ч. Статистическая оценка результатов Степень антиноцицептивного эффекта выражали в виде количества извивающихся движений тела на мышь и указывали в % от контроля. Подсчитывали среднюю величину болевых реакций (извивающихся движений тела на мышь), стандартное отклонение (SD) и стандартную ошибку (SE), затем рассчитывали достоверность с помощью парного t-критерия Стьюдента, затем осуществляли однофакторный анализ вариансы достоверных величин. Были получены следующие результаты: 1. Тест на крысах с использованием теплового раздражения хвоста: Как видно из таблицы III.1 (1), антиноцицептивный эффект СН-13584 при пероральном введении был статистически достоверным при нескольких интервалах времени, однако, он не носил дозозависимого характера, а степень его действия не была статистически достоверной. Максимальный достигнутый эффект составил только 25,64,8%. Удивительным образом, СН-13584 при пероральном введении усиливал антиноцицептивный эффект, оказываемый морфином в пероральной дозе ED50 (15 мг/кг) при нескольких интервалах времени и дозах (таблица III.1 (2. Этот потенцирующий эффект оказался достоверным через 30, 60, 90 мин после введения комбинации морфина со 100 мг/кг СН-13584, и через 30, 45, 60, 90 мин после введения его комбинации с 200 мг/кг СН-13584. Морфин при п/к введении оказывал дозозависимое антиноцицептивное действие (таблица II1.1 (3. Пероральное введение 100 мг/кг СН-13584 достоверно усиливало анальгетический эффект вводимого п/к морфина. Этот эффект СН-13584 был наиболее выражен при действии морфина в дозах 3,75 и 5 мг/кг. Продолжительность эффекта 5 мг/кг морфина увеличивалась вдвое при введении 100 мг/кг СН-13584 (таблица III.1 (4) по сравнению с таблицей III.1 (3. Пероральная доза 100 мг/кг СН-13584 потенцировала эффект перорально введенного морфина даже еще сильнее чем эффект п/к дозы. Помимо усиления эффекта морфина, СН 13584 также значительно увеличивал его продолжительность (таблица III.1 (10) по сравнению с таблицей III.1 (9. Ни теофиллин, ни 3-метилксантин не показали антиноцицептивного эффекта после перорального введения в дозе 30 мг/кг (таблица III.1(5) и таблица III.1 (6. Однако, весьма неожиданно комбинирова 004375 6 ние с одним из этих соединений достоверно усиливало антиноцицептивный эффект, индуцированный п/к введением морфина (таблицаIII.1 (7) и таблица III.1 (8) по сравнению с таблицей III.1 (3. 2. Тест на мышах с использованием химического болевого раздражения Антиноцицептивный эффект анальгина В тесте на мышах с использованием химического болевого раздражения анальгин продемонстрировал зависимый от дозы и времени антиноцицептивный эффект (таблица III.2 (1. Комбинация анальгин + кофеин (сравнительная) Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг кофеина не вызывала усиления эффекта анальгина, в то время как кофеин в дозе 50 мг/кг скорее противодействовал ему (таблица III.2(2. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг кофеина вызывала лишь незначительное,статистически недостоверное, усиление эффекта, в то время как кофеин в дозе 50 мг/кг скорее ингибировал эффект анальгина (таблица III.2(3. Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 10 мг/кг кофеина изменяла полупериод существования до 120 мин. Это изменение было расценено как не имеющее значения. Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг кофеина неизбежно приводила к ослаблению эффекта анальгина (таблица III.2 (4. Комбинация анальгин + 3-метилксантин Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина приводила к появлению усиливающей тенденции, но не к статистически достоверному усилению эффекта (таблица III.2(5. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина также приводила к потенцированию эффекта. Это усиление эффекта, что означает также его пролонгирование,оказалось достоверным для нескольких периодов времени (таблица III.2 (6. Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 5 мг/кг 3-метилксантина увеличила полупериод существования до 220 мин. Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина также приводила к потенцированию эффекта. Степень потенцирования была ниже, чем в случае предыдущей комбинации, но в случае 5 мг/кг 3 метилксантина статистически достоверный эффект имел место через 3 и 4 ч (таблица III.2 (7. Полупериод существования эффекта 200 мг/кг анальгина составил 230 мин. Комбинация с 5 мг/кг 3-метилксантина увеличила полупериод существования до 270 мин. Комбинация анальгин + теобромин 7 Комбинация 50 мг/кг анальгина с 5 и 10 мг/кг теобромина приводила к убедительному потенцированию эффекта, который в случае дозы 10 мг/кг через 1 и 2 ч оказался статистически достоверным (таблица III.2 (8. Потенцирующий эффект 5 и 10 мг/кг теобромина был даже более выраженным при комбинировании со 100 мг/кг анальгина, чем для комбинации с предыдущим соотношением компонентов. Наряду с потенцированием увеличилась также продолжительность эффекта анальгина (таблица III.2 (9. Полупериод существования эффекта 100 мг/кг анальгина составил 125 мин. Комбинация 100 мг/кг анальгина с 10 мг/кг теобромина увеличила полупериод существования до 230 мин. Полупериод существования эффекта 200 мг/кг анальгина составил 230 мин и увеличился с помощью комбинации с 10 мг/кг теобромина до 285 мин. Комбинация 200 мг/кг анальгина с 5, 10 и 50 мг/кг теобромина вызывала незначительное,статистически недостоверное ослабление антиноцицептивного эффекта (таблица III.2 (10. Антиноцицептивный эффект парацетамола Парацетамол в дозах 50, 100 и 200 мг/кг показал короткий, но дозозависимый антиноцицептивный эффект. Однако, доза 200 мг/кг, которая показала 60% эффект, уже довольно близка к пределам острой токсической дозы (таблица III.2 (11. Комбинация парацетамол + кофеин Комбинация 100 мг/кг парацетамола с 5 и 10 мг/кг кофеина неизбежно вызывала ослабление эффекта парацетамола (таблица III.2 (12. При комбинировании 100 мг/кг парацетамола с 5 и 10 и 50 мг/кг 3-метилксантина дозы 5 и 10 мг/кг вызывали статистически достоверное усиление эффекта (таблица III.2 (13. Комбинация 100 мг/кг парацетамола с 5, 10 и 50 мг/кг теобромина приводила к ослаблению эффекта спустя 1 ч после введения (таблица III.2(14. Антиноцицептивный эффект S(+)-ибупрофена Пероральные дозы S(+)-ибупрофена 20, 30 и 50 мг/кг показали дозозависимый антиноцицептивный эффект. Максимальный антиноцицептивный эффект наблюдался через 1 ч после введения. Этот эффект постепенно снижался в течение 4 ч до контрольного уровня, независимо от дозы (таблица III.2 (15. Комбинация S(+)-ибупрофен + теобромин Комбинация всех доз S(+)-ибупрофена с 5 мг/кг теобромина приводила к достоверному усилению антиноцицептивного эффекта S(+)ибупрофена. Антиноцицептивный эффект сохранялся даже через 6 ч после введения комбинаций как 30 мг/кг S(+)-ибупрофена и 5 мг/кг теобромина, так и 50 мг/кг S(+)-ибупрофена и 5 мг/кг теобромина. Комбинация 20, 30 и 50 мг/кгS(+)-ибупрофена и 10 мг/кг теобромина вызывала лишь умеренное усиление антиноци 004375 8 цептивного эффекта по сравнению с комбинациями 5 мг/кг теобромина + S(+)-ибупрофен. Комбинация доз S(+)-ибупрофена 30 и 50 мг/кг и 30 мг/кг теобромина вызывала ослабление антиноцицептивного эффекта через 1 ч после перорального введения и практически не оказывала влияния на антиноцицептивный эффект через 2 и 4 ч после введения (таблица III.2 (16),таблица III.2 (17), таблица III.2 (18. Полупериод существования вызванногоS(+)-ибупрофеном в дозе 20 мг/кг антиноцицептивного эффекта составил 105 мин, в то время как комбинация с 5 мг/кг теобромина увеличила его до 260 мин. Повышение дозы теобромина(до 10 или 30 мг/кг) не вызывало дальнейшего увеличения полупериода существования антиноцицептивного эффекта. Антиноцицептивный эффект диклофенака Пероральные дозы 20, 30 и 50 мг/кг диклофенака показали дозозависимый антиноцицептивный эффект. Максимальный антиноцицептивный эффект наблюдался через 1 ч после введения. Этот эффект постепенно снижался в течение 4 ч до контрольного уровня, независимо от дозы (таблица III.2 (19. Комбинация диклофенак + теобромин Антиноцицептивный эффект, обеспечиваемый пероральной дозой диклофенака 20 мг/кг, достоверно усиливался путем комбинирования с 5 мг/кг теобромина. Эта доза теобромина не только усиливала, но и достоверно пролонгировала антиноцицептивный эффект диклофенака. Две другие дозы теобромина (10 и 30 мг/кг) также пролонгировали антиноцицептивный эффект 20 мг/кг диклофенака, но менее эффективно, чем 5 мг/кг теобромина (таблица III.2(20. Теобромин в дозе 5 мг/кг также усиливал и пролонгировал антиноцицептивный эффект,вызванный диклофенаком в дозах 30 и 50 мг/кг. При использовании более высоких доз теобромина (10 и 30 мг/кг) эффект потенцирования антиноцицепции теобромина был слабее, чем в случае 5 мг/кг теобромина (таблица III.2 (21),таблица III.2 (22. Теобромин в дозе 5 мг/кг достоверно увеличивал полупериод существования антиноцицептивного эффекта, вызванного диклофенаком в дозе 20 мг/кг (120 мин против 300 мин). Повышение дозы теобромина в комбинации не вызывало дальнейшего усиления антиноцицептивного эффекта S(+)-ибупрофена. 9 Зависимость антиноцицептивного эффекта СН-13584 от времени Антиноцицептивные эффекты % средняястандартная ошибка средней; n = 10 на дозу. При статистической оценке группу, получавшую СН-13584, сравнивали с группой, получавшей носитель (1% метилцеллюлозу). 10 чавших только морфин. Таблица III.1 (5). Зависимость антиноцицептивного эффекта, вызываемого 30 мг/кг п/о теофиллина, от времени Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.1 (6). Зависимость антиноцицептивного эффекта, вызываемого 30 мг/кг п/о 3-метилксантина, от времени Антиноцицептивное действие % Таблица III.1 (2). Антиноцицептивный эффект смеси СН 13584 и 15 мг/кг п/о морфина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.1 (7). Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина (п/к) в присутствии 30 мг/кг п/о теофиллина от времени Антиноцицептивное действие % средняястандартная ошибка средней. При статистической оценке группы, получавшие морфин + СН-13584, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин. При статистической оценке группы, получавшие теофиллин + морфин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин. Таблица III.1 (3). Зависимость антиноцицептивного эффекта п/к морфина от времени Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.1 (4). Антиноцицептивные эффекты смеси различных доз п/к морфина и 100 мг/кг п/о СН-13584 Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.1 (8). Зависимость антиноцицептивнохю эффекта морфина (п/к) в присутствии 30 мг/кг п/о 3-метилксантина от времени Антиноцицептивные эффекты % При статистической оценке группы, получавшие 3-метилксантин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин. р 0,05;р 0,01;р 0,001; - измерение не проводилось; n=10 При статистической оценке группы, получавшие морфин + СН-13584, сравнивали с соответствующими величинами для групп, полу Таблица III.1 (9). 11 Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина п/о от времени Антиноцицептивные эффекты% 12 Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты % При статистической оценке животных, получавших морфин, сравнивали с животными,получавшими носитель. Таблица III.2 (4). Антиноцицептивный эффект 200 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.1 (10). Зависимость антиноцицептивного эффекта морфина (п/о) в присутствии 100 мг/кг п/о СН-13584 от времени Антиноцицептивные эффекты % При статистической оценке группы, получавшие СН-13584 + морфин, сравнивали с соответствующими величинами для групп, получавших только морфин. Таблица III.2 (1). Антиноцицептивный эффект анальгина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.2 (2). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты % 14 Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг парацетамола в комбинации с различными дозами кофеина Антиноцицептивные эффекты МТК = 3-метилксантин;р 0,05;р 0,01; n=10 Таблица III.2 (8). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект % МТК = 3-метилксантин;р 0,05;р 0,01; n=10 р 0,05;р 0,01; n=1 Таблица III.2 (9). Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект % Таблица III.2 (14). Антиноцицептивный эффект 100 мг/кг парацетамола в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект % р 0,05;р 0,01; n=10 Таблица III.2 (10). Антиноцицептивный эффект 200 мг/кг анальгина в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивный эффект % Таблица III.2 (11). Антиноцицептивный эффект парацетамола Антиноцицептивные эффекты Таблица III.2 (16). Антиноцицептивный эффект 20 мг/кг S(+)ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % 15 Антиноцицептивный эффект 30 мг/кг S (+) ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.2 (18). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг S(+)ибупрофена в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.2 (19). Антиноцицептивный эффект диклофенака Антиноцицептивный эффект % Таблица III.2 (20). Антиноцицептивный эффект 20 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.2 (21). Антиноцицептивный эффект 30 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % Таблица III.2 (22). Антиноцицептивный эффект 50 мг/кг диклофенака в комбинации с различными дозами теобромина Антиноцицептивные эффекты % 16 Краткое описание существа изобретения СН-13584 однозначно усиливал и пролонгировал эффект морфина. Этот феномен несомненно указывает, что это соединение может использоваться для снижения доз морфина у пациентов, нуждающихся в лечении морфином. Острые и хронические побочные эффекты морфина, таким образом, могут быть уменьшены. В комбинации с соотношением (1-20):1,предпочтительно, 10:1, теобромин, достоверно пролонгировал анальгетический эффект анальгина. Кофеин был лишен указанного эффекта. Эффект потенцирования анальгезии теобромина становится даже более очевидным,если полупериод существования анальгетического эффекта сравнивать с группой, получавшей 100 мг/кг анальгина в отдельности или в комбинации с кофеином или теобромином. Полупериод существования (t1/2) анальгетического эффекта анальгина составляет 125 мин. Как можно видеть, в то время как в случае кофеина полупериод существования уменьшается, теобромин увеличивает его почти в два раза. Таким образом, полупериод существования анальгина в дозе 100 мг/кг приблизился к таковому для анальгина в дозе 200 мг/кг и, как было установлено, составил 220 мин. Эффект пролонгирования антиноцицептивного эффекта, присущий теобромину, является более очевидным в комбинации сS(+)ибупрофеном. Полупериод существования 20 мг/кг п/о S(+)ибупрофена составляет 105 мин. В комбинации 20 мг/кг S(+)ибупрофена с 5 мг/кг теобромина полупериод существования антиноцицептивного эффекта увеличивается до 260 мин. Комбинация 20 мг/кг диклофенака и 5 мг/кг теобромина демонстрирует сходное пролонгирование антиноцицептивного эффекта, что наблюдалось также в случае комбинацииS(+)ибупрофена и теобромина (120 мин против 300 мин). В комбинированном препарате по настоящему изобретению замена кофеина более безопасным ксантиновым производным, имеющим меньше побочных эффектов, таким как теобромин, приводит не только к уменьшению побочных эффектов, но также к получению более благоприятного эффекта. Указанные выше факты являются еще более удивительными, поскольку в случае парацетамола, который в тесте с болевым раздражением уксусной кислотой демонстрировал слабый анальгетический эффект в дозах, близких к токсическим, на анальгетический эффект теобро 17 мин, кофеин и 3-метилксантин не оказывали значительного влияния. В целом, теобромин и кофеин скорее ингибировали эффект парацетамола через 1 ч после введения, в то время как 3 метилксантин практически не оказывал на него влияния. Поскольку к настоящему времени было описано только то, что ксантиновые производные со значительным стимулирующим действием на центральную нервную систему (кофеин,теофиллин) потенцируют анальгетическое действие морфина и малых анальгетиков, неожиданностью стал тот факт, что ксантиновое производное, такое как СН-13584, которое не оказывает действия на центральную нервную систему, также может потенцировать эффект морфина. Еще более удивительно, что 3 метилксантин (один из метаболитов теофиллина у человека), а также теофиллин продемонстрировали то же действие. В связи с теофиллином этот феномен заслуживает интереса, поскольку,согласно литературным данным, он сильно зависит от места введения и дозы, независимо от того, усиливает он или ингибирует эффект морфина. В той дозе и при том способе введения теофиллина, который использовали заявители,он неизменно усиливал эффект морфина. Наиболее удивительным было то, что теобромин, чьи известные фармакологические эффекты были гораздо слабее эффектов кофеина, и который, соответственно, имел незначительные побочные эффекты, гораздо сильнее потенцировал анальгезию чем кофеин. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента анальгетическое соединение и соединение ксантиновой структуры теобромин, в которой соотношение анальгетика и ксантинового производного составляет(1-20):1, предпочтительно 10:1. Препараты по настоящему изобретению содержат в качестве анальгетического соединения морфин, аминофеназон, анальгин, ацетилсалициловую кислоту, индометацин, ибупрофен, диклофенак, кодеин, предпочтительно анальгин, ибупрофен, кодеин; в качестве ксантинового производного - теобромин. Препараты по настоящему изобретению могут содержать в качестве дополнительных активных ингредиентов спазмолитик, предпочтительно папаверин, дротаверин или теофиллин-7-ацетат дротаверина. Описанные выше препараты могут успешно использоваться для лечения головной боли и боли в костях различной природы, зубной боли,боли после экстракции зуба, артралгий, остеалгий, болей, связанных с хирургическими вмешательствами и родами, а также менее тяжелых болей, вызванных опухолями. Препараты по настоящему изобретению могут изготавливаться различным образом: 1. Три компонента изготавливаются от 004375 18 дельно, но упаковываются вместе. 2. Два из трех компонентов по выбору изготавливаются в виде одной композиции, третий компонент изготавливается отдельно, но упаковываются вместе. 3. Все три компонента находятся в одном препарате. Лекарственная форма может представлять собой таблетку, драже, пастилку, пилюлю, капсулу, суппозиторий, крем, раствор,капли, эмульсию, препарат для инъекций, пластырь, глазные капли. Эти препараты содержат, помимо активных ингредиентов, обычные вспомогательные вещества. Препараты по настоящему изобретению иллюстрируются следующими примерами, не предназначенными для ограничения. Лекарственные формы 1) Таблетки Анальгин Дротаверин Теобромин Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон Поливинилполипирролидон Стеарат магния Амидазофен Дротаверин Теобромин Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон Поливинилполипирролидон Стеарат магния 2) Таблетки с пленочным покрытием Анальгин Дротаверин Теобромин Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон Поливинилполипирролидон Стеарат магния Гидроксипропилметилцеллюлоза Полиэтиленгликоль Краситель хинолиновый желтый 3) Твердая желатиновая капсула Индометацин Дротаверин Теобромин Крахмал Лактоза Микрокристаллическая целлюлоза ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве анальгетического активного ингредиента морфин, аминофеназон, анальгин,ацетилсалициловую кислоту, индометацин,ибупрофен, диклофенак или кодеин и в качестве соединения ксантиновой структуры теобромин,в которой соотношение анальгетического активного ингредиента и теобромина составляет 2. Фармацевтическая композиция по п.1,включающая в качестве анальгетического активного ингредиента анальгин, S(+)ибупрофен или диклофенак. 3. Фармацевтическая композиция по пп.1 и 2, включающая в качестве дополнительного активного ингредиента спазмолитик, предпочтительно папаверин, дротаверин или теофиллин-7 ацетат дротаверина. 4. Фармацевтическая композиция по пп.1-3, 20 включающая анальгетический активный ингредиент, теобромин и отдельно изготовленную композицию спазмолитика, в общей упаковке. 5. Фармацевтическая композиция по пп.14, включающая из анальгетического активного ингредиента, теобромина и спазмолитика два компонента в виде совместной композиции и третий в виде отдельной лекарственной формы в общей упаковке.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/52, A61P 29/00, A61K 31/60

Метки: комбинация, средств, анальгетических, лекарственных

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/11-4375-kombinaciya-analgeticheskih-lekarstvennyh-sredstv.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Комбинация анальгетических лекарственных средств</a>

Похожие патенты