Получение сульфинилацетамида

007561 Область техники Данное изобретение относится к способам получения модафинила из бензгидрола и хлорацетамида. Предпосылки изобретения Модафинил, C15H15NO2S, известный также как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид, представляет собой синтетическое ацетамидное производное, обладающее активностью поддержания бодрствования, структура и синтез которого описан в патенте Франции 7805510 и в патенте США 4177290. Модафинил был утвержден Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США для применения при лечении избыточной сонливости в дневное время, связанной с нарколепсией, и продается под названием Provinyl. Provinyl представляет собой фармацевтический препарат, включающий таблетки, содержащие 100 или 200 мг модафинила. Данное изобретение предоставляет эффективный способ промышленного производства модафинила. Данное изобретение раскрывает способ, в котором бензгидрилтиол реагирует с хлорацетамидом с получением соответствующего бензгидрилтиоацетамида. Синтез модафинила описан в патенте США 4177290, где бензгидрол подвергали взаимодействию с хлоруксусной кислотой. Аналогичный способ синтеза левовращающего изомера модафинила раскрыт в патенте США 4927855, выданном 22 мая 1990 г. Способы синтеза производных модафинила раскрыты в патенте США 4066686, выданном 3 января 1978 г.; патенте США 4489095, выданном 18 декабря 1984 г.; патенте США 5719168, выданном 17 февраля 1998 г.; РСТ Publication01/15752 и заявке на патент США 10/014646. Способы взаимодействия бензгидрилгалогенидов с 2-меркаптоацетатами были описаны в патенте США 5571825; патенте США 4964893; Европейском патенте 0528172; и в публикации ChineseJournal of Medicinal Chemistry, 1999, 9, 132. Способы получения модафинила были описаны в опубликованной заявке РСТ Publication02/10125. Данное изобретение предоставляет эффективный способ получения модафинила, который дает значительные коммерческие преимущества при получении модафинила в промышленном масштабе. Данное изобретение позволяет получать модафинил с меньшим количеством стадий и с повышенными выходами. Применение хлорацетамида во второй стадии данного изобретения приводит к прямому введению требуемой амидогруппы в конечный продукт в одну стадию. Дополнительным преимуществом способов данного изобретения является то, что четыре стадии реакции могут проводиться в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. Данное снижение стадий и эффективность стадий реакций также приводят к повышенным выходам. Дополнительным преимуществом данных способов является снижение нежелательных отходов производства. Способы данного изобретения дополнительно обеспечивают значительные эффективности в процессах промышленного производстве модафинила. Общая стоимость и риски способа производства снижаются, поскольку может использоваться более простое оборудование, требуются меньшие трудозатраты и образуется меньшее количество отходов производства, что обеспечивает особые коммерческие преимущества получения модафинила в промышленном масштабе. Краткое описание изобретения Данное изобретение относится к способам получения модафинила, который полезен для лечения нарколепсии наряду с другими болезнями. Одно воплощение данного изобретения представляет собой взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения соответствующего бензгидрилтиоацетамида. Подробное описание изобретения В одном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила, включающий стадию взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида. В еще одном аспекте изобретения бензгидрилтиол получен взаимодействием бензгидрола с тиомочевиной и подходящей кислотой для получения соли S-бензгидрилтиоурония и последующим взаимодействием соли S-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием. Стадии реакций могут проводиться отдельно, когда каждый промежуточный продукт независимо выделяется, или стадии реакций проводятся в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. Подходящая кислота может представлять собой бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную или серную кислоту. Подходящее основание может представлять собой гидроксид металла, в частности, гидроксид металла может представлять собой гидроксид натрия или гидроксид калия. Любая стадия или все стадии реакций могут проводиться в системе растворителей, включающей воду и органический растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, МТБЭ, ацетонитрила, хлорбензола, ортодихлорбензола или метилциклогексана. Температура может находиться в интервале от примерно 25 С до температуры кипения системы растворителей и, в частности, в интервале примерно 25-75 С. В еще одном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила, включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)-1 007561 ацетамида и окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида. В дополнительном воплощении данное изобретение предоставляет способ получения модафинила,включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила. В некоторых аспектах подходящая кислота выбрана из бромисто-водородной или хлористоводородной кислоты; подходящее основание выбрано из гидроксида калия или гидроксида натрия; стадии способа проводятся с использованием системы растворителей вода/тетрагидрофуран или вода/хлорбензол. В других аспектах способ включает стадии, включающие:(1) добавление водного 48% раствора бромисто-водородной кислоты (примерно 1-10 эквивалентов) к бензгидролу и тиомочевине (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75 С для получения соли S-бензгидрилтиоурония;(2) добавление водного раствора гидроксида калия (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75 С к соли S-бензгидрилтиоурония для получения бензгидрилтиола;(3) объединение хлорацетамида в виде порошка или в виде раствора в воде или в смеси вода/тетрагидрофуран (примерно 1-10 эквивалентов) с бенгидрилтиолом при температуре примерно 2575 С для получения 2-(бензгидрилтиил) ацетамида. В дополнительном аспекте температура стадий 1, 2 и 3 находится в интервале примерно 50-75 С. В других аспектах 2-(бензгидрил)ацетамид подвергается окислению подходящим окислителем, выбранным из м-хлорнадбензойной кислоты, периодата натрия или пероксида водорода, где пероксид водорода может необязательно объединяют с кислотой, выбранной из хлористо-водородной или уксусной кислоты. В дополнительных аспектах 30% водный раствор пероксида водорода (примерно 1-2 эквивалента) объединяют с 2-(бензгидрилтиил)ацетамидом и уксусной кислотой при температуре примерно 25-75 С для получения модафинила. Стадии реакций могут осуществляться раздельно, когда каждый промежуточный продукт независимо выделяется, или стадии реакции проводятся в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. В другом воплощении данное изобретение представляет способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквавалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила. В еще одном воплощении данное изобретение представляет способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила. Термин примерно в данном описании относится к интервалу значений 10% от указанного значения. Например, фраза примерно 50 включает значения в интервале 5010% или от 45 до 55. Реакции заявленных в данном изобретении способов синтеза проводятся в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистами в области органического синтеза, причем подходящим растворителем обычно является любой растворитель, который по существу инертен в отношении исходных веществ (реагентов), промежуточных продуктов или продуктов в интервалах температур, при которых проводятся взаимодействия, т.е. при температурах, которые могут находиться в интервале от температуры замерзания растворителя до температуры кипения растворителя. Данная реакция может проводиться в одном растворителе или в смеси нескольких растворителей. Подходящие растворители-2 007561 могут подбираться для каждой конкретной реакции или обработки, проводимой после реакции. Подходящие растворители в соответствии с данным изобретением могут включать, например, но без ограничения, хлорированные растворители, ароматические растворители, углеводородные растворители, простые эфирные растворители, полярные протонные растворители и полярные апротонные растворители. Подходящие галогенированные растворители включают, но без ограничения, тетрахлорид углерода,бромдихлорметан, дибромхлорметан, бромоформ, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлорэтилен, трихлорэтилен, 1,1,1-трихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан, 1,1-дихлорэтан, 2-хлорпропан, гексафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, о-дихлорбензол, хлорбензол или фторбензол. Подходящие ароматические растворители включают, но без ограничения, бензол, толуол, этилбензол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, трихлорбензол, нитробензол, бензонитрил, анизол или пиридин. Подходящие углеводородные растворители включают, но без ограничения, циклогексан, пентан,гексан, циклогептан, метилциклогексан, гептан, октан, индан, нонан и могут включать подходящие ароматические растворители, такие как бензол, толуол, этилбензол, м-, о- или п-ксилол и т.д. Подходящие простые эфирные растворители включают, но без ограничения, диэтиловый эфир,трет-бутилметилэфир (МТВЕ), 1,2-диметоксиэтан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фуран, тетрагидрофуран(ТГФ) или анизол. Подходящие полярные протонные растворители включают, но без ограничения, метанол, этанол,пропанол, бутанол, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, метоксиэтанол, этоксиэтанол, пентанол,нео-пентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, циклогексанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бензиловый спирт, фенол и глицерин. Подходящие полярные апротонные растворители включают, но без ограничения, диметилформамид(ДМФА), диметилацетамид (ДМА), 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(Н)-пиримидинон (DMPU), 1,3 диметил-2-имидазолидинон (DMI), N-метилпирролидинон (NMP), формамид, N-метилацетамид, Nметилформамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, пропионитрил, этилформиат, метилацетат, гексахлорацетон, ацетон, этилметилкетон, этилацетат, изопропилацетат, трет-бутилацетат, сульфолан, N,Nдиметилпропионамид, нитрометан, нитробензол или гексаметилфосфоамид. Подходящие кислоты включают, но без ограничения, минеральные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и перхлорная кислота; органические кислоты, такие, как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, этановая кислота, пропионовая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и капроновая кислота; или кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, хлорид алюминия, хлорид олова и т.д. Подходящие основания включают, но без ограничения, неорганические основания, такие как карбонаты натрия, лития и калия; гидрокарбонаты натрия, лития и калия; гидроксиды и алкоксиды натрия,лития и калия, включая третичные алкоксиды, такие как трет-бутоксид; гидроксиды бария, кальция и магния; гидроксид аммония; и органические азотсодержащие основания, такие как гидроксид тетрабутиламмония, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, а также органические амины, такие как метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, третэтиламин, диизопропиламин, бутиламин, анилин, бензиламин и т.д. Подходящие окислители включают пероксид водорода, м-хлорнадбензойную кислоту (м-ХНБК),NaIO4, t-BuOCl, Са(OСl)2, NaOCl, HNO3, K2S2O8, О 2, ацилнитраты, перборат натрия, алкил- и ацилпероксиды, такие как бензоилпероксид; и гидропероксиды, такие как трет-бутилгидропероксид. Подразумевается, что данное изобретение может практически осуществляться в масштабе, по меньшей мере, нескольких граммов, в масштабе килограмма и в масштабе нескольких килограммов или в промышленном масштабе. Масштаб нескольких граммов в данном изобретении предпочтительно означает масштаб, при котором по меньшей мере одно исходное вещество присутствует в количестве 10 г или более, более предпочтительно в количестве по меньшей мере 50 г или более, еще более предпочтительно по меньшей мере 100 г или более. Масштаб нескольких килограммов, как подразумевается в данном описании, означает масштаб, при котором по меньшей мере одно исходное вещество используется в количестве более одного килограмма. Промышленный масштаб, как подразумевается в данном описании, означает масштаб, который отличен от лабораторного и который достаточен для получения продукта в количестве, достаточном либо для проведения клинических испытаний, либо для поставки потребителям. Данное изобретение может дополнительно поясняться с помощью схемы 1, на которой представлен синтез модафинила. Схема предназначена для пояснения данного изобретения и не должна рассматриваться как его ограничение. Синтез, выделение и очистка модафинила могут осуществляться способами,хорошо известными специалистам в области органического синтеза, или способами, представленными в данном описании. На стадии 1 спиртовую группу бензгидрола подвергают превращению в легко отщепляемую уходящую группу, предпочтительно при добавлении кислоты. Полученное соединение подвергают взаимодействию с тиомочевиной для получения соответствующей соли S-бензгидрилтиоурония, где X- представляет противоион, полученный из соответствующей кислоты. В одном воплощении бензгидрол объединяют с подходящим количеством тиомочевины и подходящей кислоты в подходящем растворителе. Бензгидрол можно объединить с тиомочевиной с последующим добавлением кислоты или тиомочевину можно объединить с кислотой с последующим добавлением бензгидрола. Желательно добавлять, по меньшей мере, один эквивалент кислоты для обеспечения полноты протекания реакции. Количество кислоты может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно примерно 1-3 эквивалента и более предпочтительно 1,2 эквивалента. Аналогично,желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент тиомочевины для обеспечения полноты протекания реакции. Количество тиомочевины может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно 1-3 эквивалента, более предпочтительно 1,2 эквивалента. Подходящими кислотами являются кислоты, которые позволяют превращать бензгидрол в присутствии тиомочевины в соль S-бензгидрилтиоурония. Хотя приемлемыми являются большая группа кислот, предпочтительны минеральные кислоты, включая бромисто-водородную, хлористо-водородную и серную кислоты, наиболее предпочтительна бромисто-водородная кислота. Взаимодействие бензгидрола с бромисто-водородной кислотой приводит к получению соответствующего бромида S-бензгидрилтиоурония. Другие предпочтительные кислоты включают органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота и бензолсульфоновая кислота. Подходящие системы растворителей включают воду и смеси воды с органическими растворителями, такими как простые эфиры, например диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и МТБЭ; полярные органические растворители, например ацетонитрил, метиленхлорид, этилацетат, ацетон; и ароматические растворители, например бензол, толуол, этилбензол, ксилол, хлорбензол, ортодихлорбензол; и углеводородные растворители, такие как гексан, гептан, метилхлорбензол и метилциклогексан. Предпочтительные растворители включают смеси вода/тетрагидрофуран, смеси вода/хлорбензол и смеси вода/МТБЭ. Температура реакции может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь нагревается до температуры примерно 60-70 С. Время реакции является временем, при котором получают максимальное превращение исходных веществ в целевой продукт, и может находиться в интервале примерно 1-24 ч, предпочтительно примерно 1-5 ч, более предпочтительно составляет примерно 3 ч. Реакцию можно контролировать стандартными методами, такими как анализы ТСХ, ВЭЖХ и 1 Н ЯМР. Реакция считается завершенной, когда анализ показывает максимальное количество целевого продукта по сравнению с исходными веществами и побочными продуктами. Например, на стадии 1 бензгидрол можно объединять с тиомочевиной и примерно 48% НВr и реакционную смесь нагревать до примерно 60-70 С и перемешивать до завершения реакции. Реакционную смесь можно использовать непосредственно на следующей стадии без обработки или очистки или реакционную смесь можно охладить до комнатной температуры или поместить на ледяную баню для осаждения бромида S-бензгидрилтиоурония, который можно отфильтровать, промыть и очистить, если нужно, для следующей стадии. На стадиях 2 и 3 бромид S-бензгидрилтиоурония, полученный на стадии 1, подвергается превращению в соответствующий тиол, который затем взаимодействует с хлорацетамидом для получения 2(бензгидрилтиил)ацетамида. Например, тиомочевина может подвергаться превращению в тиол при взаимодействии с подходящим основанием. Стадии реакций 2 и 3 могут проводиться в том же реакторе, который применялся на стадии 1, без выделения промежуточных продуктов.-4 007561 Подходящими основаниями являются основания, которые превращают соль S-бензгидрилтиоурония в соответствующий бензгидрилтиол, такие как гидроксиды натрия, лития и калия и алкоксиды,включая третичные алкоксиды, такие как трет-бутоксид. Другие подходящие основания включают карбонаты натрия, лития и калия. Предпочтительными основаниями являются гидроксид натрия и гидроксид калия. Температура реакции любой стадии может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь нагрета примерно до 60-70 С. Система растворителей может быть такой же, как и на предыдущей стадии, или может дополнительно включать подходящий органический растворитель, например, полярный протонный растворитель, такой как спирт, ароматический растворитель или простой эфирный растворитель. Спирты могут включать метанол, этанол, изопропанол, циклогексанол; ароматические растворители могут включать бензол, толуол, хлорбензол; и простые эфиры могут включать тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и МТБЭ. Например, тиомочевину можно обработать водным основанием, предпочтительно NaOH или KОН. Реакционную смесь перемешивают, обычно при комнатной температуре, до завершения реакции. Реакционную смесь обычно нагревают (как правило, примерно до 70-80 С) и добавляют хлорацетамид. Хлорацетамид можно добавлять либо в виде порошка, либо в виде водного, органического или частично водного раствора с дополнительным органическим растворителем, таким как тетрагидрофуран. Желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент хлорацетамида для обеспечения полноты протекания реакции. Количество хлорацетамида может составлять от примерно 1 до 10 эквивалентов, причем предпочтителен небольшой избыток (примерный избыток 1,05 до 2,0 моль), более предпочтительно 1,2 эквивалента. После этого реакционную смесь перемешивают при повышенной температуре (обычно примерно 70-80 С, хотя в некоторых случаях температура может составлять примерно 100-110 С) в течение подходящего промежутка времени до завершения реакции. Затем реакционную смесь можно охладить, можно добавить дополнительное количество воды и водный слой отделить от органического слоя. Водный слой можно после этого промыть подходящим органическим растворителем, и органические экстракты можно объединить с органическим слоем. Органическую часть можно обработать и выделить неочищенный продукт для применения на следующей стадии, или использовать его сразу на следующей стадии. На 4 стадии 2-(бензгидрилтиил)ацетамид подвергают окислению подходящим окислителем в подходящем растворителе для получения модифинила. Подходящим окислителем является окислитель, который окисляет сульфидную группу 2-(бензгидрилтиил)ацетамида до сульфоксида с минимальным избыточным окислением до сульфона. Стадию окисления можно проводить в том же реакторе, который использовался на предыдущих стадиях. Соответствующий продукт можно выделять и очищать методами, хорошо известными в данной области техники. Подходящие окислители могут включать м-ХНБК; периодат натрия; или пероксид водорода, пероксид бензоила, трет-бутилгидропероксид, где каждый пероксид необязательно взят в сочетании с подходящей кислотой. Подходящая кислота включает карбоновые кислоты, такие, как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, бензойная кислота или н-масляная кислота; водные растворы неорганической кислоты, такой, как хлористо-водородная, бромисто-водородная или серная кислота; или подходящая кислота Льюиса. Например, на стадии 4 в реактор можно добавлять уксусную кислоту с последующим медленным добавлением пероксида водорода. Количество уксусной кислоты может заключаться в интервале от примерно 1 до 10 эквивалентов, предпочтительно 2-5 эквивалентов и более предпочтительно примерно 2,5-3,5 эквивалентов. Желательно добавлять по меньшей мере один эквивалент пероксида водорода для обеспечения окисления сульфидной группы в 2-(бензгидрилтиил)ацетамиде до соответствующего сульфоксида. Пероксид водорода можно добавлять в количестве, которое составляет небольшой избыток(от примерно 1,2 до 2 эквивалентов) для гарантированного исключения избыточного окисления сульфоксида до соответствующего сульфона. Дополнительные растворители можно необязательно добавлять в реакционную смесь, если требуется дополнительная солюбилизация реагентов. Такие растворители включают тетрагидрофуран, метанол или ацетон. Температура реакции может находиться в интервале от комнатной температуры до температуры кипения системы растворителей. Предпочтительно реакционная смесь подвергается реакции при комнатной температуре или при небольшом нагреве примерно до 5060 С. После добавления пероксида водорода реакционную смесь перемешивают до достижения нужного окисления. Реакционную смесь можно охладить, а также гасить добавлением гасящей добавки, такой как бисульфит. Альтернативно, в охлажденный раствор 2-(бензидрилтиил)ацетамида (предпочтительно от примерно -15 до -25 С) можно медленно добавлять м-ХПБК. Реакционную смесь можно перемешивать при температуре охлаждения до завершения реакции и обрабатывать стандартными методами. Продукт можно выделять методами, хорошо известными в данной области техники, такими как осаждение или экстракция. Продукт можно очищать методами, известными в данной области техники,такими как перекристаллизация или хроматография. Обычные растворители для перекристаллизации включают метанол и растворы метанол/вода. Как известно, продукт данного изобретения, модафинил, может существовать в энантиомерных формах. Известно также, что энантиомеры фармацевтических средств могут иметь различную биологи-5 007561 ческую и фармакологическую активность ввиду особой конфигурации атомов и что один энантиомер может быть более полезным для лечения медицинского показания по сравнению с другим и наоборот. Соответственно, хотя модафинил обычно получают в виде рацемата и он может удобно использоваться в этой форме, если нужно, (R)-модафинил и (S)-модафинил можно выделить стандартными методами. Рацемат модафинила, отдельные R- и S-энантиомеры и их смеси составляют часть данного изобретения. В данной области техники хорошо известно, как выделять оптически активные энантиомеры. Специфические энантиомеры модафинила могут быть выделены при разделении рацемической смеси методами, известными в данной области техники, такими как разделение рацемических форм хроматографией, хроматографией с обращенной фазой и хиральной хроматографией. Широко применяется прямое разделение энантиомеров хроматографией, в частности жидкостной хроматографией. Промышленные способы получения чистых энантиомеров включают разделение рацематов такими методами, как прямая кристаллизация, кристаллизация диастереомерных солей, кинетическое разделение, ферментативное разделение и дифференциальная абсорбция. Например, два энантиомера можно разделять диастереомерной кристаллизацией, которая обычно включает взаимодействие рацемата с оптически чистой кислотой или основанием (агентом разделения) для получения смеси диастереомерных солей, которую затем разделяют кристаллизацией. Диастереомерная кристаллизация широко применяется в промышленном масштабе с использованием агента разделения, например, камфорсульфоновой кислоты, винной кислоты,малеиновой кислоты, миндальной кислоты, феноксипропионовой кислоты, гидратроповой кислоты, бруцина, хинина, эфедрина, альфа-метилбензиламина, амфетамина, дезоксиэфедрина и N-метил-D-глюкамина и т.д. Разделенные, например, фракционной кристаллизацией или, чаще, хроматографией, диастереомеры снова превращаются в соответствующие энантиомеры, которые уже являются оптически чистыми. Подходящие способы разделения и выделения специфических изомеров описаны в публикацияхEnantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: New York; 1981, которые введены в описание во всей полноте в виде ссылок. Примеры Приведенные далее примеры являются иллюстративными примерами данного изобретения. Данные примеры приведены для иллюстрации изобретения, но не предназначены для ограничения области данного изобретения. Пример 1. К суспензии бензгидрола (35,00 г, 0,188 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (17,40 г,0,226 моль, 1,20 эквивлента) в смеси тетрагидрофуран/вода (35,5 мл/52,5 мл) добавляют водный 48% раствор НВr (25,3 мл, 0,226 моль, 1,2 эквивалента) в течение 10 мин. В процессе добавления реакционную смесь нагревают до 70 С. Смесь перемешивают в течение 3 ч при 70 С, после чего промежуточное урониевое производное гидролизуют добавлением водного 9,3 н. раствора гидроксида натрия (58 мл,0,542 моль, 2,88 эквивалента) в течение 55 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 70 С, после чего добавляют раствор хлорацетамида (26,6 г, 0,282 моль, 1,5 эквивалентов) в смеси тетрагидрофуран/вода (80 мл/70 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивают при 70 С в течение 1 ч, после чего охлаждают до 55 С и перемешивание прекращают. Нижнюю водную фазу удаляют и реакционную смесь снова перемешивают. Добавляют уксусную кислоту (34,7 мл, 0,601 моль, 3,2 эквивалента), затем медленно в течение 30 мин добавляют 30% пероксид водорода (38,4 мл, 0,376 моль, 2 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем охлаждают до 20 С и добавляют воду (263 мл). Полученную суспензию перемешивают при 0 С в течение ночи. Суспензию фильтруют, твердый осадок на фильтре промывают водой и сушат с получением модафинила (47,9 г, 80,4%). Неочищенный модафинил очищают перекристаллизацией в метаноле. Пример 2. Суспензию бензгидрола (200,00 г, 1,075 моль, 1 эквивалент) и тиомочевины (99,4 г, 1,293 моль, 1,20 эквивалента) в смеси монохлорбензол/вода (477 мл/300,5 мл) нагревают до 70 С. В течение 5 мин добавляют водный 48% раствор НВr (145 мл, 1,29 моль, 1,2 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 70 С и промежуточное урониевое производное гидролизуют добавлением водного 9,3N раствора гидроксида калия (321,7 мл, 2,825 моль, 2,63 эквивалента) в течение 50 мин. Смесь перемешивают при 70C в течение 1,5 ч, после чего в течение 15 мин добавляют хлорацетамид (152,3 г, 1,612 моль,1,5 эквивалента) в форме порошка. Смесь перемешивают при 70 С в течение 30 мин, затем охлаждают до 55 С и перемешивание прекращают. Нижнюю водную фазу удаляют и воду (600 мл) добавляют в реактор. Реакционную смесь снова перемешивают в течение 45 мин, после чего нижнюю водную фазу удаляют. К смеси добавляют уксусную кислоту (173,3 мл, 3,000 моль, 2,79 эквивалента). К полученной смеси медленно в течение 80 мин добавляют 30% пероксид водорода (175,4 мл, 1,718 моль, 1,6 эквивалента). Смесь перемешивают в течение 50 мин при 55 С, затем реакцию гасят водным раствором гидросульфита натрия (275 г). Нижнюю водную фазу удаляют и реакционную смесь охлаждают до 0-5 С. К разбавленной реакционной смеси добавляют монохлорбензол (386 г). Полученную суспензию фильтруют и твердый осадок промывают водой и монохлорбензолом и сушат с получением модафинила (216,7 г, общий выход 69,3%, содержание 93,9 мас.%). Сырой модафинил очищают перекристаллизацией в метаноле. Специалисту в данной области техники понятно, что для воплощений данного изобретения может быть осуществлен ряд изменений и модификаций, не выходящих за рамки данного изобретения. Подра-6 007561 зумевается, что все такие изменения входят в объем данного изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения модафинила, включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида и окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида. 2. Способ по п.1, где бензгидрилтиол получен взаимодействием бензгидрола с тиомочевиной и подходящей кислотой для получения соли S-бензгидрилтиоурония с последующим взаимодействием соли Sбензгидрилтиоурония с подходящим основанием. 3. Способ по п.2, где стадии проводятся в одном и том же реакторе без выделения каких бы то ни было промежуточных продуктов. 4. Способ по п.2, где подходящим основанием является гидроксид металла. 5. Способ по п.4, где гидроксид металла представляет собой гидроксид натрия или гидроксид калия. 6. Способ по п.2, где подходящая кислота представляет собой бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту или серную кислоту. 7. Способ по п.2, где реакции проводят в системе растворителей, включающей воду и органический растворитель, выбранный из тетрагидрофурана, 1,2-диметоксиэтана, МТБЭ, ацетонитрила, хлорбензола,орто-дихлорбензола или метилциклогексана. 8. Способ по п.7, где температура находится в интервале от примерно 25C до температуры кипения системы растворителей. 9. Способ по п.8, где температура находится в интервале примерно 25-75 С. 10. Способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила. 11. Способ по п.10, где подходящая кислота выбрана из бромисто-водородной или хлористоводородной кислоты; и подходящее основание выбрано из гидроксида калия или гидроксида натрия; и стадии способа проводят с использованием системы растворителей вода/тетрагидрофуран или вода/хлорбензол. 12. Способ по п.10, где:(1) водный 48% раствор бромисто-водородной кислоты (примерно 1-10 эквивалентов) добавляется к бензгидролу и тиомочевине (примерно 1-10 эквивалентов) при температуре примерно 25-75 С для получения соли S-бензгидрилтиоурония;(2) водный раствор гидроксида калия (примерно 1-10 эквивалентов) добавляется при температуре примерно 25-75 С к соли S-бензгидрилтиоурония для получения бензгидрилтиола;(3) хлорацетамид в виде порошка или в виде раствора в воде или в смеси вода/тетрагидрофуран(примерно 1-10 эквивалентов) соединяется с бенгидрилтиолом при температуре примерно 25-75 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида. 13. Способ по п.10, где температура стадий 1, 2 и 3 находится в интервале примерно 50-75 С. 14. Способ по п.10, где 2-(бензгидрил)ацетамид окисляют окислителем, выбранным из мхлорпероксибензойной кислоты, периодата натрия или пероксида водорода, где пероксид водорода может быть необязательно объединен с кислотой, выбранной из хлористо-водородной или уксусной кислоты. 15. Способ по п.14, где 30% раствор пероксида водорода (примерно 1-2 эквивалента) объединяют с 2-(бензгидрилтиил)ацетамидом и уксусной кислотой при температуре примерно 25-75 С. 16. Способ по п.15, где получение модафинила проводят в одном реакторе без выделения промежуточных продуктов. 17. Способ получения модафинила, включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквавалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила.(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила. 19. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида, окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида для получения модафинила и выделения (R)-модафинила из модафинила. 20. Способ по п.10, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида подходящим окислителем для получения модафинила; и(5) выделение (R)-модафинила из модафинила. 21. Способ получения по п.17, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквавалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и(5) выделение (R)-модафинила из модафинила. 23. Способ по п.1, дополнительно включающий стадии взаимодействия хлорацетамида с бензгидрилтиолом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида, окисления 2-(бензгидрилтиил)ацетамида для получения модафинила и выделения (S)-модафинила из модафинила. 24. Способ по п.10, дополнительно включающий:(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевиной для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) окисление 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с подходящим окислителем для получения модафинила; и(5) выделение (S)-модафинила из модафинила. 25. Способ получения по п.17, дополнительно включающий:-8 007561 НВr (примерно 1-3 эквавалента) в водном тетрагидрофуране при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в водном тетрагидрофурановом растворе с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила; и(1) взаимодействие бензгидрола, тиомочевины (примерно 1-3 эквивалента) и водного 48% раствора НВr (примерно 1-3 эквивалента) в водном хлорбензоле при примерно 70 С для получения соли Sбензгидрилтиоурония;(2) взаимодействие соли S-бензгидрилтиоурония с водным раствором гидроксида калия (примерно 2-5 эквивалентов) при примерно 70 С для получения бензгидрилтиола;(3) взаимодействие хлорацетамида (примерно 1,05-2 эквивалента) в форме порошка с бензгидрилтиолом при примерно 70 С для получения 2-(бензгидрилтиил)ацетамида;(4) взаимодействие 2-(бензгидрилтиил)ацетамида с уксусной кислотой (примерно 2-5 эквивалентов) и 30% водным раствором пероксида водорода (примерно 1,2-2 эквивалента) для получения модафинила;