3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин, его соли и сольваты и его применение в качестве антагониста н3 рецептора гистамина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин и его соли и сольваты,имеющие антагонистическую активность в отношении H3 гистамина, могут быть использованы в фармацевтических композициях. 016026 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым соединениям, являющимся антагонистами H3 рецептора гистамина, к применению этих соединений в фармацевтических композициях, а также к фармацевтическим композициям, включающим эти соединения, и к способам лечения, в которых используются эти соединения или композиции. Соединения по изобретению показывают высокое селективное связывающее сродство к H3 рецептору гистамина, демонстрируя по отношению к H3 рецептору гистамина антагонистическую, обратную агонистическую или агонистическую активность. В результате соединения могут быть использованы для лечения заболеваний или нарушений, связанных с H3 рецептором гистамина. Предпосылки к созданию изобретения О существовании H3 рецептора гистамина было известно в течение нескольких лет, и этот рецептор сегодня представляет интерес для разработки новых лекарственных средств (см., например, Drug Fut 1996; 21:507-20; Progress in Drug Research 1995; 45:107-65). Человеческий H3 рецептор гистамина был клонирован, см. Molecular Pharmacology, 1999; 55:1101-7. H3 рецептор гистамина является пресинаптическим ауторецептором, локализованным главным образом в центральной нервной системе. Недавно полученные данные позволяют предположить, что H3 рецептор гистамина демонстрирует характерную конститутивную активность как in vitro, так и in vivo (то есть активен в отсутствие агониста; см., например, Nature 2000; 408:860-4). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать эту активность. Показано, что H3 рецептор гистамина регулирует высвобождение гистамина, а также других нейромедиаторов, таких как серотонин и ацетилхолин. H3 рецептор гистамина является антагонистом или обратным агонистом, что позволяет ожидать увеличения высвобождения этих нейромедиаторов в мозге. Агонист H3 рецептора гистамина, напротив, приводит к ингибированию биосинтеза гистамина и к ингибированию высвобождения гистамина, а также других нейромедиаторов, таких как серотонин и ацетилхолин. Эти данные позволяют предположить, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты H3 рецептора гистамина могут быть важными медиаторами нейронной активности. Соответственно, H3 рецептор гистамина является важной мишенью для новых терапевтических средств. Несколько публикаций раскрывают получение и применение агонистов и антагонистов H3 рецептора гистамина. Некоторые из них являются производными имидазола (см., например, Drug Fut 1996; 21; 507-20; Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000; 10:1045-55). Однако также описано множество лигандов H3 рецептора гистамина, свободных от имидазола (см., например, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J. Med. Chem. 2000; 43: 2362-70; Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1998; 331: 395-404;//Farmaco 1999; 54: 684-94; WO 99/42458, EP 0978512, WO 97/17345, US 6316475, WO 01/66534, WO 01/74810, WO 01/44191, WO 01/74815, WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 и WO 02/12190. Уровень техники также рассматривается в Drug Discovery Today, 2005; 10: 1613-17; Nat. Rev. Drug.Discov, 2005; 4: 107 и Drug. Dev. Res., 2006, 67: 651-665. Ввиду заинтересованности фармации в агонистах,обратных агонистах и антагонистах Н 3 рецептора гистамина, новые соединения, которые взаимодействуют с Н 3 рецептором гистамина, могли бы внести очень желательный вклад в эту область техники. В WO 03/066604 3-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)пиридазина гидрохлорид упомянут в примере 127. Объекты изобретения Одной целью этого изобретения является получение соединений, имеющих эффект снижения всасывания пищи. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут использоваться для снижения массы тела. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут использоваться для лечения избытка массы тела или ожирения. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут использоваться для подавления аппетита или для появления чувства насыщения. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут использоваться для лечения диабета 2 типа. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут использоваться для лечения или профилактики других заболеваний или фармакологических состояний, упомянутых ниже. Следующей целью этого изобретения является получение соединений, которые могут соответствовать общим требованиям к препаратам, таким как отсутствие токсичности, мутагенности и неблагоприятных явлений после введения людям. Следующей целью этого изобретения является преодоление или уменьшение по меньшей мере одного из недостатков уровня техники или обеспечение полезной альтернативы. Определения В структурных формулах, приведенных здесь и далее в настоящее описание, следующие термины имеют указанные значения: Термин "сольват" означает комплекс определенной стехиометрии, сформированный растворенным веществом (согласно настоящему изобретению) и растворителем. Растворителями, которые обычно ис-1 016026 пользуются в фармации, являются, например, вода, этанол, уксусная кислота и др. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекулой растворителя является вода. Термин "лечение" означает лечение и заботу о пациенте с целью борьбы с заболеванием, нарушением или состоянием. Этот термин включает задержку прогрессирования заболевания, нарушения или состояния, купирование или облегчение симптомов и осложнений и/или выздоровление или ликвидацию заболевания, расстройства или состояния. Пациент является преимущественно млекопитающим, в частности человеком. Термины "заболевание", "состояние" и "расстройство" используются взаимозаменяемо и определяют состояние пациента, которое не является нормальным физиологическим состоянием человека. Термин "лекарственное средство" означает фармацевтическую композицию, подходящую для введения пациенту фармацевтически активного соединения. Термин "пролекарство" включает гидролизуемые амиды и биогидролизуемые эфиры, а также охватывает соединения, а) в которых биогидролизуемая функциональность в таком пролекарстве входит в состав соединения согласно настоящему изобретению, и b) которые могут быть биологически окислены или восстановлены в данной функциональной группе с образованием вещества лекарственного средства согласно настоящему изобретению. Примеры этих функциональных групп включают 1,4 дигидропиридин, N-алкилкарбонил-1,4-дигидропиридин, 1,4-циклогексадиен, трет-бутил и др. Термин "биогидролизуемый эфир" является сложным эфиром субстанции лекарственного средства(в этом изобретении соединение формулы I), который или а) не препятствует биологической активности исходного вещества, но придает этому веществу выгодные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и др., или b) биологически неактивен, но легко преобразуется in vivo в организме пациента в биологически активное вещество. Преимущество состоит в том, что, например,биогидролизуемый эфир при пероральном введении абсорбируется из кишечника и преобразуется (I) в плазме. Множество таких примеров известно из уровня техники и включает, например, низшие алкиловые эфиры (например, C1-4-алкиловые эфиры), низшие ацилоксиалкиловые эфиры, алкоксиацилоксиалкиловые низшие эфиры, алкоксиацилоксиэфиры, алкилациламиноалкиловые эфиры и эфиры холина. Термин "биогидролизуемый амид" является амидом субстанции лекарственного средства (в этом изобретении соединение общей формулы I), который либо а) не влияет на биологическую активность исходного вещества, но придает этому веществу выгодные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и др., либо b) биологически неактивен, но легко преобразуется in vivo в организме пациента в биологически активное вещество. Преимущество состоит, например, в том, что биогидролизуемые амиды, введенные перорально, всасываются из кишечника и преобразуются (I) в плазме. Множество таких примеров известно из уровня техники и включает, например, низшие алкиламиды, амиды -аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды. Термин "фармацевтически приемлемый" означает пригодные для нормального фармацевтического применения, то есть не вызывающие никаких неблагоприятных эффектов у пациентов и т.д. Термин "эффективное количество" означает дозировку, которая достаточно эффективна для лечения пациента, в сравнении с отсутствием лечения. Термин "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное,чтобы вылечить, облегчить или частично приостановить клинические проявления данного заболевания и его осложнения. Адекватное количество для достижения этого определено как "терапевтически эффективное количество". Эффективное количество для каждой цели будет зависеть от серьезности заболевания или травмы, а также от массы тела и общего состояния пациента. Следует понимать, что определение адекватной дозировки может быть осуществлено с использованием обычных рутинных методов, созданием матрицы значений и тестированием различных показателей матрицы, что находится в пределах обычных навыков врача или ветеринара. Термин "метаболит" означает любое промежуточное соединение или продукт метаболизма. Термин "метаболизм" относится к биотрансформации вещества лекарственного средства (в этом изобретении соединение общей формулы I), вводимого пациенту. Указанные выше репрезентативные примеры являются частными вариантами осуществления этого изобретения. Сущность изобретения Изобретение относится к соединениям, указанным в последующей формуле изобретения. Соединения по изобретению структурно отличаются от известных соединений. В силу их взаимодействия с H3 рецептором гистамина, соединения по изобретению могут быть использованы в лечении широкого ряда состояний и расстройств, в лечении которых взаимодействие с H3 рецептором гистамина оказывает благоприятный эффект. Таким образом, эти соединения могут найти применение, например, в лечении заболеваний центральной нервной системы и периферической нервной системы. Изобретение также относится к применению указанных соединений в терапии и, в частности, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения. В других вариантах осуществления изобретение относится к способам лечения, включающим вве-2 016026 дение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом варианте осуществления изобретение относится к применению заявленных соединений в получении лекарственных средств. Описание предпочтительных вариантов осуществления Из-за взаимодействия с H3 рецептором гистамина соединения по изобретению, определенные в формуле изобретения, приведенной ниже, и в других местах в этом описании, используются в лечении широкого ряда состояний и расстройств, в которых взаимодействие с H3 рецептором гистамина является целесообразным. Таким образом, соединения могут найти применение, например, в лечении заболеваний центральной и периферической нервной системы. Соединения согласно настоящему изобретению взаимодействуют с H3 рецептором гистамина и, соответственно, особенно пригодны для лечения ряда заболеваний или состояний, при которых взаимодействия с H3 гистамином являются целесообразными. В одном аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения в фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может в другом аспекте изобретения содержать в качестве активного компонента по меньшей мере одно заявленное соединение вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами. В другом аспекте изобретение относится к такой фармацевтической композиции стандартной лекарственной формы, включающей от приблизительно 0,05 до приблизительно 1000 мг, например от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг, а также от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, при которых ингибирование H3 рецептора гистамина имеет благоприятное воздействие. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции, имеющей антагонистическую или обратную агонистическую активность к H3 гистамину. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для снижения массы тела. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения избытка массы тела или ожирения. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для подавления аппетита или для появления чувства насыщения. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения нарушений и заболеваний, связанных с избытком массы тела или ожирением, таких как дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, болезнь желчного пузыря, остеоартрит и различные типы рака, такие как рак эндометрия, молочной железы,предстательной железы и толстого кишечника. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения расстройств пищевого поведения, таких как булимия или компульсивное переедание. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения IGT (сниженной толерантности к глюкозе). В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики прогрессирования IGT (сниженной толерантности к глюкозе) при диабете 2 типа. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики прогрессирования инсулиннезависимого и инсулинзависимого диабета 2 типа. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, в которых возбуждение рецептора гистамина H3 имеет благоприятное воздействие. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции, имеющей агонистическую активность в отношении H3 гистамина. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, нарколепсии, дефицита внимания или сокращения бодрствования или для регулирования сна. В другом аспекте изобретение относится к применению заявленного соединения для получения фармацевтического препарата для лечения дыхательных расстройств, таких как астма, для регулирования кислотной секреции желудка или для лечения диареи.-3 016026 В другом аспекте изобретение относится к способу лечения расстройств или заболеваний, связанных с H3 рецептором гистамина, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение. В другом аспекте изобретение относится к способу, заявленному, как описано выше, в котором эффективное количество соединения находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 2000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг в день. В одном аспекте изобретение относится к соединениям, которые демонстрируют антагонистическую или обратную агонистическую активность в отношении H3 рецептора гистамина и которые могут,соответственно, применяться в лечении широкого спектра состояний и расстройств, в которых блокада рецептора Н 3 рецептора гистамина является целесообразной. В другом аспекте изобретение относится к способу снижения массы тела, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения избытка массы тела или ожирения,включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу подавления аппетита или появления чувства насыщения, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу профилактики и/или лечения расстройств или заболеваний, связанных с избытком массы тела или ожирением, таких как дислипидемия, ишемическая болезнь сердца, болезнь желчного пузыря, остеоартрит и различные типы рака, например рак эндометрия, предстательной железы или толстого кишечника, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу профилактики и/или лечения пищевых расстройств, таких как булимия и компульсивное переедание, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения IGT (снижения толерантности к глюкозе), включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу задержки или профилактики прогрессированияIGT (снижение толерантности к глюкозе), включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к способу задержки или профилактики прогрессирования от инсулиннезависимого и инсулинзависимого диабета 2 типа, включающему введение пациенту эффективного количества заявленного соединения. В другом аспекте изобретение относится к соединениям, которые проявляют агонистическую активность по отношению к H3 рецептору гистамина и могут, соответственно, быть использованы в лечении широкого спектра состояний и нарушений, в которых активация H3 рецептора гистамина является целесообразной. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения дыхательных нарушений (таких как астма) в качестве противодиарейных средств и для модуляции кислотной секреции желудка. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с регулированием сна и бодрствования, и для лечения нарколепсии и дефицита внимания. Кроме того, соединения по изобретению могут быть использованы в качестве стимуляторов ЦНС или седативных средств. Соединения по изобретению могут также использоваться для лечения состояний, связанных с эпилепсией. Дополнительно, соединения по изобретению могут быть использованы для лечения морской болезни и головокружения. Кроме того, они могут быть использованы в качестве регуляторов гипоталамо-гипофизарной секреции, в качестве антидепрессантов, модуляторов мозгового кровообращения и в лечении синдрома раздраженного кишечника. Далее соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения деменции и болезни Альцгеймера. Соединения согласно настоящему изобретению могут также быть использованы для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии. Соединения согласно настоящему изобретению могут, кроме того, быть использованы для лечения мигрени (см., например, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1998; 287: 43-50) и для лечения инфаркта миокарда (см. Expert Opinion on Investigational Drugs 2000; 9: 2537-42). В следующем аспекте изобретения лечение пациента соединением согласно настоящему изобретению комбинируют с диетой и/или физической нагрузкой. В следующем аспекте изобретения одно или более заявленных соединений вводят в комбинации с-4 016026 одним или более других активных веществ в любом подходящем соотношении. Такие другие активные средства могут, например, быть выбраны из средств против ожирения, антидиабетических средств,средств от дислипидемии, гипотензивных средств, средств для лечения осложнений диабета или связанных с ним и средств для лечения осложнений и нарушений в результате ожирения или связанных с ним. Таким образом, в последующем аспекте этого изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации с одним или более средствами против ожирения или регулирующими аппетит. Такие средства могут, например, быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (амфетамин кокаина стабилизированный транскрипт), антагонистов NPY (нейропептид Y), агонистов МС 4 (меланокортин 4),агонистов МС 3 (меланокортин 3), антагонистов орексина, агонистов ЕТА (фактор некроза опухоли), агонистов CRF (фактор высвобождения адренокортикотропного гормона), антагонистов CRF BP (связывающий белок релизинг-фактор или фактор высвобождения адренокортикотропного гормона), агонистов урокортина, 3 адренергических агонистов, таких, как CL 316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884,LY377267 или AZ-40140, агонисты MSH (меланоцитстимулирующий гормон), антагонисты МСН (меланоцитконцентрирующий гормон), агонисты CCK (холецистокинин), ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флюоксетин, сероксат или циталопрам, ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, смеси серотонина и норадренергических компонентов, агонистов 5 НТ (серотонин), агонистов бомбезина, антагонистов галанина, гормона роста, факторов роста, таких как пролактин или плацентарный лактоген, факторов высвобождения гормона роста, агонистов TRH (тиреотропин высвобождающий гормон), модуляторов UCP 2 или 3 (разобщающий протеин 2 или 3), лептин агонисты, агонистыAGRP (Агути-связанный белок), антагонистов опиоидов (таких как налтрексон), эксендина-4, GLP-1 и цилиарно-нейротрофического фактора. В одном варианте осуществления изобретения средством против ожирения, вводимым в комбинации с одним или более соединениями по изобретению, является лептин. В другом варианте осуществления таким средством против ожирения является дексамфетамин или амфетамин. В другом варианте осуществления таким средством против ожирения является фенфлюрамин или дексфенфлюрамин. Еще в одном варианте осуществления таким средством против ожирения является сибутрамин. В другом варианте осуществления таким средством против ожирения является орлистат. В другом варианте осуществления таким средством против ожирения является мазиндол или фентермин. Еще в одном варианте осуществления таким средством против ожирения является фендиметразин,диэтилпропион, флюоксетин, бупропион, топирамат или экопипам. Еще в одном аспекте изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации с одним или более антидиабетическими средствами. Соответствующие антидиабетические средства включают инсулин, аналоги инсулина и его производные, такие как раскрытые в ЕР 0792290 (Novo Nordisk A/S),например NВ 29-тетрадеканоил des (B30) человеческий инсулин, ЕР 0214826 и ЕР 0705275 (Novo NordiskA/S), например AspB28 человеческий инсулин, US 5504188 (Eli Lilly), например Lys Pro человеческий инсулин, ЕР 0368187 (Aventis), например Lantus, все из которых включены здесь в виде ссылки, производные GLP-1, такие как раскрытые в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), включенные здесь в виде ссылки, а также активные при пероральном введении гипогликемические средства. Активные при пероральном введении гипогликемические средства предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевину, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидинедионы, тиазолидинидионы, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы -глюкозидазы, средства, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал -клеток, например расширители калиевого канала, такие как раскрыты в WO 97/26265,WO 99/03861 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены здесь в виде ссылки, или митиглинид, или блокатор калиевого канала, такой как BTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как один из раскрытых в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.),оба из которых включены здесь в виде ссылки, агонисты GLP-1, такие как раскрытые в WO 00/42026(Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), включенные здесь в виде ссылки, DPP-IV (дипептидил пептидаза IV) ингибиторы, РТРазы (белковая фосфатаза тирозина) ингибиторы, ингибиторы печеночных ферментов, вовлеченные в стимуляцию глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторов обратного захвата глюкозы, GSK-3 (гликоген синтаза киназа 3) ингибиторы, соединения, изменяющие метаболизм липида, такие как антилипидемические средства, снижающие всасывание пищи, PPAR (рецептор активатора пролиферации пероксисом) и агонисты RXR (X рецептор ретиноида), такие как ALRT268, LG-1268 или LG-1069. В одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации с инсулином, или аналогом инсулина, или его производными, такими как NB29-тетрадеканоил des-5 016026 или смешанный препарат одного или более из этих соединений. В другом варианте осуществления изобретения одно или более заявленных соединений может быть введено в комбинации с сульфонилмочевиной, например толбутамид, хлорпропамид, толазамид, глибенкламид, глипизид, глимепирид, гликазид или глибурид. В другом варианте осуществления изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинациях с бигуанидом, например метформином. Еще в одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может быть введено в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или натеглинидом. Еще в одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может быть введено в комбинации с тиазолидинедионовым сенсибилизатором инсулина, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, росиглитазоном, исаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или Т 174, или соединением, раскрытым в WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292, все из которых включены здесь в виде ссылки. Еще в одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может быть введено в комбинации с сенсибилизатором инсулина, например, таким как GI 262570, YM-440, МСС 555, JTT-501,AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940, GW501516, или состав, раскрытый в WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193,WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, W0 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 или WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены здесь в виде ссылки. В другом варианте осуществления изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации с ингибитором -глюкозидазы, например воглибозом, эмигитатом, миглитолом или акарбозом. В другом варианте осуществления изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации со средством, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал -клеток, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-67582 или репаглинидом. Еще в одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может быть введено в комбинации с натеглинидом. Еще в одном варианте осуществления заявленное соединение может вводиться в комбинации с антигиперлипидемическим или антилипидемическим средством, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином. Еще в одном варианте осуществления изобретения заявленное соединение может быть введено в комбинации с антилипидемическим средством, например холестирамином, колестиполом, клофибратом,гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином. В другом аспекте изобретения заявленное соединение может вводиться в комбинации с более чем одним из вышеупомянутых соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такими как глибурид; сульфонилмочевина и акарбоз; натеглинид и метформин; акарбоз и метформин; сульфонилмочевина, метформин и троглитазон; инсулин и сульфонилмочевина; инсулин и метформин; инсулин, метформин и сульфонилмочевина; инсулин и троглитазон; инсулин и ловастатин и т.д. Кроме того, заявленное соединение может вводиться в комбинации с одним или более гипотензивными средствами. Примером гипотензивных средств являются -блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, АСЕ (ангиотензинпревращающий фермент) ингибиторы, такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фосиноприл, лисиноприл, квинаприл и рамиприл, канал блокаторы кальциевых каналов, таких как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин,нимодипин, дилтиазем и верапамил, и -блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Можно также обратиться к Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro,Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Следует понимать, что любая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с диетой и/или физической нагрузкой, одним или более из вышеуказанных соединений и, дополнительно, одним или более другими активными веществами входит в рамки настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть энантиоселективными, и это предполагает, что любые энантиомеры, разделенные, чистые или частично очищенные энантиомеры или их рацемические смеси включены в рамки изобретения. Кроме того, когда в молекуле присутствуют двойная связь или полностью или частично насыщенная циклическая система или более одного центра асимметрии или связь с ограниченным вращением,могут образовываться диастереомеры. Это предполагает, что любые диастереомеры, разделенные, чистые или частично очищенные или их смеси включены в рамки изобретения. Кроме того, некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах, и это предполагает, что любые таутомерные формы, которые могут образовать эти соединения, включены в рамки изобретения. Настоящее изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений по изо-6 016026 бретению. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли с кислотой, фармацевтически приемлемые соли металлов, соли аммония и алкиламмония. Соли с кислотой включают соли как неорганических, так и органических кислот. Репрезентативные примеры соответствующих неорганических кислот включают хлористо-водородную, бромисто-водородную, йодисто-водородную, фосфорную, серную,азотную кислоты и др. Репрезентативные примеры соответствующих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую,виннокаменную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую,цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликоликовую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты и др. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических или органических солей с кислотами включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. 1977; 66:2, которые включены здесь в виде ссылки. Примеры солей металлов включают литиевые, натриевые, калиевые, магниевые соли и др. Примеры солей аммония и алкиламмония включают аммониевые, метиламмониевые, диметиламмониевые, триметиламмониевые, этиламмониевые, гидроксиэтиламмониевые, диэтиламмониевые, бутиламмониевые, тетраметиламмониевые соли и др. Изобретение также относится в качестве фармацевтически приемлемых солей с кислотами к гидратам, которые могут образовывать соединения по изобретению. Соли с кислотами могут быть получены как прямые продукты синтеза. В альтернативном варианте свободное основание может быть растворено в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделяют выпариванием растворителя или разделением соли и растворителя любым другим способом. Соединения согласно настоящему изобретению могут образовывать сольваты со стандартными растворителями низкой молекулярной массы с использованием методов, хорошо известных специалисту. Такие сольваты должны также расцениваться как находящиеся в рамках настоящего изобретения. Изобретение также охватывает пролекарства соединений по изобретению, которые после введения подвергаются химическому преобразованию метаболическими процессами, прежде чем стать активными фармакологическими веществами. В общем, такие пролекарства будут функциональными производными соединений по изобретению, которые легко превращаются in vivo в целевое соединение формулы I. Обычные процедуры отбора и получения подходящих производных пролекарства описаны, например, вDesigne of Prodrugs, ed.: H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Это изобретение также охватывает активные метаболиты соединений по изобретению. Комбинация одного или более индивидуальных вариантов осуществления, описанных здесь, а также возможно с одним или более индивидуальными пунктами формулы изобретения, приведенной ниже,приводит к другим вариантам осуществления, и настоящее изобретение относится ко всем возможным комбинациям указанных вариантов осуществления и пунктов формулы изобретения. Фармацевтические композиции Соединения по изобретению могут вводиться индивидуально или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде одной дозы или множества доз. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами, в соответствии с обычными методами, такими как раскрытые в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19thEdition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтические композиции могут быть специфически составлены для введения любым подходящим способом, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, топический (включая щечный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, интраперитонеальный, вагинальный или парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный), с предпочтением перорального пути. Должно быть принято во внимание, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста пациента, природы подвергаемого лечению состояния и выбранного активного компонента. Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. В случае необходимости они могут быть изготовлены в оболочках, таких как энтеросолюбильные оболочки, или они могут быть составлены для обеспечения контролируемого высвобождения активного вещества, такого как замедленное или пролонгированное высвобождение согласно методам, хорошо известным из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед использованием. Также должны быть рассмотрены депонируемые инъекционные формы как попадающие в рамки настоящего-7 016026 изобретения. Другие приемлемые для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляций, кожные пластыри, имплантаты и др. Типичная пероральная дозировка находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг массы тела в день при введении в одной или более дозах, например от 1 до 3 доз. Точная дозировка зависит от частоты и способа введения, пола, возраста, массы тела и общего состояния пациента, природы и серьезности состояния подвергаемого лечению и любых подвергаемых лечению сопутствующих заболеваний и других факторов, очевидных для специалистов. Составы могут быть составлены в стандартные лекарственные формы способами, известными специалистам. Типичная стандартная лекарственная форма для перорального введения один или более раз в день, например от 1 до 3 раз в день, может содержать приблизительно от 0,05 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до от 500 мг и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 200 мг соединения (или его соли, или другого производного, как сформулировано выше) согласно изобретению. Для парентеральных способов введения, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и подобное введение, типичные дозы имеют порядок приблизительно половины дозы, используемой для перорального введения. Соединения по изобретению обычно используются в форме свободного вещества или в форме его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является соль, образуемая соединением, имеющим свободную функциональную группу. Когда вещество формулы I содержит свободную основную группу,такие соли получают обычным способом путем обработки раствора или суспензии свободного основания заявленного соединения химическим эквивалентом (кислотно-основным эквивалентом) фармацевтически приемлемой кислоты. Репрезентативные примеры соответствующих неорганических и органических кислот упомянуты выше. Физиологически приемлемые соли соединения по изобретению, имеющего гидроксильную группу, включают анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом,таким как ион натрия или аммония. Для парентерального введения могут использоваться растворы новых соединений формулы I в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть соответственно буферизованы, при необходимости, и жидкий разбавитель сначала должен достичь изотоничности с достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и интраперитонеального введения. Все используемые стерильные водные среды легко доступны с помощью стандартных методов, известных специалистам. Приемлемые фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая глина, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, камедь, стеарат магния, стеариновая кислота или низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилены или вода. Точно так же носитель или разбавитель могут включать любой материал длительного действия, известный из уровня техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или смешанный с воском. Фармацевтические композиции, образованные комбинацией новых соединений формулы I и фармацевтически приемлемых носителей, могут быть введены в различных приемлемых лекарственных формах, подходящих для раскрытых путей введения. Составы могут быть составлены в стандартные лекарственные формы способами, известными в фармации. Составы согласно настоящему изобретению, приемлемые для перорального введения, могут быть представлены как дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит определенное количество активного вещества и которая может включать соответствующий эксципиент. Эти составы могут быть в виде порошка или гранул, в форме раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в форме жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Если твердый носитель используется для перорального введения, препарат может быть таблетирован, помещен в виде порошка или гранул в твердую желатиновую капсулу или может быть в форме таблетки для рассасывания или пастилки. Количество твердого носителя может широко варьировать, но обычно составляет от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г. Если используется жидкий носитель,препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор. Типичная таблетка, которая может быть изготовлена обычными методами таблетирования, может содержать в сердцевине 5,0 мг соединения по изобретению, 67,8 мг лактозы Ph. Eur., 31,4 мг микрокристаллической целлюлозы, (Avicel), 1,0 мг Amberlite IRP88 (т.е. калия полакриллин NF, растворимая таблетка, Rohm и Haas) и стеарат магния Ph. Eur. q.s. с покрытием из приблизительно 9 мг гидроксипропилметилцеллюлозы и приблизительно 0,9 мг мивацетта 9-40 Т (являющимся ацилированным моногли-8 016026 церидом, используемым как пластификатор для пленочного покрытия). Если необходимо, фармацевтическая композиция по изобретению может включать соединение формулы I в комбинации с одним или более другими фармакологически активными веществами, например выбранными среди ранее описанных. Кратко, соединения по изобретению могут быть получены способом, известным per se, или аналогичным ему. Вся библиография, включая публикации, заявки на патенты и патенты, процитированные здесь,полностью включены в виде ссылки, как если бы каждая ссылка была индивидуально и специфично указана как включенная в виде ссылки. Все заголовки и подзаголовки используются здесь только для удобства и в любом случае не должны быть рассмотрены как ограничение изобретения. Использование любого из всех примеров или языка примеров (например, "такой как"), присутствующих в настоящем описании, предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не налагает ограничения на объем изобретения, если не указано иное. Ни один элемент в описании не должен быть рассмотрен как указание какого-либо элемента, не заявленного в формуле изобретения, как не существенный для практики изобретения. Цитирование и включение патентных документов сделаны только для удобства и не отражает представлений о релевантности, патентоспособности и/или законной силе таких патентных документов. Указанные здесь ссылки не являются признанием, что они составляют уровень техники. Здесь слово "составляют" следует интерпретировать широко в значении "включают", "содержат" или "подразумевают" (см. EPO's guidlines С 4.13). Это изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, описанного в приложенной формуле изобретения. Следующие примеры представлены в виде иллюстрации, а не для ограничения. Примеры В примере нижеследующие термины имеют следующие общие значения: ч - час(ы), кД - килодальтон(ы), л - литр(ы), М -молярность, мг - миллиграмм(ы), мин - минута(ы), мл - миллилитр(ы), мМ - миллимолярность, ммоль - миллимоль, моль - моль, N - нормальный, ЯМР - ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия, DMSO - диметилсульфоксид, THF - тетрагидрофуран, CDCl3 - дейтериохлороформ и ДМСО-d6 - диметилсульфоксид гексадейтерия. Кратко, соединения по изобретению могут быть получены способом, известным per se, или аналогичным ему. Спектры ЯМР были зарегистрированы на спектрометре Bruker 300 или 400 МГц. Дельтыданы в частях на миллион (ppm) в низкой области от тетраметилсилана как внутреннего стандарта ссылки. Пример 1. 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазина дигидрохлорид. Стадия 1. 3-Хлор-6-пиперазин-1-илпиридазин. Пиперазин (20,0 г, 232 ммоль) и 3,6-дихлоропиридазин (34,6 г, 232 ммоль) смешивали с 2 бутаноном и нагревали до 62 С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осажденный продукт отфильтровывали и промывали 2-бутаноном. Сухой остаток повторно растворяли в DCM (250 мл), отфильтровывали и фильтрат упаривали. Сухой остаток высушивали в вакууме,получая 37,3 г 3-хлор-6-пиперазин-1-илпиридазина, 81%. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,21 (д, 1 Н), 6,90 (д, 1 Н), 3,60 (м, 4 Н), 3,00 (м, 4 Н). Стадия 2. 3-Хлор-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин 3-хлор-6-пиперазин-1-илпиридазин(9,93 г, 50 ммоль) суспендировали в THF (80 мл), к нему добавляли воду (18,9 мл), [(1 этоксициклопропил)окси]триметилсилан (17,423 г, 100 ммоль), уксусную кислоту (8,5 мл, 150 ммоль) и натрия цианоборгидрид (4,08 г, 65 ммоль). Смесь нагревали до 62 С в течение 16 ч, растворители удаляли в вакууме и остаток перемешивали с DCM (100 мл) и водой (75 мл). рН доводили до 10, органическую фазу отделяли, промывали водой и высушивали сульфатом магния. Упариванием получали 3-хлор-6-(4 циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин в форме сухого вещества, которое повторно кристаллизовывали из ацетонитрила, получая 8,18 г продукта, 69%. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,19 (д, 1 Н), 6,90 (д, 1 Н), 3,60 (м, 4 Н), 2,73 (м, 4 Н), 1,65 (м, 1 Н), 0,48 (м,4 Н). Стадия 3. 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин дигидрохлорид. 3-Хлор-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин (8,0 г, 33,5 ммоль), ацетонитрил (100 мл), 1 М раствор натрия карбоната (100,5 мл, 100,5 ммоль) и хлорид бис-(трифенилфосфин)палладий(II) (1,17 г,-9 016026 1,67 ммоль) смешивали и дегазировали в вакууме в атмосфере азота. Добавляли 3,4-метилендиоксибензолбороновую кислоту (8,34 г, 50,3 ммоль) и смесь нагревали до 80 С в течение 16 ч. Осажденный продукт отфильтровывали и промывали ацетонитрилом и водой и высушивали в вакууме. Сухой остаток суспендировали в метаноле (500 мл) и добавляли 2,2 экв. 4 М HCl в диоксане. Образованный раствор отфильтровывали, концентрировали в вакууме и к нему добавляли ацетонитрил (100 мл). Суспензию перемешивали в течение 1 ч, отфильтровали и сухой остаток высушивали в вакууме, получая 3-(1,3 бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин в виде желтого порошка в количестве 11,4 г, 86%. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)8,37 (д, 1 Н), 7,95 (д, 1 Н), 7,65 (д, 1 Н), 7,62 (дд, 1 Н), 7,12 (д, 1 Н), 6,15(с, 2 Н), 4,58 (ушир.д, 2 Н), 3,30-3,75 (м, 6 Н), 2,89 (м, 1 Н), 1,24 (м, 2 Н), 0,82 (м, 2 Н). Микроанализ для C18H20N4O2, 2HCl, 1 Н 2 О; Подсчитано: С, 52,06%; Н, 5,82%; N, 13,49%; Найдено: С, 51,91%; Н, 5,85%, N, 13,57%. Мутагенной активности не обнаружено для 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин 1-ил)пиридазиндигидрохлорида. Кроме того, в тестах на мышах это соединение показывает эффект уменьшения потребления пищи. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридазин или его фармацевтически приемлемые соли или гидрат. 2. Соединение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль является дигидрохлоридом. 3. Соединение по п.1, где гидрат является моногидратом. 4. Соединение по п.1, где соединение находится в форме дигидрохлорида моногидрата. 5. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства. 6. Применение соединения по любому из пп.1-4 для лечения ожирения. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 для получения фармацевтической композиции для лечения любого из заболеваний, в лечении которых взаимодействие с H3 рецептором гистамина оказывает благоприятный эффект.