Пептидомиметик smac, применимый в качестве ингибитора iap (ингибитор белков апоптоза)

Изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют связывание белкаSmac с ингибитором белков апоптоза (IAP), а именно к новому соединению,которое представляет собой (S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2 ил]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, включающей данное соединение в терапевтически эффективном количестве в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Изобретение в целом относится к новому соединению, которое ингибирует связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP). Точнее, изобретение относится к новому соединению, которое представляет собой (S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил 2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, включающей данное соединение, которое фармакологически применимо в качестве компонента средств, механизмы действия которых основаны на ингибировании взаимодействияSmac/IAP, и более предпочтительно применимы в средствах, предназначенных для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак. Уровень техники Запрограммированная гибель клеток играет критически важную роль в регуляции количества клеток и устранении подвергнутых стрессовому воздействию и поврежденных клеток из нормальных тканей. В действительности, множество механизмов передачи апоптозного сигнала, характерных для большинства типов клеток, создает основной барьер для развития и прогрессирования рака человека. Чаще всего использующаяся лучевая и химиотерапия основаны на активации путей апоптоза для уничтожения раковых клеток, опухолевые клетки, которые способны уклониться от запрограммированной гибели,часто становятся стойкими к лечению. Сети передачи апоптозного сигнала разделяются на внутренние, опосредуемые взаимодействиями рецептор гибели-лиганд, и внешние, опосредуемые стрессом клеток и митохондриями с нарушенной проницаемостью мембраны. Оба пути в конечном счете сводятся к взаимодействию с индивидуальными каспазами. После активации каспазы расщепляют целый ряд связанных с гибелью клеток субстратов,осуществляющих разрушение клеток. У опухолевых клеток существует ряд стратегий для устранения апоптоза. Один недавно предложенный молекулярный механизм включает сверэкспрессирование представителей группы IAP. IAP препятствует апоптозу путем прямого взаимодействия с каспазами и их нейтрализации. Прототипы IAP,XIAP и cIAP содержат три функциональных домена, обозначаемых как BIR 1, 2 и 3. Домен BIR3 непосредственно взаимодействует с каспазой 9 и подавляет ее способность связываться с ее естественным субстратом, прокаспазой 3, и разрушать ее. Сообщали, что апоптозный митохондриальный белок Smac (также известный как DIABLO) способен нейтрализовывать XIAP и/или cIAP путем связывания со связывающим белок карманом (сайтом связывания Smac) на поверхности BIR3 и тем самым устраняет взаимодействие между XIAP и/или cIAP и каспазой 9. Настоящее изобретение относится к терапевтическим молекулам, которые связываются с карманом связывания Smac и тем самым стимулируют апоптоз быстро делящихся клеток. Такие терапевтические молекулы применимы для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к новому соединению (S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4 фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или их фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения пролиферативных заболеваний, связанных с ингибированием взаимодействия Smac/IAP, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и их фармацевтическим носителем. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека,страдающего от пролиферативного заболевания, предпочтительно зависящего от связывания белка smac с IAP, такого как рак, способ включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в лечении, антипролиферативно эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к получению соединений формулы (I), предназначенных для применения для лечения указанных заболеваний. Подробное описание изобретения Для специалиста в данной области техники должно быть понятно, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме соли, предпочтительно соли присоединения с кислотой или соли присоединения с основанием. Если соединение находится в форме соли, то такие соли включены в объем настоящего изобретения. Хотя при химических операциях, таких как процедуры очистки, можно использовать любую соль, для фармацевтических препаратов, предлагаемых в настоящем изобретении, применимы только фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, если это является подходящим, фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями и соли присоединения с кислотами, например соли металлов, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, соли аммония, соли присоединения с органическими аминами, соли присоединения с аминокислотами и сульфонаты и т.п. Соли присоединения с кислотами включают соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид,сульфат и фосфат; и соли присоединения с органическими кислотами, такие как алкилсульфонат, арилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат и т.п. Примерами солей металлов являются соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных ме-1 021671 таллов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка и т.п. Примерами солей аммония являются соли аммония, соли тетраметиламмония и т.п. Примерами солей присоединения с органическими аминами являются соли с морфолином и пиперидином и т.п. Примерами солей присоединения с аминокислотами являются соли с глицином, фенилаланином, глутаминовой кислотой и лизином и т.п. Сульфонаты включают мезилат, тозилат и бензолсульфонат и т.п. В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которые in vivo легко превращаются в соединение, из которого они обычно образованы. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier (1985). Как отмечено выше, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для лечения пролиферативных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения животного, страдающего от пролиферативного заболевания, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении. Термин "терапевтически эффективное количество" или синоним применительно к соединению формул (I)-(VII), определенному в настоящем изобретении, означает количество, достаточное для получения благоприятных или необходимых результатов, включая клинические результаты. Например, в случае средства, которое подавляет пролиферацию клеток, терапевтически эффективное количество соединения формул (I)-(VII) представляет собой, например, количество, достаточное для уменьшения пролиферации раковых клеток по сравнению с обеспечиваемым при отсутствии (или без введения) соединения формул (I)-(VII). При использовании в настоящем изобретении и как хорошо известно в данной области техники,"лечение" является методикой получения благоприятных или необходимых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или необходимые клинические результаты могут включать, но не ограничиваются только ими, облегчение или ослабление одного или большего количества симптомов или патологических состояний, уменьшение степени проявления заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) заболевания, предупреждение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение патологического состояния и ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемую или необнаруживаемую. "Лечение" также может означать увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения."Временное облегчение" заболевания или нарушения означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления нарушения или патологического состояния ослаблены и/или прогрессирование замедлено или удлинено по времени по сравнению с этими характеристиками при отсутствии лечения нарушения. Термин "модулировать" при использовании в настоящем изобретении включает ингибирование или подавление функции или активности (такой как пролиферация клеток), а также усиление функции или активности."Ингибировать", или "подавлять", или "ослаблять" функцию или активность, такую как пролиферация раковых клеток, означает ослабление функции или активности по сравнению с условиями, в остальном такими же, но при которых рассматриваемое состояние или параметр не проявляется, или, альтернативно, по сравнению с другими условиями. Термин "животное" при использовании в настоящем изобретении включает всех представителей царства животных, включая людей и животных, не являющихся людьми. Животным предпочтительно является человек. Термин "клетка" при использовании в настоящем изобретении включает множество клеток. Введение соединения в клетку включает лечение in vivo, ex vivo и in vitro. Термин "раковые клетки" при использовании в настоящем изобретении включает все формы ракового и опухолевого заболевания. Пролиферативное заболевание в основном представляет собой опухоль или рак и/или любые метастазы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, особенно полезны для лечения рака, например рака молочной железы, рака мочеполовой системы, рака легких, желудочно-кишечного рака, эпидермоидного рака, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака головы и/или шеи или рака мочевого пузыря, или в более широком смысле рака почек, головного мозга или желудка; в частности (i) опухоли молочной железы; эпидермоидной опухоли, такой как эпидермоидная опухоль головы и/или шеи или опухоль полости рта; опухоли легких, например мелкоклеточной или немелкоклеточной опухоли легких; желудочно-кишечной, например колоректальной опухоли; или опухоли мочеполовой системы, например опухоли предстательной железы (предпочтительно стойкой к гормонам опухоли предстательной железы); (ii) пролиферативного заболевания, которое является стойким к лечению другими химиотерапевтическими средствами; или (iii) опухоли, которая является стойкой к лечению другими химиотерапевтическими средствами вследствие множественной лекарственной устойчиво-2 021671 сти. В более широком контексте настоящего изобретения пролиферативное заболевание также может являться гиперпролиферативным патологическим состоянием, таким как лейкозы, гиперплазии, фиброзы(предпочтительно легочные, а также другие типы фиброзов, такие как фиброз почек), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладких мышц в кровеносные сосуды, такая как стеноз или рестеноз после ангиопластики. Если указана опухоль или опухолевое заболевание, карцинома или рак, это также означает метастазирование в пораженный орган и/или в любой другой участок организма. Соединение по настоящему изобретению селективно токсично или более токсично по отношению к быстро пролиферирующим клеткам, чем по отношению к нормальным клеткам, в особенности к клеткам рака человека, например раковых опухолей. Кроме того, соединение обладает значительным антипролиферативным воздействием и стимулирует дифференциацию, например остановку клеточного цикла и апоптоз. Настоящее изобретение также относится к способу стимулирования апоптоза быстро пролиферирующих клеток, который включает введение быстро пролиферирующих клеток во взаимодействие с эффективно стимулирующим апоптоз количеством не являющегося природным соединения, которое связывается с сайтом связывания Smac белков XIAP и/или cIAP. Предпочтительно, если не являющееся природным соединение представляет собой соединение формул (I)-(VII). Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток, включающий введение эффективного количества соединения формул (I)-(VII) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул (I)-(VII) для модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток. Одним объектом настоящего изобретения является способ модуляции пролиферации клеток, включающий введение эффективного количества соединения формул (I)-(VII) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу подавления пролиферации клеток, включающему введение эффективного количества соединения формул (I)-(VII) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. В частности, способ,предлагаемый в настоящем изобретении, применим для подавления пролиферации аномальных, но не нормальных клеток. Аномальные клетки включают любой тип клеток, который является причиной заболевания или патологического состояния или участвует в заболевании или патологическом состоянии, и в этом случае для лечения заболевания или патологического состояния необходимо модулировать или подавлять пролиферацию аномальных клеток. Примеры аномальных клеток включают злокачественные и раковые клетки. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно для подавления пролиферации раковых клеток. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно подавления пролиферации раковых клеток. Установлено, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является весьма эффективным для уничтожения раковых клеток и в то же время оно не уничтожает нормальные клетки. Эти характеристики делают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, чрезвычайно полезными в качестве противораковых средств. В соответствии с этим в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления пролиферации раковых клеток, включающему введение эффективного количества соединения в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления пролиферации раковых клеток, включающему введение эффективного количества соединения,предлагаемого в настоящем изобретении, в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Подвергающиеся воздействию раковые клетки могут представлять собой любой тип рака,включая, но не ограничиваясь только ими, гематопоэтические злокачественные новообразования, включая лейкоз, лимфому, миелому, метастатическую карциному, саркому, аденомы, раковые заболевания нервной системы и раковые заболевания мочеполовой системы, или любое другое злокачественное превращение, или любое другое злокачественное новообразование. Как отмечено выше в настоящем изобретении, авторы настоящего изобретения получили новое соединение. В соответствии с этим настоящее изобретение относится ко всем вариантам применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их применение в терапевтических способах и композициях, предназначенных для модуляции пролиферации клеток, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве научно-исследовательских средств. Примеры лейкозов включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоцитарный лейкоз(ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). Типы ОЛЛ, которые можно лечить соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают клетки, которые экспрессируют белок слияния bcr-abl, такие как позитивные по филадельфийской хромосоме клетки ОЛЛ, а также негативные по филадельфийской хромосоме клетки ОЛЛ. Примеры лимфом включают В-клеточную лимфому Беркитта, ходжкинские лимфомы, неходжкинские лимфомы, включая Ki-1 позитивные и плоскоклеточные лимфомы, Т-клеточные лимфомы,и редкие лимфомы, такие как гистиоцитарные лимфомы. Примеры миелом включают множественные миеломы. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или подавления миеломы, предпочтительно множественной миеломы. Термин "миелома" при использовании в настоящем изобретении означает опухоль, состоящую из клеток такого типа, которые обычно обнаруживается в костном мозге. Термин "множественная миелома" при использовании в настоящем изобретении означает диссеминированное злокачественное образование плазматических клеток, которое характеризуется множеством очагов опухоли костного мозга и секрецией компонента М (фрагмента моноклонального иммуноглобулина),связанного с распространенными остеолитическими поражениями, приводящими к боли в костях, патологическим переломам, гиперкальциемии и нормохромной нормоцитарной анемии. Множественная миелома не лечится путем проведения химиотерапии в обычных и высоких дозах. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, у которого имеется миелома, предпочтительно миелома, которая является стойкой по отношению к обычной химиотерапии, путем введения пациенту противоопухолево эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению, к их применению для терапевтического (в более широком варианте настоящего изобретения также профилактического) лечения или к способу лечения зависимого от киназы заболевания, в особенности указанных выше предпочтительных заболеваний, к соединениям,предназначенным для указанного применения, и к фармацевтическим препаратам и их приготовлению,предпочтительно к предназначенным для указанного применения. Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединения, которые in vivo превращаются в само соединение. Поэтому любое указание на соединение по настоящему изобретению следует понимать как указание и на соответствующие пролекарства соединения, если это является подходящим и целесообразным. Фармакологически приемлемое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может использоваться, например, для приготовления фармацевтической композиции, которая в качестве активного ингредиента включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вместе или в смеси с одним или большим количеством неорганических или органических, твердых или жидких фармацевтически приемлемых носителей (материаловносителей). Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для введения теплокровному животному, предпочтительно человеку (или в клетки или линии клеток, полученные от теплокровного животного, предпочтительно человека, например лимфоциты) для лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, включающей количество соединения формул (I)-(VII) или его фармацевтически приемлемой соли, которое предпочтительно эффективно для указанного ингибирования, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для энтерального, такого как назальное, ректальное или пероральное, или парентерального, такого как внутримышечное или внутривенное, введения теплокровным животным (предпочтительно человеку), они включают эффективную дозу фармакологически активного ингредиента соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста,индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, подвергающегося лечению заболевания и пути введения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, и/или пролиферативного заболевания, который включает введение (для борьбы с указанными заболеваниями) терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемой в настоящем изобретении,или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно теплокровному животному, например человеку, которому вследствие наличия одного из указанных заболеваний необходимо такое лечение. Для обеспечения необходимых результатов доза соединения формул (I)-(VII) или его фармацевтически приемлемой соли, которую необходимо вводить теплокровным животным, например людям с массой тела, равной примерно 70 кг, предпочтительно составляет от примерно 3 мг до примерно 10 г, более предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 1,5 г, наиболее предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 1000 мг/пациент/сутки, предпочтительно разделенная на 1-3 разовые дозы, которые могут, например, быть одинаковыми или представлять собой форму пролонгированного действия. Обычно детям вводят половину дозы, указанной для взрослых. Фармацевтические композиции включают от примерно 1 до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 90% соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут, например, представлять собой формы разовых доз, такие как ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки или капсулы. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по общеизвестным методикам, например по обычным методикам растворения, лиофилизации, перемешивания, гранулирования или изготовления конфет. В способах лечения и композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, активный ингредиент,подробно описанный в настоящем изобретении, обычно предназначен для перорального, местного, ректального, парентерального, локального, ингаляционного или внутримозгового введения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вещества вводят во внутриназальной форме путем местного применения подходящих назальных разбавителей или через кожу с использованием форм чрескожных пластырей, известных специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Для введения с помощью системы чрескожной доставки режим должен быть непрерывным, а не прерывистым. Вещества также можно вводить с помощью капсул регулированного или медленного высвобождения и других методик введения лекарственных средств. Предпочтительным путем введения является пероральный. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активное вещество (вещества) можно объединить с предназначенным для перорального введения нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидком виде активные при пероральном введении вещества можно объединить с любым предназначенным для перорального введения нетоксичным,фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. При желании или необходимости в дозированную форму также можно включить подходящие связующие, смазывающие агенты, разрыхлители и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают крахмал,желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая камедь, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воска и т.п. Подходящие смазывающие агенты, применяющиеся в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Примеры разрыхлителей включают крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар,бентонит, ксантановую камедь и т.п. Желатиновые капсулы могут содержать активное вещество и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Аналогичные носители можно использовать для изготовления прессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно приготовить в виде препаратов пролонгированного действия для обеспечения непрерывного высвобождения активных ингредиентов в течение некоторого периода времени. Прессованные таблетки могут содержать покрытие из сахара либо пленочное покрытие для исключения неприятного вкуса или защитытаблеток от атмосферного воздействия или энтеросолюбильное покрытие для селективного распада в желудочно-кишечном тракте. Жидкие дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут содержать красители и вкусовые добавки, чтобы они были более приемлемыми для пациента. В качестве носителей для растворов, предназначенных для парентерального введения, можно использовать воду, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и растворы аналогичных сахаров и гликолей, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Такие растворы также предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие реагенты и при необходимости буферные вещества. Подходящие стабилизирующие агенты включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновую кислоту, по отдельности или в комбинации, лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). Растворы, предназначенные для парентерального введения, также могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен или хлорбутанол. Активные ингредиенты, подробно описанные в настоящем изобретении, также можно вводить в виде липосомных систем высвобождения, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины и т.п. Как отмечено выше в настоящем изобретении, настоящее изобретение относится к новому соединению (S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-2 метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемой соли. Соответственно настоящее изобретение относится ко всем вариантам применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая их применение в способах лечения и композициях, предназначенных для модулирования пролиферации клеток, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве научноисследовательских средств. Соединение согласно настоящему изобретению также можно применять в сочетании с растворимыми полимерами, которые являются носителями использующихся лекарственных средств. Примеры таких полимеров включают поливинилпирролидон, сополимер пирана, сополимер гидроксипропилметакриламида с фенолом, полигидроксиэтиласпартамидфенол и сополимер этиленоксида с лизином, замещенный пальмитоильными остатками. Активные ингредиенты также можно применять в сочетании с биологически разлагающимися полимерами, использующимися для обеспечения регулируемого высвобождения лекарственного средства. Подходящие полимеры включают полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры молочной и полигликолевой кислот, поли-ипсилон-капролактам, полигидроксимасляную кислоту, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоацилаты и сшитые и амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Эти вещества также можно иммобилизовать на твердых полимерах и других структурах, таких как фуллерены или бакиболы. Фармацевтические композиции, применяющиеся для введения, в разовой дозе содержат примерно 1-1500 мг соединения по изобретению. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно содержится в количестве, составляющем примерно 0,5-95 мас.% в пересчете на полную массу композиции. Подходящие фармацевтические носители и методики приготовления фармацевтических дозированных форм описаны в публикации Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, которая является стандартным справочником в области приготовления лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами, такими как соединения, которые подавляют ангиогенез опухоли, например ингибиторы протеазы, ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста,ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста и т.п.; цитотоксические лекарственные средства, такие как антиметаболиты, такие как антиметаболиты аналогов пурина и пиримидина; антимитотические средства, такие как лекарственные средства, стабилизирующие микротрубочки,и антимитотические алкалоиды; координационные комплексы платины; противоопухолевые антибиотики; алкилирующие средства, такие как азотистый иприт и нитрозомочевины; эндокринные средства, такие как адренокортикостероиды, андрогены, анти-андрогены, эстрогены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадолиберина и аналоги соматостатина и соединения, которые избирательно действуют на фермент или рецептор, который сверхэкспрессирован и/или иным образом участвует в конкретном пути метаболизма, который подвергнут повышенной регуляции в опухолевой клетке, например ингибиторы АТФ и ГТФ фосфодиэстеразы, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы серин-, треонин- и тирозинкиназы, например протеинкиназы Абельсона и различных факторов роста, их рецепторов и ингибиторы их киназ, такие как ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, ингибиторы фактора роста фибробластов, ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста и ингибиторы киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста и т.п.; ингибиторы метионинаминопептидазы, ингибиторы протеосомы и ингибиторы цкилооксигеназы, например ингибиторы цкилооксигеназы-1 или -2. Комбинации. Соединение (S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2 оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемые соли с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными средствами. Такие антипролиферативные средства включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы mTOR; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Ras; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; соединения, которые предназначены для уменьшения или ингибирования активности Flt-3; ингибиторы Hsp90; темозоломид (ТЕМОДАЛ) и лейковорин. Настоящее соединение также с успехом можно применять в комбинации с известными терапевтическими средствами, например с введением гормонов или предпочтительно лучевой терапией. Настоящее соединение, в частности, можно применять в качестве радиосенсибилизатора предпочтительно для лечения опухолей, которые обладают плохой чувствительностью к лучевой терапии."Комбинация" означает фиксированную комбинацию в одной дозированной форме или набор ком-6 021671 понентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и компонент комбинации можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, что, в частности, позволяет компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие или любую их комбинацию. Примеры Пример 1. (S)-N-S)-1-Циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2 оксоэтил)-2-метиламинопропионамид. Данное соединение, ниже в настоящем изобретении обозначенное как соединение А, получают по представленной ниже схеме реакций Стадия 1. Тиоамид (1). К раствору Boc-L-Pro (10,5 г, 49 ммоль, 1 экв.) в 70 мл ТГФ (тетрагидрофуран) при 23C в течение 20 мин порциями (34,6 г) прибавляют реагент Лавессона (13,9 г, 34 ммоль, 0,70 экв.). Полученную мутную желтую смесь энергично перемешивают в течение 5 ч, затем концентрируют с получением светложелтого твердого вещества. Этот остаток подвергают распределению между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2500 мл). Органические фазы объединяют, промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растирают с дихлорметаном (220 мл) и получают искомый тиоамид 1 в виде рыхлого белого твердого вещества (10 г, 89%). Стадия 2. Тиазол (3). К смеси тиоамида (1) (14,5 г, 63,0 ммоль, 1 экв.) и бикарбоната калия (50,5 г, 504 ммоль, 8 экв.) в 315 мл диметоксиэтана (ДМЭ) при 23C шприцем по каплям прибавляют этилбромпируват (2) (23,8 мл,189 ммоль, 3 экв.). Во время прибавления, которое завершают за 5 мин, смесь становится желтой. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 25 мин, затем ее охлаждают до 0C. К желтой смеси,полученной выше, при 0C через канюлю по каплям прибавляют неразбавленную смесь ангидрида трифторуксусной кислоты (АТФК) (8,8 мл, 63 ммоль, 1 экв.) и коллидина (13,5 мл, 102 ммоль, 1,6 экв.). Затем приготавливают три дополнительные порции неразбавленной смеси АТФК (8,8 мл, 63 ммоль, 1 экв.) и коллидина (13,5 мл, 102 ммоль, 1,6 экв.) и при 0C их через канюлю по каплям последовательно прибавляют к желтой реакционной смеси. Полученную желтую смесь энергично перемешивают при 0C в течение 3 ч, затем прибавляют воду (1000 мл). Полученный раствор экстрагируют дихлорметаном (2500 мл). Органические фазы объединяют, промывают 0,5 н. водным раствором HCl (500 мл), промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (от 1:9 до 2:3 этилацетат:гексаны) и получают светло-желтое твердое вещество. Растирание этого твердого вещества с эфиром (20 мл) дает тиазол (3) в виде белого твердого вещества(19 г, 92%). Стадия 4. Кислота (4). К раствору гидроксида натрия (3,68 г, 91,9 ммоль, 6 экв.) в воде (40 мл) при 23C прибавляют раствор тиазола (3) (5 г, 15,3 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную смесь энергично перемешивают при 23C в течение 3 ч, затем концентрируют до объема, равного 20 мл. Концентрированную смесь охлаждают до 0C и значение pH доводят до равного 3 путем прибавления раствора концентрированной HCl. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и получают искомую карбоновую кислоту(4) в виде белого твердого вещества (4,3 г, 94%). Стадия 5. Амид Вайнреба (5). К раствору кислоты (4) (11 г, 37 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (диметилформамид) (100 мл) при 23C прибавляют HBTU (21 г, 55,5 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь охлаждают до 0C. К реакционной смеси,полученной выше, при 0C последовательно прибавляют ДИЭА (диизопропилэтиламин) (32,2 мл, 185 ммоль, 5 экв.) и N,О-диметилгидроксиламингидрохлорид (4,33 г, 44,4 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивают при 0C в течение 1 ч, затем при 23C в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют с получением коричневого масла. Этот остаток подвергают распределению между этилацетатом (500 мл) и водой (1 л). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2500 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), промывают 5% раствором лимонной кислоты (500 мл), промывают рассолом(500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищают с помощью флэшхроматографии (от 1:9 до 9:1 этилацетат:гексаны) и получают амид Вайнреба (5) в виде светло-желтого твердого вещества (11,1 г, 92%) Стадия 6. Кетон (6). К раствору амида Вайнреба (5) (2,5 г, 7,32 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (70 мл) при -55C (баня со смесью твердый диоксид углерода/изопропанол) шприцем по каплям прибавляют 4-фторфенилмагнийбромид(0,8 М раствор в ТГФ, 27,5 мл, 22 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивают при -55C в течение 1 ч, затем для завершения реакции прибавляют еще порцию 4-фторфенилмагнийбромида (0,8 М раствор в ТГФ, 27,5 мл, 22 ммоль, 3 экв.). Полученной смеси дают нагреться до -10C в течение 2 ч и затем ее перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин. Затем смесь охлаждают до -55C и к ней шприцем по каплям прибавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Смесь подвергают распределению между водой (1 л) и этилацетатом (250 мл). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2250 мл). Органические фазы объединяют, промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светложелтого масла. Это масло очищают с помощью флэш-хроматографии (от 1:9 до 3:7 этилацетат:гексаны) и получают кетон (6) в виде прозрачного масла (2,3 г, 83%). Остальные стадии синтеза, проводимые по методикам, раскрытым в WO 05/097791, опубликованном 20 октября 2005 г., дают соединение А: МС ИЭР 501,23 (М+Н)+. Пример 2. Иммуноферментный анализ. Соединение инкубируют с белком слияния GST-BIR3 и биотинилированным пептидом SMAC (AVPFAQK) в покрытых стрептавидином 96-луночных планшетах. Для иммуноферментного анализа XIAPBIR3 Smac используют белок слияния GST-BIR3, содержащий аминокислоты 248-358 из XIAP. Для иммуноферментного анализа CIAP1 BIR3 Smac используют белок слияния GST-BIR3, содержащий аминокислоты 259-364 из CIAP1. После инкубации в течение 30 мин лунки интенсивно промывают. Содержание оставшегося белка слияния GST-BIR3 определяют с помощью иммуноферментного анализа, который включает проводимую сначала инкубацию с козьими анти-GST антителами с последующей промывкой и инкубацией с конъюгированными со щелочной фосфатазой анти-козьими антителами. Сигнал усиливают с помощью Attophos (Promega) и считывают с помощью Cytoflour при длине волны возбуждения 450 нм/40 и при длине волны испускания 580 нм. Значения IC50 соответствуют концентрации соединения,при которой сигнал соответствует замене половины GST-BIR3. Значение IC50 для небиотинилированногоSmac равно 400 нМ. Значения IC50 для соединений примеров 1-4 по данным описанных иммуноферментных анализов находятся в диапазоне 0,001-10 мкМ. Пример 3. Исследование пролиферации клеток. Способность соединений подавлять рост клеток in vitro исследуют с помощью методики анализа пролиферации клеток без использования радиоактивных соединений CellTiter 96 AQueous (Promega). В этом анализе используют растворы нового тетразолиевого соединения [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3 карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2H-тетразолия, внутренней соли; MTS] и связывающего электроны реагента (феназинметосульфата) PMS. MTS биологически фосстанавливается клетками в формазан, поглощение которого измеряют при длине волны 490 нм. Превращение MTS в растворимый в воде формазан осуществляется ферментами дегидрогеназами, обнаруженными в метаболически активных клетках. Количество образовавшегося формазана, определенное по поглощению при длине волны 490 нм, прямо пропорционально количеству жизнеспособных клеток, находящихся в культуре. ЗначенияIC50 для соединений, описанных в примерах 1-4 по данным этого анализа клеток, находятся в диапазоне 0,001-50 мкМ. Пример 4. Таблетка 1, содержащая соединение согласно изобретению. Таблетку описанного ниже состава, содержащую в качестве активного компонента 50 мг соединения, получают по стандартной методике Приготовление: активный компонент смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидным оксидом кремния и смесь пропускают через сито. Еще одну часть пшеничного крахмала смешивают с 5-кратным количеством воды на водяной бане и получают пасту и полученную вначале смесь разминают с этой пастой до тех пор, пока не образуется немного пластичная масса. Сухие гранулы пропускают через сито с ячейками размером 3 мм, смешивают с предварительно пропущенной через сито (сито с ячейками размером 1 мм) смесью оставшегося пшеничного крахмала,стеарата магния и талька и смесь прессуют и получают немного двояковыпуклые таблетки. Пример 5. Таблетка 2, содержащая соединение согласно изобретению. Таблетку, содержащую в качестве активного компонента 100 мг соединения, получают по следующим стандартным методикам: Приготовление: активный компонент смешивают с носителями и смесь прессуют с помощью таблетирующей машины (Korsch EKO, диаметр штампа 10 мм). Пример 6. Капсула. Капсулу описанного ниже состава, содержащую в качестве активного компонента 100 мг соединения согласно настоящему изобретению, получают по стандартным методикам Приготовление проводят путем смешивания компонентов и их помещения в капсулы из твердого желатина размера 1. Термин "активный компонент" при использовании в настоящем изобретении означает соединение(S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-2 метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемые соли, определенные в настоящем изобретении. Приведенные выше предпочтительные варианты осуществления представлены для иллюстрации объема и сущности настоящего изобретения. Из описаний, приведенных в настоящем изобретении, для специалистов в данной области техники должны быть очевидны другие варианты осуществления и примеры. Эти другие варианты осуществления и примеры входят в объем настоящего изобретения. Поэтому настоящее изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.(S)-N-S)-1-циклогексил-2-(S)-2-[4-(4 фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения пролиферативных заболеваний,связанных с ингибированием взаимодействия Smac/IAP, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.