Таблетка для глотания, включающая в себя парацетамол

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим Nацетилпараминофенол, известный под названиями парацетамол, ацетаминофен и АПАФ(далее называемый парацетамолом). В частности, данное изобретение относится к быстродействующему препарату парацетамола в форме таблетки или капсулы для глотания, которая обладает значительно улучшенной скоростью всасывания после проглатывания ее пациентом. Парацетамол представляет собой аналгезирующее и жаропонижающее средство, которое широко применяют в лекарствах, отпускаемых по рецепту и без него, часто в сочетании с другими биологически активными соединениями. Было обнаружено, что после проглатывания парацетамола в твердой форме, такой как таблетка или капсула, скорость всасывания и, следовательно, наступления фармакологического действия будут изменяться от пациента к пациенту и иногда могут быть очень медленными. Было сделано множество попыток улучшить скорость наступления действия, например,ускоряя распадаемость таблеток путем производства шипучих препаратов. Публикация патента Великобритании GB 2103087 (Bristol-Myers) описывает аналгезирующую композицию, содержащую парацетамол, которая обладает увеличенной скоростью всасывания. GB 2103087 ссылается на публикацию (J. Wojcicki и др., Zbl. Pharm., 118, (1979),том 2-3), описывающую исследования фармакокинетики парацетамола, в которых разовую пероральную дозу парацетамола, составляющую 1000 мг, вводили вместе с 4000 мг антацидного средства в форме карбоната кальция. Согласно ссылке, данной в GB 2103087, было обнаружено, что такая комбинация уменьшает скорость всасывания парацетамола по сравнению со скоростью всасывания одного лишь парацетамола(1000 мг). В соответствии с GB 2103087, улучшенной скорости всасывания достигают путем совместного введения терапевтической дозы, включающей в себя от приблизительно 150 мг до приблизительно 2000 мг, парацетамола с антацидным средством в количестве от приблизительно 60 мг до приблизительно 1200 мг. В публикации утверждается, что можно применять любое антацидное средство или их комбинации,обычно применяемые для нейтрализации желудочных кислот. В GB 2103087 карбонат кальция, карбонат магния, комбинация карбоната кальция и карбоната магния, бикарбонат натрия и гидроксид магния определены как антацидные средства, представляющие особый интерес. ВGB 2103087 приведены примеры композиций,включающих в себя комбинации парацетамола с карбонатом кальция, со смесью карбоната кальция и карбоната магния и с бикарбонатом натрия. 2 Примеры из GB 2103087 включают в себя два препарата в виде таблетки, содержащие парацетамол и бикарбонат натрия; первый препарат включает в себя 325 мг парацетамола и 225 мг бикарбоната натрия, где массовое отношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет 0,69 к 1, и второй препарат включает в себя 500 мг парацетамола и 225 мг бикарбоната натрия,где массовое отношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет 0,4 к 1. При введении различных препаратов, примеры которых приведены в GB 2103087, здоровым добровольцам,было обнаружено, что для всех тестируемых препаратов фактическое увеличение скорости всасывания составляет от 7 до 31% по сравнению со стандартными таблетками парацетамола. В настоящее время неожиданно было обнаружено, что если взять бикарбонат натрия и объединить его с парацетамолом в препарате в виде таблетки или капсулы, так, что он представлен в количестве, составляющем, по меньшей мере, 300 мг на таблетку, при массовом отношении бикарбоната к парацетамолу, составляющем, по меньшей мере, 0,74 к 1, то можно создать таблетку или капсулу для глотания, которая обеспечивает статистически значимое улучшение скорости всасывания по сравнению со скоростью, которая достигается при введении имеющейся в продаже таблетки парацетамола, не содержащей бикарбоната натрия. Это улучшение не наблюдается, при сочетании в тех же соотношениях других антацидных средств, например карбоната кальция, с парацетамолом в твердой лекарственной форме. Более удивительно то, что скорость всасывания после перорального введения такой твердой лекарственной формы, включающей в себя парацетамол и бикарбонат натрия, также обнаруживает улучшение по сравнению со скоростью, которая достигается после перорального введения водного раствора имеющегося в продаже растворимого продукта, содержащего парацетамол и бикарбонат натрия. В контексте настоящего изобретения увеличение скорости всасывания по сравнению с другими композициями парацетамола может быть продемонстрировано как возрастание Смакc, где Смакc представляет собой максимальную концентрацию парацетамола в сыворотке, или при измерении площади под кривой зависимости концентрации от времени в течение первых 20 мин после введения дозы(ППК 0-20). В соответствии с настоящим изобретением, предложен препарат в виде таблетки или капсулы для глотания, включающий в себя от 300 мг до 600 мг парацетамола и от 300 мг до 1200 мг бикарбоната натрия, где массовое отношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет, по меньшей мере, 0,74 к 1. Во избежание неясности следует уточнить,что таблетка для глотания представляет собой таблетку, которая предназначена для глотания 3 целиком, а не таблетку, которая предназначена для растворения или суспендирования в воде перед введением, например таблетку, содержащую значительное количество шипучих компонентов. Препарат в виде таблетки или капсулы по изобретению предпочтительно содержит либо 325 мг, либо 500 мг парацетамола. Наиболее благоприятное количество бикарбоната натрия,присутствующее в препарате, составляет, по меньшей мере, 370 мг, например, по меньшей мере, 400 мг или 500 мг и в лучшем случае не больше чем 1000 мг, предпочтительно не больше чем 800 мг и, более предпочтительно не больше чем 700 мг. Наиболее благоприятное массовое отношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет, по меньшей мере, 0,8 к 1, предпочтительно, по меньшей мере, 1:1 и,наиболее предпочтительно, по меньшей мере,1,25 к 1. Препараты по изобретению, как правило,содержат, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент, обычно применяемый для производства препаратов в виде таблеток и/или капсул. Пригодные эксципиенты, которые могут быть введены в состав препарата, включают в себя смазывающие вещества, например стеарат магния и стеариновую кислоту; разрыхлители, например, производные целлюлозы; крахмалы; связывающие вещества,например модифицированные крахмалы и производные целлюлозы; скользящие вещества,например коллоидные диоксиды кремния; вещества, способствующие прессованию, например производные целлюлозы; а также консерванты, суспендирующие вещества, увлажнители, корригенты, наполнители, адгезивы, красители, подсластители, подходящие по своей форме. Вдобавок к парацетамолу, бикарбонату натрия и фармацевтически приемлемому эксципиенту, препараты по изобретению могут также содержать другие фармацевтически активные вещества, например другие аналгезирующие вещества, противовоспалительные аналгезирующие вещества, противоотечные вещества,антигистаминные вещества, противокашлевые вещества и.т.д. Препараты могут также содержать фармацевтически приемлемый аналгезирующий адъювант, например кофеин. Согласно данному изобретению также предложен способ приготовления препарата в виде таблетки или капсулы по изобретению,который включает в себя смешивание парацетамола и бикарбоната натрия вместе с любыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами,дополнительными фармацевтически приемлемыми активными веществами или адъювантами. Таким образом, парацетамол и бикарбонат натрия могут быть смешаны вместе с одним или более, чем с одним связывающим веществом и гранулированы с использованием воды. Полу 001918 4 ченная в результате гранула затем может быть высушена, просеяна и смешана с дополнительными эксципиентами, такими как смазывающее вещество и разрыхлитель перед тем, как быть спрессованной в таблетки. В качестве альтернативы, бикарбонат натрия может быть исключен из стадии гранулирования, и добавлен потом вместе с другими эксципиентами. При альтернативном способе таблетки можно приготовить,используя парацетамол с такими свойствами,которые подходят для прямого прессования,включая имеющиеся в продаже формы, что устраняет необходимость стадии гранулирования. Таблетки можно также приготовить другими способами, известными в данной области, такими как формование экструдированной смеси. Для производства капсул парацетамол и бикарбонат натрия можно смешивать и гранулировать так же, как для производства таблеток, и заполнять ими оболочки капсул подходящего размера до достижения желаемой массы заполнения. Как указано выше, препараты по изобретению обладают увеличенной Смакс, где Смакс представляет собой максимальную концентрацию парацетамола в сыворотке, по сравнению с другими композициями парацетамола. Сравнительные эксперименты продемонстрировали увеличенную Смакс относительно Смакс, полученной не только для таблеток для глотания, содержащих только парацетамол или парацетамол плюс карбонат кальция, но также для патентованных растворимых препаратов парацетамола. Кроме того, препараты, согласно изобретению, обладают увеличенной (ППК 0-20), указывающей на увеличенную скорость всасывания парацетамола, по сравнению со стандартными таблетками парацетамола для глотания. На самом деле, плазменный профиль для препаратов парацетамола, согласно настоящему изобретению, сравним с профилем, который,как ожидается, будет достигаться при внутривенном введении дозы парацетамола. Seymore RA, European J. Clin. Pharmacol., 20, 215-218,(1981) приводит значение 23,7 мг/л в плазме крови после внутривенной дозы парацетамола,составляющей 1000 мг. Как правило, внутривенное введение дозы лекарственных средств рекомендуется для достижения быстрого максимального терапевтического эффекта, который недостижим при пероральном введении дозы. Однако внутривенное введение дозы может быть и болезненным, и неудобным. Более того,поскольку такое лекарство, как парацетамол,который обладает низкой растворимостью, как правило, не пригодно для приготовления препаратов для внутривенного введения, настоящее изобретение соответственно представляет значительную практическую пользу. Более того, добавление бикарбоната натрия в массовом отношении согласно настоящему изобретению, обладает потенциальным дополнительным преимуществом, заключаю 5 щимся в том, что оно может уменьшить для пациента потенциальную возможность пострадать от токсических эффектов, вызываемых передозировкой парацетамола, которые могут иметь летальные последствия или, самое меньшее,приводить к необратимому повреждению печени. Прием внутрь приблизительно 40 таблеток,содержащих по 500 мг парацетамола, обычно вызывает серьезное повреждение печени и иногда оказывается летальным. Доза бикарбоната натрия, вызывающая рвоту, такова, что для большинства пациентов она будет достигаться после проглатывания таблеток по настоящему изобретению прежде, чем количество попавшего внутрь парацетамола достигнет уровня, который может оказаться летальным. Другое потенциальное преимущество препаратов по настоящему изобретению заключается в лечении мигрени. Патентованные вещества, предназначенные для облегчения головной боли, связанной с мигренью, содержащие парацетамол, также содержат ингредиенты, такие,как, например, метаклопрамид, который включают для ослабления желудочного застоя, который сопутствует мигрени, и стимулирования опорожнения желудка для того, чтобы увеличить уровни парацетамола в сыворотке крови. Такие ингредиенты могут вызывать нежелательные побочные эффекты. Препараты по настоящему изобретению, которые обладают неожиданно увеличенной скоростью всасывания и, таким образом, устраняют необходимость в дополнительных ингредиентах, дающих побочные эффекты, очевидно являются выгодными. Следующие примеры (1-10) представляют собой иллюстрации изобретения. Сравнительный пример А находится вне объема данного изобретения, но его включили для того, чтобы дополнительно продемонстрировать преимущества изобретения. Пример 1. Гранула, подходящая для прессования в таблетки, была приготовлена из следующих ингредиентов Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия Ингредиенты 1-6 были просеяны через сито 16 меш в подходящую мешалку и гранулированы вместе с подходящим количеством деионизированной воды с формированием гранулы средняя/крупная. Гранула была высушена в подходящей печи при 45 С до содержания воды,составляющего 1%. Полученную в результате 6 высушенную гранулу затем пропускали через сито 12 меш с получением белой гранулы (выход 20,250 кг). Пример 2. Таблетки готовили из следующих ингредиентов: ингредиент(г) 1. Гранула по примеру 1 1194,00 19104,00 2. Крахмал (кукурузный) 10,00 160,00 3. Тальк 15,00 240,00 4. Стеариновая кислота 5,00 80,00 5. Acdisol 36,70 587,20 Итого 1260,70 20171,20 Ингредиенты 1-5 были просеяны через сито 16 меш в подходящий смеситель и перемешаны. Образовавшаяся в результате смесь затем была спрессована в таблетки, с применением подходящей капсулы, формованной механической обработкой с получением белых таблеток,имеющих форму капсулы (масса на выходе 1260,7 мг). Окончательная композиция таблеток была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 500 мг парацетамола и 630 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1,26:1. Пример 3. Таблетки (масса на выходе 1023,82 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7.Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 500 мг парацетамола и 400 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 0,8:1. Пример 4. Таблетки (масса на выходе 993,82 мг) были приготовлены способом, аналогичным описан 7 ным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 500 мг парацетамола и 370 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 0,74:1. Пример 5. Таблетки (масса на выходе 1430,7 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 500 мг парацетамола и 800 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1,6:1. Пример 6. Таблетки (масса на выходе 923,82 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7.Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 400 мг парацетамола и 400 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1:1. 8 Пример 7. Таблетки (масса на выходе 1223,82 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 600 мг парацетамола и 500 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 0,83:1. Пример 8. Таблетки (масса на выходе 819,46 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 325 мг парацетамола и 409,5 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1,26:1. Пример 9. Таблетки (масса на выходе 1291,56 мг) были приготовлены смешиванием ингредиентов 17 вместе и прессованием с применением подходящего таблеточного пресса: Ингредиент мг/таблетку 1. Парацетамол со свойствами, подходящими для прямого прессования (90%) 555,56 2. Бикарбонат натрия 630,00 3. Микрокристаллическая целлюлоза 50,00 4. Explotab (натрия крахмал гликолят) 25,00 5. Crosspovidone XL10 25,00 6. Лаурилсульфат натрия 3,00 7. Стеарат магния 3,00 Итого 1291,56 Каждая таблетка содержит 500 мг парацетамола и 630 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1,26:1. Пример 10. Капсулы были приготовлены следующим образом: Были повторены стадии гранулирования,просеивания и смешивания из примеров 1 и 2. Полученным в результате порошком заполняли твердые желатиновые капсулы с массой заполнения на выходе, составляющей 819,46 мг, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Бикарбонат натрия (тонкоизмельченный) 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая капсула содержит 325 мг парацетамола и 409,5 мг бикарбоната натрия при отношении бикарбонат натрия:парацетамол, составляющем 1,26:1. Сравнительный пример А. Таблетки (масса на выходе 988,23 мг) были приготовлены способом, аналогичным описанным в примерах 1 и 2, но с использованием других количеств ингредиентов и заменяя бикарбонат натрия карбонатом кальция, так что окончательная формула была следующей: Ингредиент 1. Парацетамол (тонкоизмельченный) 2. Карбонат кальция 3. Крахмал (кукурузный) 4. Крахмал (прежелатинированный) 5. Povidone K25 6. Сорбат калия 7. Тальк 8. Стеариновая кислота 9. Acdisol Итого Каждая таблетка содержала 500 мг парацетамола и 375 мг карбоната кальция при отношении карбонат кальция:парацетамол, составляющем 0,75:1. Биоисследование Следующие продукты сравнивали в перекрестном фармакокинетическом исследовании,включающем в себя пять направлений, проведенном на 15 здоровых людях-добровольцах,которые некоторое время голодали: Тестируемая формула А Тестируемая формула Б Тестируемая формула В Тестируемая формула Г Таблетки по примеру 2 Таблетки по примеру 3 Таблетки по примеру для сравнения А Имеющиеся в продаже таблетки для глотания,содержащие парацетамол(500 мг) и не содержащие бикарбоната натрия Каждый доброволец проглатывал 2 таблетки одного из препаратов, запивая 100 мл воды, повторяя такой прием 5 раз, разделенных промежутками времени, составляющими, по меньшей мере, 48 ч. Для тестируемой формулы Д две таблетки растворяли в 100 мл воды перед проглатыванием. Образцы крови брали на 5, 10,15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90, 120, 180,240, 360, 480 и 720 мин после введения дозы. Уровни парацетамола в сыворотке определяли при помощи ВЭЖХ и профили зависимости уровней парацетамола в сыворотке от времени для каждого добровольца наносили на график. Значимых различий в площади под кривой зависимости уровня в сыворотке от времени(ППК 0-) не было обнаружено для любой из формул. Максимальные концентрации парацетамола в сыворотке (Смакс) после введения дозы составили: Тестируемая формула А Тестируемая формула Б Тестируемая формула В Тестируемая формула Г Тестируемая формула Д Смакс для формулы А была статистически значимо выше, чем Смакс, наблюдаемая для формулы В (р 0,0002), Г ( р 0,002) и Д (р 0,02). Не обнаружили статистически значимых различий между Смакс для формул А и Б. Смакс для формулы Б была значимо выше, чем Смакс, наблюдаемая для формулы В (р 0,01) и формулы Г (р 0,02). Измеряли среднюю площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени в промежутке времени от 0 до 20 мин(ППК 0-20) для препарата А была в 3,5 раза больше, чем для препарата Г и (ППК 0-20) для препарата Б была в 2,5 раза больше, чем для препарата Г, оба из этих различий были статистически значимыми, указывая на то, что скорость всасывания парацетамола по изобретению увеличилась на коэффициент, составляющий вплоть до 250%, по сравнению с обычными таблетками парацетамола для глотания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат в виде таблетки или капсулы для глотания, включающий в себя от 300 до 600 мг парацетамола и от 300 до 1200 мг бикарбоната натрия вместе, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом,где массовое соотношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет, по меньшей мере, 0,74 к 1. 2. Препарат по п.1, включающий в себя, по меньшей мере, 370 мг бикарбоната натрия. 3. Препарат по п.1 или 2, включающий в себя не более чем 1000 мг бикарбоната натрия. 4. Препарат по любому из пп.1-3, содержащий 500 мг парацетамола. 12 5. Препарат по любому из пп.1-3, содержащий 325 мг парацетамола. 6. Препарат по любому из пп.1-5, где массовое соотношение бикарбоната натрия к парацетамолу составляет, по меньшей мере, 0,8 к 1. 7. Способ приготовления препарата в виде таблетки или капсулы для глотания, как определено по любому из пп.1-6, при котором смешивают парацетамол и бикарбонат натрия вместе с любыми фармацевтически приемлемыми эксципиентами, дополнительными фармацевтически приемлемыми активными агентами или адъювантами.