Получение производных бициклогексана

1 Данное изобретение относится к способу получения (+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6 дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.(+)-2-Аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6 дикарбоновая кислота является новым агонистом отрицательно соединенных сАМФсвязанных метаботропных глутаматных рецепторов. Кислота используется для лечения неврологических и психических расстройств, связанных с возбудительными аминокислотными рецепторами, например чувства страха, толерантности, при абстиненции и снятии зависимости от лекарственных препаратов, снятии зависимости от курения. Соединение, его свойства и способы его получения (включая объект, заявленный в настоящем изобретении) подробно описаны в публикации Европейской патентной заявки 696,577 и эквивалентных заявках, которые опубликованы после даты приоритета настоящей заявки. Публикация Европейской патентной заявки 696,577 и эквивалентные заявки утверждаются приоритетом по Патентной заявке США 08/289.957, поданной 12 августа 1994, Патентной заявке США 08/337,349, поданной 10 ноября 1994 и Патентной заявке США 08/496,643, поданной 29 июня 1995. Объект изобретения настоящей заявки был впервые описан в Патентной заявке США 08/496,643, поданной 29 июня 1995 и в приоритетной заявке для настоящей заявки, поданной также 29 июня 1995. Согласно одному аспекту, настоящее изобретение относится к способу получения (+)-2 аминобицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, который включает гидролиз (-)-2-спиро-5'гидантоинбицикло[3,1,0]гексан-6-карбоновой кислоты, которая имеет формулу или ее соли с последующим образованием фармацевтически приемлемой соли, если это необходимо и/или желательно. Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии кислоты или основания в качестве катализатора. Подходящие кислоты включают соляную кислоту и бромисто-водородную кислоту. Подходящие основания включают карбонаты и гидроксиды щелочных металлов и гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция и гидроксид бария. 2 Подходящие условия гидролиза описаны вLetters, 35, 6635 (1994). Предпочтительно проводить гидролиз в водном растворе, наиболее предпочтительно в воде. Обычно гидролиз проводят при температуре в диапазоне от 0 до 130 С, более предпочтительно от 50 до 110 С. Определено, что особенно подходящим является нагревание соединения формулы II при температуре кипения с обратным холодильником в 2-4 молярном растворе гидроксида натрия. Применяя общеизвестную методику, (+)-2 аминобицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту можно превратить в фармацевтически приемлемую соль. Необходимо принимать во внимание, что данное соединение может образовывать соли присоединения кислот и соли с основаниями. Обычно соли присоединения кислот получают реакцией кислоты с данными соединениями. Соли с основаниями обычно получают реакцией с основанием, например гидроксидом щелочного или щелочно-земельного металла. Кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, йодисто-водородная, серная и фосфорная, а такие органические кислоты, такие как пара-толуолсульфоновая, метансульфоновая, оксалиновая, пара-бромфенилсульфоновая,угольная, янтарная, лимонная, бензойная и уксусная, и родственные неорганические и органические кислоты. Таким образом, фармацевтически пригодные соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, соль аммония, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капрат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат,суберат, себацат, фумарат, гиппурат, малеат,бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат,хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат,гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат, соли магния, тетраметиламмония, калия, триметиламмония, натрия, металламония, кальция и подобные соли. Считают, что соединение формулы II и его соли являются новыми и являются еще одним объектом данного изобретения. Примеры солей соединения формулы II включают соли, образованные с основаниями,например соли со щелочными металлами, такие 3 как соли натрия и калия, и соли, образованные с органическими аминами,например,1 фенилэтиламином. Соединение формулы II можно получить разделением соответствующего рацемического гидантоина, например путем образования кристаллической соли с оптически активным амином, таким как (R)-1-фенилэтиламин. Рацемический гидантоин можно получить взаимодействием соединения формулы: с цианидом щелочного металла, таким как цианид натрия или калия, и карбонатом аммония. Реакцию удобно проводить в водном растворе,таком как водный этанол, при температуре в диапазоне от 25 до 50 С. Альтернативно, соединенние формулы II модно получить взаимодействием хирального соединения формулы: с цианидом щелочного металла и карбонатом аммония, как описано выше,Соединение формулы IIIa можно получить разделением из соответствующего рацемического кетона, например путем образования кристаллической соли с (S)-1-фенилэтиламином. Подходящие растворители включают водный ацетат и смесь этанола и этилацетата. Альтернативным агентом, который можно использовать для разделения, является хинидин. Считают, что соединение III и разделенные соединения формулы IIIa являются новыми и представляют еще один объект данного изобретения. Они могут быть получены гидролизом соответствующего этилового эфира. Это соединение, в свою очередь, можно получить реакцией илида, производного карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромида, и основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен, с 2-циклопентен-1-оном. Реакцию удобно проводить в органическом растворителе, таком как толуол. Подходящей является температура в диапазоне от 25 до 50 С. Приведенные далее примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. Карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромид. Раствор этилбромацетата (265 г) и диметилсульфида (114 г) в ацетоне (500 мл) переме 000469 4 шивают при комнатной температуре. Через три дня выделяют указанное в заголовке соединение фильтрованием реакционной смеси. Т.пл. 8890 С. Пример 2. (1SR, 5RS, 6SR) Этил 2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат. Суспензию карбоэтоксиметилдиметилсульфонийбромида (45,5 г) в толуоле (350 мл) обрабатывают 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундек-7 еном (30,2 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Через час реакционную смесь обрабатывают 2-циклопентен-1 оном (l9,57 г). Еще через 18 ч реакционную смесь добавляют к 1N раствору соляной кислоты хлорида натрия. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографически на силикагеле при градиентном элюировании от 10% смеси этилацетат /гексан до 50% смеси этилацетат/гексан, получая 22,81 г указанного в заголовке соединения. Т.пл. 36-38 С. Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 168 (М+). Элементный анализ. Вычислено для С 9 Н 12 О 3: С 64,27, Н 7,19. Найдено: С 84,54, Н 7,11. Пример 3. 2-Оксобицикло[3.1.0]гексан-6 карбоновая кислота. Смесь 60 г этил 2-оксобицикло[3.1.0] гексан-6-карбоксилата и 300 мл 1N гидроксида натрия перемешивают при температуре 25-30 С. Через 2,5 ч добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения рН до 0,8-1,2. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая 49,1 г (98%) сырого вещества. Перекристаллизация из 100 мл этилацетата дает указанное в заголовке соединение. Т.пл. 123,5-128 С. Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 140 (М+). Элементный анализ. Вычислено для С 7 Н 8 О 3: С 60,00, Н 5,75. Найдено: С 60,14, Н 5,79. Пример 4. Соль 2-оксобицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты с (S)-1-фенилэтиламином. Раствор 14 г соединения, полученного в примере 3, в 140 мл 25% этанола в этилацетате объединяют с (S)-1-фенилэтиламином (l экв.). После перемешивания в течение ночи осажденную соль выделяют фильтрованием и сушат,получая 11,87 г (45,4%) требуемой соли. Превращение соли в частично разделенную 2 оксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновую кислоту по методике примера 3 и анализ показывают,что соль содержит 68% энантиомерный избыток. Энантиомерный избыток определяют посредством превращения в метиловый эфир, используя диазометан с последующей хиральной 5 высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке с Chiralpak AS при 40 С и элюировании смесью 10% изопропанол / 90% гексан со скоростью 1 мл/мин с детектированием при 210 нм. Пример 5. (+)-2-Оксобицикло[3.1.0]гексан 6-карбоновая кислота. Смесь 1,31 г продукта примера 4 и 10 мг 1N соляной кислоты перемешивают в течение 5 мин и экстрагируют этилацетатом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 0,61 г указанного в заголовке соединения. Т.пл. 110-115 С. Методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии определяют, что продукт имеет 68% энантиомерный избыток (эи). Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 141 (М+). Оптическое вращение: аD = 49,85. Пример 6. (-)-2-Спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота. Раствор соединения, полученного в примере 5 (68% эи, 1 экв.), цианида калия (l,25 экв.) и карбоната аммония (2,5 экв.) объединяют и перемешивают в смеси этанол/вода при 25 С в течение 40 ч. Смесь подкисляют 6N соляной кислотой, концентрируют, разбавляют водой и фильтруют, получая 79% выход 90:10 смеси диастереомеров. Т.пл. 286-190 С. Смесь диастереомеров перекристаллизовывают из смеси изопропанол/вода, получая 48% выход указанного в заголовке соединения 100% диастереомерной и 100% энантиомерной чистоты. Соотношение энантиомеров определяют методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии на 150 мм колонке Chiralpak OD-H при 40 С и элюировании смесью 15% изопропанол/ 85% гексан со скоростью 1 мл/мин с детектированием при 220 нм; диастереомерное отношение определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на колонке Zorbax SBphenyl при 40 С и элюировании смесью 90:10 буфер/ацетонитрил со скоростью 2 мл/мин с детектированием при 220 нм (буфер = 0,1 М моногидрат двухосновного фосфата натрия, доведенного до рН 2,1 фосфорной кислотой). Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 211 (M + Н). Оптическое вращение: аD = -25,98. Элементный анализ. Вычислено для C9H10N2O4: С 51,43, Н 4,79,N 13,33. Найдено: С 51,38, Н 4,80, N 13,26. Пример 7. Этил 2-спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат. Смесь 5,05 г этил 2-оксобицикло[3.1.0] гексан-6-карбоксилата, 2,15 г цианида калия,5,77 г карбоната аммония, 30 мл 2 В-3 этанола и 12 мл воды перемешивают при 35C до завершения реакции по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии. Через 15 ч реакционную смесь охлаждают до 0 С и добавляют 33 6 мл воды. Через 2 ч стояния при 0 С осадок выделяют фильтрованием и сушат, получая 5,23 г[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота. Смесь 16,32 г продукта примера 7 и 137 мл 2N NaOH перемешивают при 25 С. Через 1 ч добавляют концентрированную соляную кислоту для доведения рН до 1,0. Полученный осадок выделяют фильтрованием и сушат, получая 13,70 г (95%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 277-279C. Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 210,1 (М+). Элементный анализ. Вычислено для С 9 Н 10N2O4: С 51,43, Н 4,79,N 13,33. Найдено: С 51,70, Н 4,93, N 13,43. Пример 9. (R)-1-фенилэтиламиновая соль 2-спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-8 карбоновой кислоты. Смесь 1,05 г продукта примера 8 и 16,6 мл раствора ацетон:вода = 1,6:1 перемешивают при 25 С, добавляя 1,53 г R-(+)-1-фенилэтиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Кристаллы отфильтровывают,промывают ацетоном и сушат, получая 0,74 г(45%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 205-212 С. Оптическое вращение: аD = -31,88 (С = 1,метанол). Пример 10. (-)-2-Спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота. Смесь 0,74 г продукта примера 9 и 10 мл воды перемешивают при 25 С, доводят рН от 6,81 до 1,0, используя 1N HCl. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, а продукт собирают фильтрованием и сушат, получая 0,35 г (75%) указанного в заголовке соединения. Т.пл. 310 С (разлагается). Масс-спектр с полевой десорбцией: 210,1(М+). Оптическое вращение: аD = -24,22 (С = 1,метанол). Элементный анализ. Вычислено для С 9 Н 10N2O4: С 51,43, Н 4,80,N 13,33. Найдено: С 51,67, Н 4,87, N 13,61. Пример 11. (+)-2-Аминобицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновая кислота. Раствор 184 г (-)-2-спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты и 1750 мл 3N NaOH кипятят с обратным холодильником до завершения реакции по данным высокоэффективной жидкостной хроматогра 7 фии. Через 28 ч раствор охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через бумагу из стекловолокна для удаления следовых количеств нерастворимых веществ. Используя концентрированную НСl, доводят рН до 3,0. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и 2 ч при 0 С. Осажденный продукт собирают фильтрованием, промывают 170 мл холодной воды и сушат, получая 152,5 г (86%) указанного в заголовке соединения. Масс-спектр с полевой десорбцией: m/z = 186,1 (М+). Оптическое вращение: аD= 23,18 (С = 1,1N HCl). Пример 12. Соль 2-оксобицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты с (S)-1-фенилэтиламином. Суспензию 1,0 г продукта примера 4 и 10 мл ацетона кипятят с обратным холодильником и объединяют с 1 мл воды, получая прозрачный раствор. После охлаждения до 5 С полученную суспензию фильтруют и собранное твердое вещество промывают 5 мл холодного 10% раствора воды в ацетоне и сушат, получая 0,42 г указанного в заголовке соединения. Превращение образца соли в (+)-2-оксобицикло [3.1.0]гексан 6-карбоновую кислоту по методике примера 5 и анализ показывают, что хиральная чистота составляет 90,2%. Энантиомерный избыток определяют, используя способ, описанный в примере 4. Пример 13. Соль 2-оксобицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты с (S)-1-фенилэтиламином. К 0,7 г соединения, полученного в примере 3, добавляют при комнатной температуре 7 мл раствора 10% воды в ацетоне. Полученный раствор объединяют при комнатной температуре с(S)-1-фенилэтиламином (1 экв.) и 0,5 мл 10% воды в ацетоне. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют несколько травочных кристаллов соли, полученной в примере 12, и перемешивают еще 6 ч. Полученную суспензию охлаждают до 5 С, фильтруют, а собранное твердое вещество промывают 1,5 мл 10% раствора воды в ацетоне и сушат, получая 0,35 г (26,7%) указанной в заголовке соли. Превращение образца соли в(+)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6 карбоновую кислоту по методике примера 5 и анализ показывают, что хиральная чистота со 8 ставляет 92% энантиомерный избыток. Энантиомерный избыток определяют, используя способ, описанный в примере 4. Для получения соли 2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты с (S)-1 фенилэтиламином можно также использовать другие комбинации растворителей. Например,замена 10% раствора воды в ацетоне на 30% раствор этанола в этилацетате дает указанную в заголовке соль с 29% выходом и 82% энантиомерного избытка. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения(+)-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что включает гидролиз (-)-2 спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты или ее соли и необязательное образование фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что гидролиз проводят в присутствии кислоты или основания в качестве катализатора. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что катализатором является соляная кислота, бромисто-водородная кислота, карбонат щелочного металла, гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидролиз проводят в воде. 5. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидролиз проводят при температуре в интервале от 0 до 130 С. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что гидролиз проводят при кипячении. 7. (-)-2-Спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0] гексан-6-карбоновая кислота или ее соль. 8. Соединение по п.7, которое является (-)2-спиро-5'-гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6 карбоновой кислотой или солью (-)-2-спиро-5'гидантоинбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты и (R)-1-фенилэтиламина. 9. 2-Оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота или ее соль. 10. Соединение по п.9, которое является