Соединение бензазепина и его применения

Изобретение относится к новым производным бензазепина, которые обладают превосходной активностью антагониста вазопрессина, и их применениям. Соединение бензазепина или его соль по настоящему изобретению выбраны из группы, состоящей из (1) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4 тригидро-5-дейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, (2) N-(4(7-хлор-2,3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида,(3)N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида и (4) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси 2,2,4,4,5-пентадейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида, или их фармакологически приемлемых солей. Область техники Изобретение относится к соединению бензазепина. Предпосылки До настоящего времени разработано несколько соединений, обладающих активностью антагониста вазопрессина (например, патентные документы 1-3 и непатентные документы 1 и 2). Однако востребована разработка соединения, обладающего более превосходной активностью антагониста вазопрессина. В патентном документе 3 в примере 430 раскрыты соединения, проявляющие превосходную активность антагониста вазопрессина. Из таких соединений также раскрыт толваптан, представленный следующей формулой: Однако в патентном документе 3 ничего не сказано о дейтерированном соединении настоящего изобретения. Список цитируемых документов Патентные документы: патентный документ 1: WO 2009/117144; патентный документ 2: публикация японского рассмотренного патентаН 7-76214; патентный документ 3: японский патент 2905909. непатентные документы: непатентный документ 1: Kondo, K.; Ogawa, H.; Yamashita, Н.; Miyamoto, H.; Tanaka, М.; Nakaya, K.;Tsujimoto, G.; Mori, Т.; Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 287(3), 860-867. Сущность изобретения Техническая проблема Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении нового соединения бензазепина, обладающего более превосходной активностью антагониста вазопрессина, чем толваптан, и обладающего дополнительными эффектами, например, достижение более продолжительного фармакологически активного срока действия посредством получения соединения с высокой метаболической стабильностью. Решение проблемы Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы достичь указанных выше целей. В результате авторы настоящего изобретения обнаружили, что представленные ниже новые соединения бензазепина обладают более превосходной активностью антагониста вазопрессина и метаболической стабильностью. Настоящее изобретение основано на полученных результатах. Настоящее изобретение относится к соединению бензазепина, выбранному из группы, состоящей из:(4) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)2-метилбензамида,или их фармакологически приемлемых солей. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение бензазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, где указанная композиция предназначена для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции,синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD). В ещ одном другом аспекте предложенное изобретение относится к применению соединения бен-1 022253 зазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемой соли в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD). В другом аспекте настоящее изобретение относится к антагонисту вазопрессина, содержащему в качестве активного ингредиента соединение бензазепина согласно настоящему изобретению или его фармакологически приемлемую соль. Предпочтительно фармацевтическая композиция предназначена для применения в качестве по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из вазодилататоров,антигипертензивных средств, водно-диуретических средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов, уреотелических средств, средств против сердечной недостаточности и средств против почечной недостаточности. Ещ одним аспектом настоящего изобретения является способ предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона: SIADH), цирроза печени, гипонатриемии,гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD), включающий введение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли человеку или животному. Соединения бензазепина по настоящему изобретению или их соли получают способом, раскрытым в справочных примерах и примерах, или в соответствии с этими способами. Соединение бензазепина по настоящему изобретению, полученное этими способами, можно выделить из реакционной системы посредством основных средств выделения и можно дополнительно очистить. По существу, можно использовать средства выделения и очистки, например, способ дистилляции,способ перекристаллизации, колоночную хроматографию, ионообменную хроматографию, гельхроматографию, аффинную хроматографию, препаративную тонкослойную хроматографию, способ экстракции растворителем или тому подобное. Соединение бензазепина по настоящему изобретению может образовывать соответствующие соли. Примеры таких подходящих солей включают подходящие соли соединения (1), проиллюстрированного ниже. Подходящие соли соединения (1) представляют собой фармакологически приемлемые соли. Их примеры включают соли щелочных металлов (например, соль натрия и соль калия), соли щелочноземельных металлов (например, соль кальция и соль магния) и подобные соли металлов; соли аммония,карбонаты щелочных металлов (например, карбонат лития, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия), гидроксиды щелочных металлов (например, гидроксид лития, гидроксид натрия,гидроксид калия и гидроксид цезия) и подобные соли неорганических оснований; например,три(низшие)алкиламины (например, триметиламин, триэтиламин и N-этилдиизопропиламин), пиридин,хинолин, пиперидин, имидазол, пиколин, диметиламинопиридин, диметиланилин, N-(низший)алкилморфолин (например, N-метилморфолин), 1,5-диазабицикло[4.3.0]нонен-5 (DBN), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7 (DBU), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), трисгидроксиметиламинометан и подобные соли органических оснований; и гидрохлорид, гидробромат, гидроиодид, сульфат, нитрат, фосфат и подобные соли неорганических кислот; формиат, ацетат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат,фумарат, малеат, лактат, малат, цитрат, тартрат, карбонат, пикрат, метансульфонат, этансульфонат, птолуолсульфонат, глутамат и подобные соли органических кислот; и т.п. Соединение формулы (1) и его соль используют в форме обыкновенных фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно получать посредством использования обычно применяемых разбавителей и эксципиентов, таких как наполнители, разбавители, связующие средства, увлажняющие средства, разрыхлителей, поверхностно-активных веществ и смазывающих средств. Форму таких фармацевтических препаратов можно выбирать из различных форм, в зависимости от терапевтического назначения. Их типичные примеры включают таблетки, драже, порошки, растворы, суспензии,эмульсии, гранулы, капсулы, суппозитории, инъекции (растворы, суспензии и т.д.) и т.п. Для получения таблеток можно использовать широкий спектр носителей, известных в этой области,включая, например, лактозу, сахарозу, хлорид натрия, глюкозу, мочевину, крахмал, карбонат кальция,каолин, кристаллическую целлюлозу, кремниевую кислоту и подобные эксципиенты; воду, этанол, пропанол, простой сироп, растворы глюкозы, растворы крахмала, растворы желатина, карбоксиметилцеллюлозу, шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия, поливинилпирролидон, и подобные связующие средства; сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок ламинарий, гидрокарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал, лактозу и подобные разрыхлители; сахарозу, стеарин, масло какао,гидрогенезированные масла и подобные ингибиторы распадаемости; четвертичное аммониевое основание, лаурилсульфат натрия и подобные усилители абсорбции; глицерин, крахмал и подобные увлажняющие средства; крахмал, лактозу, каолин, бентонит, коллоидный диоксид кремния и подобные адсорбенты; очищенный тальк, стеараты, порошок борной кислоты, полиэтиленгликоль и подобные смазывающие средства; и т.п. При необходимости такие таблетки можно покрывать обычными покрывающими материалами, чтобы получить, например, покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой таблетки, покрытые пленкой таблетки или двух- или многослойные таблетки. Для получения драже можно использовать широкий спектр носителей, известных в этой области. Их примеры включают глюкозу, лактозу, крахмал, масло какао, гидрогенизированные растительные масла, каолин, тальк и другие эксципиенты; порошок аравийской камеди, трагакантовый порошок, желатин,этанол и другие связующие средства; ламинария, агар и другие разрыхлители и т.д. Для получения суппозиториев можно использовать широкий спектр известных носителей. Их примеры включают полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, сложные эфиры высших спиртов, желатин, полусинтетические глицериды и т.д. Капсулы можно получать в соответствии с известным способом, посредством смешивания соединения обычного активного ингредиента с указанным выше носителем и заключения полученной смеси в твердую желатиновую капсулу, мягкую желатиновую капсулу или т.п. Для получения инъекции раствор, эмульсию или суспензию стерилизуют и предпочтительно делают изотоничными крови. Для формирования инъекции можно использовать любой разбавитель, широко используемый в этой области. Примеры таких разбавителей включают воду, этанол, макрогол, пропиленгликоль, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксилированный изостеариловый спирт,сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана и т.д. В этом случае фармацевтический препарат может содержать хлорид натрия, глюкозу или глицерин в количестве, достаточном для того, чтобы получить изотонический раствор, и может содержать типичные солюбилизаторы, буферы, аналгезирующие средства и т.д., и может дополнительно содержать, в случае необходимости, красители, консерванты, ароматизаторы, подсластители и т.д. и/или другие лекарственные препараты. Количество соединения формулы (1) или его соли, содержащееся в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению, не ограничено и может быть надлежаще выбрано из широкого диапазона. Фармацевтический препарат обычно содержит соединениеили его соль в пропорции обычно приблизительно от 0,1 до 70 мас.% и предпочтительно приблизительно от 0,1 до 30 мас.%. Способ введения фармацевтического препарата по настоящему изобретению конкретно не ограничен и препарат вводят, например, способом, подходящим для формы препарата, возраста, пола пациента и других условий и тяжести заболевания. Например, таблетки, драже, растворы, суспензии, эмульсии,гранулы и капсулы вводят перорально. Инъекции вводят внутривенно отдельно или в сочетании с типичными инъекционными трансфузиями, такими как растворы глюкозы, растворы аминокислот или т.п. Кроме того, в случае необходимости инъекции вводят отдельно внутримышечно, внутрикожно, подкожно или интраперитонеально. Суппозитории вводят интраректально. Дозу фармацевтического препарата по изобретению надлежаще выбирают в соответствии со способом применения, возрастом, полом пациента и другими условиями и тяжестью заболевания. Количество соединения активного ингредиента обычно составляет приблизительно 0,1-10 мг/кг массы тела/сутки. Кроме того, желательно, чтобы фармацевтический препарат в каждой единице вводимой формы содержал соединение активного ингредиента в количестве приблизительно 1-200 мг. Полезные эффекты изобретения Соединение бензазепина по настоящему изобретению проявляет превосходную активность антагониста вазопрессина. Конкретные эффекты активности антагониста вазопрессина включают, например,сосудорасширяющий эффект, гипотензивный эффект, ингибиторный эффект на высвобождение печеночной глюкозы, ингибиторный эффект на рост мезангиальных клеток, водный диуретический эффект,эффект ингибирования агрегации тромбоцитов, ингибиторный эффект на рвоту, уреотелический эффект,ингибиторный эффект на секрецию фактора VIII, эффект повышения сердечной функции, ингибиторный эффект на сокращение мезангиальных клеток, ингибиторный эффект на образование печеночной глюкозы, ингибиторный эффект на секрецию альдостерона, ингибиторный эффект на образование эндотелина,регуляторный эффект на секрецию ренина, эффект модулирования памяти, терморегуляторный эффект,регуляторный эффект на образование простагландина и т.д. Следовательно, фармацевтическую композицию, содержащую соединение бензазепина по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно использовать в качестве, например, сосудорасширяющего средства, антигипертензивного средства, водно-диуретического средства, ингибитора агрегации тромбоцитов, уреотелического средства,средства против сердечной недостаточности, средства против почечной недостаточности и т.д.; и оно эффективно в предотвращении или лечении гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, по-3 022253 чечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона: SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда, поликистозной болезни почек (PKD), различных ишемических заболеваний и т.п. Соединение бензазепина по настоящему изобретению обладает такими свойствами, как способность вызывать некоторые побочные эффекты и обеспечивать замедленную эффективность лекарственного средства. Описание вариантов осуществления Далее настоящее изобретение подробно объяснено со ссылкой на справочные примеры и примеры. Справочный пример 1. Получение N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1 карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Диоксид марганца (2 г) добавляли в суспензию N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Нбензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (2 г) в дихлорметане (40 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч. После охлаждения реакционную смесь фильтровали через Celite, промывали дихлорметаном и затем очищали хроматографией на колонке с силикагелем (нгексан: этилацетат = 10:13:1) с получением 0,94 г N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Свойства: бесцветный аморфный порошок. 1 Н-ЯМР (CDCl3)м.д. 1,91-1,31 (2 Н, м), 2,43 (3H, с), 2,49 (3H, с), 2,89 (2 Н, т, J=6,3 Гц), 3,30-4,60(2 Н, м), 6,48-7,00 (2 Н, м), 7,01-7,70 (8 Н, м), 7,78 (1 Н, с). Пример 1. Получение N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4-тригидро-5-дейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1 карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Бордейтерид натрия (0,045 г) добавляли в раствор N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1 Нбензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (0,4 г) в дейтерированном метаноле (10 мл) при 0 С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные таким образом слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,35 г Получение N-(4-(7-хлор-2, 3-дигидро-5-гидрокси-4,4,5-тридейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)3-метилфенил)-2-метилбензамида. 0,05 М раствор гидроксида натрия в дейтерированном метаноле (13 мкл) добавляли в раствор N-(4(7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (300 мг) в дейтерированном метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством 1 Н-ЯМР. Бордейтерид натрия (0,037 г) добавляли в реакционную смесь при 0 С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные таким образом слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,22 г N-(4-(7-хлор-2,3-дигидро-5-4 022253 Получение этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата. После высушивания бромида цинка (1,21 г) нагреванием при пониженном давлении в течение 15 мин добавляли 5-хлор-2-нитробензальдегид (5,0 г) и дихлорметан (70 мл). В полученную смесь по каплям добавляли [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (6,50 мл) при 0 С и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан:этилацетат = 20:1 10:1) с получением 4,76 г этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата. Выход: 49%. Свойства: желтое маслянистое вещество. 1 Н-ЯМР (CDCl3)м.д. 0,05 (9 Н, с), 1,26 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,80-2,00 (1 Н, м), 2,01-2,20 (1 Н, м), 2,45 (2 Н, т, J=7,5 Гц), 4,13 Получение этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-гидроксибутаноата. Лимонную кислоту (0,51 г) добавляли в раствор этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-(триметилсилилокси)бутаноата (4,76 г) в этаноле (25 мл) и воде (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (нгексан:этилацетат = 20:1 10:1) с получением 3,8 г этил-4-(5-хлор-2-нитрофенил)-4-гидроксибутаноата. Свойства: бледно-желтое маслянистое вещество. 1 Н-ЯМР (CDCl3)м.д. 1,29 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,91-2,09 (1 Н, м), 2,10-2,25 (1 Н, м), 2,51-2,72 (2 Н, м),3,50 (1 Н, д, J=3,9 Гц), 4,18 (2 Н, кв, J=7,1 Гц), 5,31-5,43 (1 Н, м), 7,39 (1 Н, дд, J=2,3 Гц, 8,7 Гц), 7,90 (1 Н, д,J=2,3 Гц), 7,95 (1 Н, д, J=8,7 Гц). Справочный пример 4. Получение этил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2-нитрофенил)бутаноата. Имидазол (5,4 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (3,98 г) добавляли в раствор этил-4-(5-хлор-2 нитрофенил)-4-гидроксибутаноата (3,8 г) в безводном диметилформамиде (25 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой три раза и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (нгексан:этилацетат = 20:1 10:1) с получением 5,3 г этил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2 нитрофенил)бутаноата с количественным выходом. Свойства: желтое маслянистое вещество. 1 Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-2(3H)-она. 5 М водный раствор гидроксида натрия (3,43 мл, 17,2 ммоль) добавляли в раствор этил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-4-(5-хлор-2-нитрофенил)бутаноата (4,6 г) в тетрагидрофуране:этаноле (1:1) (40 мл) и перемешивали при 30 С в течение 1 ч. 10% водный раствор лимонной кислоты добавляли в реакционную смесь, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и к остатку добавляли этилацетат (40 мл). После добавления оксида платины (0,26 г) в атмосфере азота смесь перемешивали при 1 атмосфере в атмосфере водорода в течение 3 ч. Оксид платины фильтровали через Celite и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали и в раствор безводного DMF (60 мл) добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (2,63 г), гидрат 1-гидроксибензотриазола (2,1 г) и триэтиламин (1,91 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток и добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли, промывали водой три раза и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан: этилацетат = 20:1 8:1) с получением 0,55 г 5-(третбутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-2(3H)-она. Выход: 15%. Свойства: бесцветный аморфный порошок. 1 Получение 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепина. Бордейтерид натрия (424 мг) добавляли в раствор 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-3,4,5 тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-2(3H)-она (550 мг) в безводном THF (30 мл) при 0 С и по каплям добавляли комплекс трехфтористого бора и диэтилового эфира (0,855 мл) при той же температуре. После перемешивания полученной смеси при 0 С в течение 1 ч добавляли бордейтерид натрия (210 мг). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 ч добавляли оксид дейтерия (4 мл) по каплям при 0 С, затем перемешивали при той же температуре в течение 15 мин. Затем в реакционную смесь добавляли метанол (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. В реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан: этилацетат = 20:1 10:1) с получением 470 мг 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор 2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепина. Свойства: бесцветный аморфный порошок. 1 Получение N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2, 2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)3-метилфенил)-2-метилбензамида. Тионилхлорид (0,14 мл) и диметилформамид (1,2 мкл) добавляли в суспензию 2-метил-4-(2 метилбензамид)бензойной кислоты (450 мг) в дихлорметане (30 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Триэтиламин (0,24 мл) и раствор полученного ранее хлорангидрида в дихлорметане (5 мл) последовательно добавляли по каплям в раствор 5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5 тригидро-1 Н-бензо[b]азепина (500 мг) в дихлорметане (50 мл) при 0 С. После перемешивания при той же температуре в течение 4 ч в реакционную смесь добавляли воду, затем экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток очищали хроматографией на колонке с основным силикагелем (н-гексан:этилацетат = 10:1 3:1) с получением 570 мг N-(4-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Раствор 1N-тетрабутиламмонийфторида в THF (1,51 мл) добавляли в раствор полученного выше N-(4-(5-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-хлор-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Нбензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида в THF (40 мл) при 0 С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли 1 М HCl при 0 С, затем экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 370 мг N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3 метилфенил)-2-метилбензамида. Свойства: белый порошок. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6, 80C)м.д. 1,41-2,06 (2 Н, м), 2,36 (3H, с), 2,38 (3H, с), 4,78-4,96 (1 Н, м), 5,37N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3 метилфенил)-2-метилбензамида. Диоксид марганца (482 мг) добавляли в суспензию N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2-дидейтеро-3,4,5 тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (0,25 г) в дихлорметане (50 мл) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем фильтровали через Celite. Промывали дихлорметаном, а остаток, полученный при концентрировании фильтрата, очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 10:1 3:1) с получением 0,24 г N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Свойства: бесцветный аморфный порошок. 1 Н-ЯМР (CD3OD, 50C)м.д. 1,98-2,18 (2 Н, м), 2,38 (3H, с), 2,41 (3H, с), 2,73-2,91 (2 Н, м), 6,73-7,78N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. 0,05 М раствор гидроксида натрия в дейтерированном метаноле (11 мкл) добавляли в раствор N-(4(7-хлор-5-оксо-2,2-дидейтеро-3,4-дигидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида (250 мг) в дейтерированном метаноле (10 мл) и смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре. После перемешивания в течение 18 ч отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством 1 Н-ЯМР. Реакционную смесь концентрировали и суспендировали в дейтерированном метаноле (10 мл). Бордейтерид натрия (0,030 г) добавляли в суспензию при 0 С и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Оксид дейтерия (2 мл) добавляли в полученную реакционную смесь и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли воду, затем экстрагировали этилацетатом. Полученный водный слой снова экстрагировали этилацетатом. Полученные слои этилацетата объединяли и сушили над безводным сульфатом магния. Затем растворитель отгоняли и остаток перекристаллизовывали из ацетона-диэтилового эфира с получением 0,17 г N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1 Нбензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)-2-метилбензамида. Свойства: белый порошок. 1 Н-ЯМР (DMSO-d6, 80C)м.д. 1,60-2,00 (2 Н, м), 2,36 (3H, м), 2,38 (3H, с), 5,34 (1 Н, с), 6,51-7,70MS: (M+, 453). Температура плавления: 224,7 С. Соединение, полученное когда отщепление протона в 4 положении подтверждали посредством 1 НЯМР, представляло собой N-(4-(7-хлор-5-оксо-2,2,4,4-тетрадейтеро-3-гидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-7 022253N-4-(7-хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил 3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтеро метилбензамида. Гексафторфосфорный 2-(7-аза-1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний (3,04 г) добавляли в раствор 1-(4-амино-2-метилбензоил)-7-хлор-2,3,4-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-5(2 Н)-она (2,39 г),3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензойной кислоты (1,04 г) и триэтиламина (1,4 мл, 10 ммоль) в диметилформамиде (24 мл). Затем смесь перемешивали при 65 С в атмосфере азота в течение 4 ч. После концентрирования реакционной смеси добавляли 0,1 н. соляную кислоту (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенной бикарбонатом натрия водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (дихлорметан дихлорметан/этилацетат = 3/1) с получением 3,1 г N-4-(7 хлор-5-оксо-2,3,4-тригидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил-3,4,5,6-тетрадейтеро-2 тридейтерометилбензамида в форме желто-коричневого аморфного твердого вещества. Свойства: желто-коричневый аморфный порошок. 1[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил-3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензамида (3,0 г) в метаноле (30 мл) при 0 С. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В реакционную смесь добавляли 1 н. соляную кислоту (40 мл) и воду (100 мл), затем экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой последовательно промывали насыщенной бикарбонатом натрия водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (дихлорметан/этилацетат = 3/1 1/1). Остаток перекристаллизовывали из водного метанола с получением N-4-(7-хлор-5-гидрокси-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3 метилфенил-3,4,5,6-тетрадейтеро-2-тридейтерометилбензамида (2,36 г) в форме белого порошка. Свойства: белый порошок. Температура плавления: 225-228 С (метанол-вода). Фармакологический тест 1. Способ тестирования и способ анализа данных. Клетки HeLa, экспрессирующие V1a-рецепторы человека (V1a-HeLa), которые культивировали в 12-луночном планшете, или клетки HeLa, экспрессирующие V2-рецепторы человека (V2-HeLa), которые культивировали в 24-луночном планшете, дважды промывали в D-PBS. В анализе насыщения связывания [3H]AVP, [3H]AVP с различными концентрациями (V1a-HeLa; от 0,4 нМ до 7 нМ, V2-HeLa; от 0,3 нМ до 6 нМ) добавляли в каждую лунку, содержащую реакционную смесь (DMEM-0,3% BSA), и позволяли реагировать в присутствии и в отсутствие AVP (1 мкМ). В анализе связывания-ингибирования [3H]AVP, в присутствии каждого соединения с различными концентрациями (V1a-HeLa; от 1 нМ до 100 нМ, V2-HeLa; от 0,1 нМ до 10 нМ), [3H]AVP (V1a-HeLa; от 3,3 нМ до 3,7 нМ, V2-HeLa; от 1,4 нМ до 1,7 нМ) добавляли в каждую лунку, содержащую реакционную смесь, и позволяли реагировать. Содержимому описанных выше планшетов позволяли реагировать при 4 С в течение 2 ч и дважды промывали в D-PBS. Клетки собирали с использованием 0,1 н. NaOH, содержащего SDS (0,1%), и измеряли радиоактивность [3H]AVP посредством жидкостного сцинтилляционного счетчика. Описанное выше измерение осуществляли дважды. Константу диссоциации (Kd) и число рецепторов (Bmax) получали на основании результатов анализа насыщения связывания [3H]AVP с использованием графика Скэтчарда. В анализе связыванияингибирования [3H]AVP степень связывания [3H]AVP в присутствии соединения вычисляли с помощью следующего уравнения. Степень связывания (%) = (B-NSB)/(TB-NSB) х 100.(В представляет собой общее связывание [3H]AVP в присутствии каждого соединения; NSB пред-8 022253 ставляет собой общее связывание [3H]AVP в присутствии немеченого AVP (1 мкМ); и ТВ представляет собой общее связывание [3H]AVP в отсутствие немеченого AVP 1 мкМ). Используя полученную ранее степень связывания, вычисляли концентрацию каждого соединения,при которой происходило ингибирование связывания [3H]AVP на 50% (IC50). Используя полученнуюIC50, константу ингибирования (Ki) каждого соединения вычисляли из следующего уравнения:(Kd представляет собой константу диссоциации [3H]AVP, и [L] представляет собой концентрацию[3H]AVP, использованную в эксперименте). Как результат, подтверждали присутствие превосходной активности антагониста вазопрессина. Фармакологический тест 2. Анализ на метаболическую стабильность. Реакционная система и инкубация. Получали следующую реакционную систему со ссылкой на способ, раскрытый Obach и который раскрыт Jones et al. (ссылки 1 и 2), и оценивали ее метаболическую стабильность. Следует отметить, что использованные микросомы печени человека приобретали в BD Gentest. Тестируемое соединение растворяли в DMSO, чтобы иметь концентрацию 10 мМ, и разбавляли ацетонитрилом таким образом, чтобы его концентрация стала 100 мкМ. Реакционная система. Условия реакции. Реакционную систему без кофермента предварительно инкубировали при 37 С в течение 5 мин, а затем добавляли кофермент, чтобы начать реакцию. После добавления кофермента инкубацию осуществляли с выбранными временными интервалами, т.е. 0, 5, 10, 20, 30 и 60 мин, чтобы экстрагировать часть реакционной смеси. Экстрагированную реакционную смесь добавляли в раствор ацетонитрила, содержащий вещество - внутренний стандарт, а затем реакцию останавливали. Способ анализа. После остановки реакции полученную смесь центрифугировали, супернатант помещали в жидкостной хромато-масс-спектрометр (LC-MS/MS), чтобы определить уровень неизмененного вещества, оставшегося в реакционной системе. Ионизацию осуществляли посредством ионизации распылением в электрическом поле (ESI) в режиме обнаружения положительных ионов. Здесь проводили мониторинг выбранных реакций (MRM) с использованием предварительно заданных ионов-предшественников и ионовпродуктов. Анализ данных. Степень сохранения тестируемого соединения вычисляли с помощью следующего уравнения: Степень сохранения = (площадь пика тестируемого соединения при времени реакции t мин/площадь пика вещества внутреннего стандарта)(площадь пика тестируемого соединения при времени реакции 0 мин/площадь пика вещества - внутреннего стандарта) Нелинейный анализ способом наименьших квадратов осуществляли в отношении степени сохранения и времени инкубации с получением константы скорости отщепления (0, 693/t1/2) и, кроме того, собственный печеночный клиренс (Clint) получали с использованием следующей формулы (1): Что касается собственного печеночного клиренса каждого полученного ранее тестируемого соединения, осуществляли групповое сравнение с использованием двустороннего критерия Дуннетта для определения значимого различия с толваптаном. Результаты. Оценивали метаболическую стабильность толваптана в микросомах печени человека и его замещенных дейтерием аналогов (пример 4). Собственный печеночный клиренс (Clint), который представляет собой показатель метаболической стабильности, из каждого теста приведен ниже. Толваптан: 2144,3 (мкл/мин/мг). Пример 4. 166 5,3 (мкл/мин/мг) (двухсторонний критерий Дуннетта,: р 0,001). Соединение из примера 4 проявляло значительно улучшенную метаболическую стабильность по сравнению с толваптаном. Ссылочные документы. 1. R.S. Obach. Drug Metab. Dispos. 1999 (27): 1,350-1,359. 2. H. Jones and J.B. Houston, Drug Metab Dispos, 2004 (32): 973-982.(4) N-(4-(7-хлор-5-гидрокси-2,2,4,4,5-пентадейтеро-1 Н-бензо[b]азепин-1-карбонил)-3-метилфенил)2-метилбензамида,или их фармакологически приемлемых солей. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение бензазепина по п.1 или его фармакологически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель,где указанная композиция предназначена для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности,почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD). 3. Применение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли по п.1 в качестве лекарственного средства для предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания,выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH), цирроза печени,гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD). 4. Антагонист вазопрессина, содержащий в качестве активного ингредиента соединение бензазепина или его фармакологически приемлемую соль по п.1. 5. Фармацевтическая композиция по п.2, предназначенная для применения в качестве по меньшей мере одного лекарственного средства, выбранного из группы, состоящей из вазодилататоров, антигипертензивных средств, водно-диуретических средств, ингибиторов агрегации тромбоцитов, уреотелических средств, средств против сердечной недостаточности и средств против почечной недостаточности. 6. Способ предотвращения или лечения по меньшей мере одного заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, отека, асцита, сердечной недостаточности, почечной дисфункции, синдрома неадекватной секреции вазопрессина (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона: SIADH), цирроза печени, гипонатриемии, гипокалиемии, диабета, недостаточности кровообращения, нарушения движения, нарушения водного обмена веществ, почечной недостаточности, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и поликистозной болезни почек (PKD), включающий введение соединения бензазепина или его фармакологически приемлемой соли по п.1 человеку или животному.