Долговременное лечение вич-инфекции

Данное изобретение относится к применению парентеральной препаративной формы, содержащей эффективное против вируса количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и носитель, для изготовления лекарственного средства для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, в котором препаративная форма вводится периодически посредством подкожного или внутримышечного введения с интервалом времени в диапазоне от двух недель до одного года. Барт Ливен Элвире Колетт, Краус Гюнтер(BE), Ван'т Клостер Гербен Альберт Элетериус (NL) 014914 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к долговременному лечению ВИЧ инфекции путем периодического парентерального введения препаративной формы, содержащей NNRTI TMC278, через относительно длительные интервалы времени. Уровень техники в области изобретения Лечение (ВИЧ) инфекции, известной также как синдром приобретенного иммунодефицита (AIDS),остается важнейшей задачей медицины. ВИЧ способен избегать иммунологического давления, адаптируясь к разнообразным типам клеток и условиям роста, и развивать сопротивляемость против доступных в настоящее время лекарственных терапий. Последние включают в себя нуклеозидные ингибиторы обратных транскриптаз (NRTIs), ненуклеозидные ингибиторы обратных транскриптаз (NNRTIs), нуклеотидные ингибиторы обратных транскриптаз (NtRTIs), ингибиторы ВИЧ протеаз (PIs) и более поздние ингибиторы слияния. Хотя каждое из этих лекарств эффективно в подавлении ВИЧ, при использовании по отдельности сталкиваются с выживанием резистентных мутантов. Это привело к введению комбинированной терапии с помощью нескольких анти-ВИЧ агентов, обычно имеющих различные профили активности. В частности введение "HAART" (высокоактивная антиретровирусная терапия) привело к значительному улучшению анти-ВИЧ терапии, выражавшемуся в значительном снижении связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности. Современные руководства по антиретровирусной терапии рекомендуют режим такой тройной комбинированной терапии даже для начального лечения. Однако ни одна из доступных в настоящее время лекарственных терапий не способна полностью устранять ВИЧ. Даже HAART может столкнуться с проявлением резистентности часто вследствие отсутствия адгезии и нестойкости антиретровирусной терапии. В этих случаях эффективность HAART может быть восстановлена путем замены одного из ее компонентов на компонент, принадлежащий к другому классу. При правильном применении лечение с помощью комбинаций HAART может подавить вирус на много лет, даже десятилетий до уровня, который уже не может вызвать проявлений AIDS. Один из классов лекарственных средств против ВИЧ, который часто используют в HAART, относится к NNRTIs, множество которых в настоящее время коммерчески доступны, а некоторые другие находятся на разных стадиях разработки. NNRTI, разрабатываемый в настоящее время, представляет собой соединение 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил,также обозначаемый как ТМС 278. Это соединение не только демонстрирует выраженную активность против дикого типа ВИЧ, но также против многих его мутантных вариантов. Соединение ТМС 278, его фармакологическая активность, а также ряд процедур для его изготовления были описаны в WO03/16306. Примеры различных общепринятых форм фармацевтических дозировок включают в себя таблетки, капсулы, капли, суппозитории, растворы для орального введения и инъекционные растворы. Вследствие их фармакокинетических свойств и необходимости поддержать уровень в плазме выше минимального применяемые в настоящее время анти-ВИЧ лекарства требуют частого введения в относительно высоких дозах. Число и/или объем форм дозировок, которые требуется вводить, обычно обозначают как "медикаментозная нагрузка". Высокая медикаментозная нагрузка является нежелательной по многим соображениям, таким как частота приема, часто связанная неудобством глотать большие формы дозировок, также как с необходимостью хранить и транспортировать большое количество или объем пилюль. Большая медикаментозная нагрузка повышает риск того, что пациенты не будут принимать всю дозу целиком, таким образом, не выполняя предписанного режима приема дозировки. Также это связано с уменьшением эффективности лечения, что также ведет к возникновению вирусной резистентности. Проблемы, связанные с большой медикаментозной нагрузкой, умножаются, когда пациент должен принимать комбинацию различных анти-ВИЧ агентов. Следовательно, было бы желательно получить ингибируную ВИЧ терапию, которая уменьшает медикаментозную нагрузку в том, что касается введения форм дозировки сравнительно малого размера, и кроме того, не требует частого приема. Было бы привлекательно получить анти-ВИЧ терапию, сопряженную с введением лекарственных форм через длительные интервалы времени, такие как одна неделя или более или даже один месяц или более. В настоящее время установлено, что периодическое введение парентеральных препаративных формNNRTI TMC278 через интервалы времени в одну неделю или более длительные, такие как один год, приводят к таким их уровням в плазме, которые адекватны для подавления ВИЧ. Это позволяет уменьшить число введений, что выгодно с точки зрения медикаментозной нагрузки и соблюдением пациентом лечения. Сущность изобретения Один из аспектов данного изобретения относится к применению парентеральной препаративной формы, содержащей эффективное противовирусное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и носитель для изготовления лекарственного средства для лечения субъектов, инфицированных ВИЧ, в котором препаратвная форма вводится периодически через интервал времени в диапазоне от одной недели до одного года. Или данное изобретение относится к применению парентеральной препаративной формы, содержащей эффективное противовирусное количество ТМС 278-1 014914 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и носитель для лечения субъектов,инфицированных ВИЧ, в котором препаративная форма вводится периодически через интервалы времени в диапазоне от одной недели до одного года. В другом аспекте данное изобретение обеспечивает способ лечения субъекта, инфицированного ВИЧ. Указанный способ включает введение парентеральной препаративной формы, содержащей эффективное противовирусное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты и носитель, в котором препаративная форма вводится периодически через интервалы времени в диапазоне от одной недели до одного года. В одном из вариантов воплощения данное изобретение касается применения или способа, описанного в данном документе, в котором парентеральная препаративная форма вводится или должна вводиться через интервалы времени, находящиеся в диапазоне от одной недели до одного месяца, или в диапазоне от одного месяца до трех месяцев, или в диапазоне от трех месяцев до шести месяцев, или в диапазоне от шести месяцев до двенадцати месяцев. В еще одном варианте воплощения данное изобретение касается применения или способа, описанных в данном документе, в котором парентеральная форма вводится или должен вводиться один раз в каждые две недели, или один раз каждый месяц, или один раз каждые три месяца. Подробное описание изобретения Соединение, используемое в данном изобретении, представляет собой 4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6 диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, имеет непатентованное наименование рилпивирин, также известно как ТМС 278 (или ранее обозначавшееся как R278474). ТМС 278 находится в клинической разработке как ингибитор ВИЧ, относящийся к классу NNRTI. ТМС 278 может быть использован в форме основания или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности в форме соли присоединенной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли присоединенной означают, что они содержат терапевтически активные нетоксические формы солей. Соли присоединенной кислоты могут быть получены путем обработки основной формы соответствующей как неорганической кислотой, например кислотой, содержащей галогены и водород, например соляной, бромисто-водородной и подобной; серной кислотой; азотной кислотой; фосфорной кислотой и подобной; или органическими кислотами, например уксусной, пропионовой, гликолевой, 2-молочной, 2 пировиноградной, щавелевой, малоновой, янтарной, малеиновой, фумаровой, яблочной, винной, 2 гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, 4 метилбензолсульфоновой,циклогексансульфаминовой,2-гидроксибензойной,4-амино-2 гидроксибензойной и подобными кислотами. Термин "соли присоединения кислоты" также включает в себя гидраты и формы присоединения растворителей, которые могут быть получены из соединения ТМС 278. Примерами таких форм являются,например, гидраты, алкоголяты и подобное. ТМС 278 существует в стереоизомерных формах, более конкретно в Е- и Z-изомерных формах. Оба изомера могут быть использованы в данном изобретении. Всякая ссылка на ТМС 278, сделанная в данном документе, означает, что это включает в себя Е- или Z-форму, как и какие-либо смеси обеих форм. Предпочтительной формой ТМС 278 для использования по данному изобретению является Е-изомер, т.е. (Е)4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который обозначается как Е-ТМС 278. Z-изомер ТМС 278, т.е. (Z)-4-4-4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]2-пиримидинил]амико]бензонитрил, который может быть обозначен как Z-TMC278), также может быть использован. Всякая ссылка на Е-форму ТМС 278 (т.е. Е-ТМС 278) в данном документе означает чистый Е-изомер или любую изомерную смесь Е- и Z-форм, в которой Е-форма присутствует преимущественно, т.е. изомерную смесь, содержащую более чем 50% или, в частности, более чем 80% Е-формы или даже более чем 90% Е-формы. Особый интерес представляет Е-форма, по существу, свободная от Z-формы. В данном контексте "по существу, свободный" обозначает смеси E-Z без или почти без Z-формы, например изомерные смеси, содержащие 90, в частности 95 или даже 98 или 99% Е-формы. Равным образом, всякое упоминание, сделанное в данном документе, Z-формы ТМС 278 (т.е. Z-TMC278) означает чистый Zизомер либо какую-либо изомерную смесь Z- и Е-форм, в которой Z-форма присутствует преимущественно, т.е. изомерную смесь, содержащую более чем 5% или, в частности, более чем 80% Z-формы, или даже более чем 90% Z-формы. Особый интерес представляет Z-форма, по существу, свободная от Еформы. В данном контексте "по существу свободные" означает смеси E-Z, в которых отсутствует или почти отсутствует Е-форма, например изомерные смеси, содержащие до 90, в частности 95 или даже 98 или 99% Z-формы. Также следует в применение по данному изобретению включить соли стереоизомерных форм ТМС 278, в частности упомянутые выше соли Z-TMC278 или Е-ТМС 278. Термин "ТМС 278" в данном документе относится как к основной форме, так и к его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислоты, а также к стереоизомерным формам ТМС 278, а также к любой фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты указанной стереоизомерной формы. В частности, термин "ТМС 278" относится к Е-изомеру ТМС 278, также как и к его фармацевтически при-2 014914 емлемым солям присоединения кислот. Введение ТМС 278 по данному изобретению может быть достаточным для лечения ВИЧ-инфекции,однако в значительном числе случаев может быть рекомендовано одновременное введение других ингибиторов ВИЧ. Последние предпочтительно включают ВИЧ-ингибиторы других классов, в частности выбранные из NRTI, PI и ингибиторов слияния. В одном из вариантов воплощения другим ВИЧингибитором, который вводится одновременно, является PI. В еще одном варианте воплощения другим ВИЧ-ингибитором, который вводится одновременно, является NRTI. ВИЧ-ингибиторы, которые могут быть введены одновременно, могут быть теми, которые применяются в комбинациях HAART, содержащих NNRTI. Например, совместно могут быть введены еще два NRTI или NRTI и PI. Такое совместное введение может быть оральным или парентеральным. В определенных случаях лечение ВИЧ-инфекции может быть ограничено только введением парентеральной формы ТМС 278 в соответствии с методологией по данному изобретению, т.е. как монотерапия без совместного введения дополнительных ингибиторов ВИЧ. Такой вариант может быть рекомендован,например, при относительно низкой вирусной нагрузке, например, когда вирусная нагрузка (представленная как количество копий вирусной РНК в определенном объеме сыворотки) ниже чем примерно 200 копий/мл, в частности ниже чем примерно 100 копий/мл, более конкретно ниже чем 50 копий/мл, более конкретно ниже уровня детектирования вируса. В одном из вариантов воплощения этот тип монотерапии применятся после первоначального лечения с помощью комбинации лекарственных средств против ВИЧ, в частности какой-либо комбинацией HAART в течение определенного периода времени до тех пор, пока вирусная нагрузка в плазме крови не достигнет вышеупомянутого низкого уровня содержания вируса. Таким образом, еще один предмет данного изобретения относится к использованию парентеральной формы, содержащей эффективное против вируса количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, а также носитель для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, или для производства лекарственного средства для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ, в котором препаративная форма вводится после лечения указанного пациента комбинацией ингибиторов ВИЧ и препаративная форма вводится периодически через интервал времени, который находятся в диапазоне от одной недели до одного года. Еще один аспект данного изобретения предоставляет способ долговременного лечения субъектов,инфицированных ВИЧ. Указанный способ включает: (i) лечение указанного субъекта комбинацией ингибиторов ВИЧ с последующим (ii) периодическим введением парентеральной формы, содержащей эффективное количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и носителя, в котором препаративную форму вводят через интервал времени, находящийся в диапазоне от одной недели до одного года. В одном из вариантов воплощения при применении или в способе, упомянутом в предыдущих двух абзацах, периодическое лечение парентеральной препаративной формой ТМС 278 начинают или должны начинать после лечения комбинацией лекарственных средств против ВИЧ, уменьшающей вирусную нагрузку ниже примерно 200 копий/мл, в частности ниже примерно 100 копий/мл, более конкретно ниже 50 копий/мл или ниже предела обнаружения вируса. Парентеральные формы ТМС 278 вводят периодически через интервалы времени, по меньшей мере,в одну неделю, или более конкретно через интервал времени, упомянутый в данном документе, что означает, что парентеральную форму вводят без каких-либо дополнительных промежуточных введений ТМС 278. Или иными словами, ТМС 278 вводят в конкретные моменты времени, разделенные друг от друга периодом времени по меньшей мере в одну неделю или более конкретно через интервал времени,упомянутый в данном документе, в течение которого ТМС 278 не вводится. Следовательно, режим введения прост, требует немногих введений и потому резко уменьшает проблему "медикаментозной нагрузки", с которой сталкиваются при стандартном медикаментозном лечении ВИЧ. Это в свою очередь повышает соблюдение пациентом предписанного медикаментозного лечения. Парентеральные формы ТМС 278 могут быть введены через интервалы времени, упомянутые выше. В одном из вариантов воплощения интервал времени находится в диапазоне от одной до двух недель,или от двух до трех недель, или от трех до четырех недель. В еще одном воплощении интервал времени находится в диапазоне от одного до двух месяцев или от двух до трех месяцев, или от трех до четырех месяцев. Интервал времени может составлять по меньшей мере одну неделю, но может также составлять несколько недель, например 2, 3, 4, 5 или 6 недель, или интервалы времени в один месяц или несколько месяцев, например 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или даже дольше, например 7, 8, 9 или 12 месяцев. В одном из вариантов воплощения парентеральную препаративную форму вводили через интервал времени в один,два или три месяца. Эти более длительные периоды между каждым введением парентеральной формы дают дополнительное облегчение "медикаментозной нагрузки" и соблюдение схемы лечения. Для большего соблюдения пациентами схемы лечения можно порекомендовать принимать лекарство в определенный день недели, когда препаративную форму вводят еженедельно или в определенный день месяца,когда введение ежемесячное. Интервалы времени между каждым введением парентеральной препаративной формы ТМС 278 могут варьировать. Например, интервалы могут быть короче, когда полагают,-3 014914 что уровень ТМС 278 в плазме крови слишком низок, например, когда он приближается к минимальному уровню в плазме крови, определенному ниже в данном документе. Интервалы могут быть более длительными, когда полагают, что уровень ТМС 278 в плазме крови слишком высок. В одном из вариантов воплощения парентеральные препаративные формы ТМС 278 вводят через одинаковые интервалы времени, например каждую неделю или каждые две недели, каждый месяц или каждый некоторый интервал времени, упомянутый в данном документе. Равные интервалы времени имеют то преимущество, что введение, например, в один и тот же день недели или один и тот же день месяца, таким образом, вносит вклад в соблюдение схемы лечения. Так, как это используется в данном документе, термин "лечение ВИЧ-инфекции" относится к ситуации лечения субъекта, инфицированного ВИЧ. Термин "субъект" конкретно относится к человеку. Предпочтительно, парентеральную форму вводят одноразово, например, путем одной инъекции через интервалы времени, по меньшей мере, в одну неделю, например путем одной инъекции каждую неделю или одной инъекции каждый месяц. Вводимую дозу ТМС 278, которая составляет количество ТМС 278 в парентеральной препаративной форме для применения по данному изобретению, выбирают так, чтобы концентрация ТМС 278 в плазме крови поддерживалась в течение продолжительного периода времени выше минимального уровня в плазме крови. Термин "минимальный уровень в плазме крови" в данном контексте означает наиболее низкий эффективный уровень в плазме крови, последний - это такой уровень ТМС 278 в плазме крови,который обеспечивает эффективное лечение ВИЧ, или, другими словами, такой уровень ТМС 278, который эффективен для подавления ВИЧ. Термины "эффективное лечение ВИЧ", "эффективное подавление вирусной нагрузки" или подобные термины означают, что лечение приводит к тому, что размножение ВИЧ подавляется до такого уровня, что вирусная нагрузка становится сравнительно низкой, например до вирусной нагрузки (представленной как количество копий вирусной РНК в определенном объеме сыворотки) ниже чем примерно 200 копий/мл, конкретно ниже примерно 100 копий/мл, более конкретно ниже 50 копий/мл, особенно ниже предела детектирования вируса. "Эффективное количество" означает такое количество ТМС 278,которое при введении уменьшает вирусную нагрузку, конкретно уменьшает вирусную нагрузку ниже числа копий, упомянутого выше. Термин "эффективный уровень в плазме крови" означает такой уровень ТМС 278 в плазме крови, который приводит к уменьшению вирусной нагрузки, в частности ниже числа копий, упомянутого выше. Конкретно, уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживается на уровне, выше минимального уровня в плазме крови, который находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 500 нг/мл, или от примерно 5 до примерно 200 нг/мл, или от примерно 5 до примерно 100 нг/мл, или от примерно 10 до примерно 50 нг/мл. Более конкретно, уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживают на уровне, выше минимального уровня в плазме крови, который находится в диапазоне от примерно 5 до примерно 50 нг/мл, или в диапазоне от примерно 10 до примерно 50 нг/мл, или в диапазоне от примерно 15 до примерно 50 нг/мл. В определенных вариантах воплощения уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживали выше минимального уровня в плазме крови, примерно 10 нг/мл, или примерно 15 нг/мл, или примерно 20 нг/мл, или примерно 40 нг/мл, или примерно 100 нг/мл, или примерно 200 нг/мл, или примерно 400 нг/мл. В конкретном варианте воплощения уровень ТМС 278 в плазме крови поддерживали выше уровня примерно 13,5 или примерно 20,3 нг/мл. Уровень ТМС 278 в плазме должен поддерживаться выше порогового уровня в плазме крови, поскольку при более низких уровнях лекарство может оказаться уже не эффективным, что повышает риск мутаций. Вводимая доза ТМС 278 также зависит от интервала времени, через который она вводится. Доза должна быть выше, если введения проводятся реже. Вводимая доза каждый раз должна рассчитываться, исходя от примерно 0,5 до примерно 50 мг/день, или примерно от 1 до примерно 20 мг/день, или от примерно 1 до примерно 10 мг/день, или от примерно 3 до примерно 7 мг/день, например примерно 5 мг/день. Это соответствует недельной дозе примерно 3,5 - примерно 350 мг, или примерно 7 - примерно 140 мг, или примерно 7 - примерно 70 мг,или примерно 21 - примерно 49 мг, например примерно 35 мг, или месячной дозе от примерно 15 до примерно 1,500 мг, или примерно 30 - примерно 600 мг, или примерно 30 - примерно 300 мг, или примерно 90 - примерно 210 мг, например примерно 150 мг. Умножение вышеупомянутой дневной дозы на количество дней за данный интервал времени дает дозы или дозу, соответствующую такому интервалу времени. Было обнаружено, что после введения уровень ТМС 278 в плазме крови остается более или менее стабильным, т.е. колеблется в ограниченных пределах. Было обнаружено, что уровень в плазме крови приближается к стабильному состоянию в течение длительного периода времени. Что касается "стабильного состояния", это означает условия, когда количество лекарства, присутствующего в плазме крови пациента, остается более или менее на одном и том же уровне в течение продолжительного периода времени. Уровень ТМС 278 в плазме, в целом, не проявляет спадов ниже минимального уровня в плазме, при котором лекарство эффективно. Выражение "остается более или менее на одном и том же уровне" не ис-4 014914 ключает, что могут существовать небольшие колебания концентрации в плазме в пределах приемлемого диапазона, например, конкретно в пределах примерно 30%, в пределах примерно 20%, еще более конкретно в пределах примерно 10%. Концентрация (или С) ТМС 278 в плазме субъекта обычно выражали в массе на единицу объема,обычно нанограммы на миллилитр (нг/мл). Для удобства в данном документе эта концентрация может быть обозначена как "концентрация лекарственного средства в плазме" или "концентрация в плазме". Концентрация ТМС 278 в плазме может достигать относительно высокого уровня, не вызывая существенных побочных эффектов, но не должна превышать максимального уровня в плазме (или Cmax), который является уровнем в плазма крови, когда ТМС 278 вызывает существенные побочные эффекты. Так,как это использовано в данном документе, термин "существенные побочные эффекты" означает, что побочные эффекты присутствуют у релевантного количества пациентов до такой степени, что побочные эффекты влияют на нормальную жизнь пациентов. Cmax TMC278 может быть определена из экстраполяции данных клеточных исследований или по оценке клинического исследования и предпочтительно не должна превосходить величины примерно 1000 нг/мл. В некоторых случаях в начале могли присутствовать небольшие пики концентрации в плазме вскоре после введения лекарства, после чего уровень в плазме достигает стабильного, как упоминалось выше. Парентеральные формы ТМС 278 могут быть введены путем внутривенной инъекции или предпочтительно путем подкожного или внутримышечного введения. Данное изобретение основано на применении парентеральных препаративных форм активного ингредиента ТМС 278 и поэтому вид носителя должен выбираться так, чтобы соответствовать парентеральному введению. Носитель должен быть жидким и может быть маслообразным, но в большинстве случаев должен быть водным. В последнем случае носитель содержит стерильную воду, хотя в него могут быть включены другие ингредиенты. Носитель может также содержать дополнительный растворитель, например спирт, такой как этанол, пропанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, или полимер, действующий как сорастворитель, такой как полиэтиленгликоль (PEG) или полиэтоксилированное касторовое масло (Cremophor). Для улучшения растворимости активного соединения в парентеральные формы активного ингредиента ТМС 278 могут быть добавлены дополнительные ингредиенты, имеющие эффект активизации растворения, такие как растворители и детергенты, или ингредиенты, являющиеся одновременно детергентами и растворителями. Примерами таких дополнительных ингредиентов являются циклодекстрины или производные циклодекстринов. Подходящими циклодекстринами являются -, -, -циклодекстрины или их эфиры и смеси их эфиров, в которых одна или более гидроксильная группа ангидроглюкозного остатка циклодекстрина замещена C1-6 алкилом, конкретно метилом, этилом или изопропилом, например случайным образом метилированным -CD (циклодекстрином); гидроксиС 1-6 алкилом, конкретно гидроксиэтилом, гидроксипропилом или гидроксибутилом; карбоксиС 1-6 алкилом, конкретно карбоксиметилом или карбоксиэтилом; C1-6 алкилкарбонилом, конкретно ацетилом. Особенно заслуживают внимания в качестве комплексообразующих веществ и/или растворителей -CD случайным образом метилированный-CD, 2,6-диметилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксиэтилCD, 2-гидроксипропилCD и (2 карбоксиметокси)пропилCD, и конкретно - 2-гидроксипропилCD (2-HPCD). Другими такими ингредиентами с поверхностно-активными свойствами являются полоксамеры, которые представляют собой блок-сополимеры полиоксиэтилена, полиоксипропилена, которые в целом соответствуют формуле HO-[CH2CH2O]x-[CH (CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H, в которой х, у и z могут иметь различные значения, доступные под торговой маркой Pluronic, например Pluronic F108, соответствующий полоксамеру 338, для которого средние значения х, у и z составляют соответственно 128, 54 и 128. Другими такими ингредиентами являются -токоферил полиэтиленгликоль сукцинаты, конкретно витамин Е TGPS; эфиры полиоксиэтилен сорбитана с жирными кислотами (также обозначаемые как полисорбаты), доступные под торговой маркой Tween, например Tween 80; полиэтиленгликоли (PEGs),такие как PEG 400. Парентеральные препаративные формы активного ингредиента ТМС 278 могут также содержать суспендирующие агенты и буферы и/или агенты, регулирующие рН, и необязательно консерванты и агенты, обеспечивающие изотоничность раствора. Конкретные ингредиенты могут действовать как два или более таких агентов одновременно, например действовать как консервант и буфер или действовать как буфер и агент, обеспечивающий изотоничность. Буферные и регулирующие рН агенты должны быть использованы в количестве, достаточном для поддержания колебаний от нейтрального до очень слабо щелочного (до рН 8,5), предпочтительно рН в диапазоне от 7 до 7,5. Конкретные буферы представляют собой соли слабой кислоты. Буферные и регулирующие рН агенты, которые могут быть добавлены, могут быть выбраны из винной кислоты, малеиновой кислоты, глицина, лактата натрия/молочной кислоты, аскорбиновой кислоты, цитрата натрия/лимонной кислоты, ацетата натрия/уксусной кислоты, бикарбоната натрия/угольной кислоты, сукцината натрия/янтарной кислоты, бензоата натрия/бензойной кислоты, фосфатов натрия, трис (гидроксиметил)аминометана, бикарбоната натрия/карбоната натрия, гидрата окиси аммония, бензолсульфоно-5 014914 вой кислоты, бензоата натрия/кислоты, диэтаноламина, глюконолактона, соляной кислоты, бромистого водорода, лизина, метансульфоновой кислоты, моноэтаноламина, гидроксида натрия, трометамина,глюконовой, глицериновой, глутаровой, глютаминовой, этилендиамин тетраацетата (ЭДТА), триэтаноламина, включая в себя их смеси. Консерванты включают противомикробные препараты и антиоксиданты, которые могут быть выбраны из группы, содержащей бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилированный гидроксианизол(ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), хлорбутол, галлат, гидроксибензоат, ЭДТА (этилендиаминтетраацетат), фенол, хлоркрезол, метакрезол, бензетония хлорид, миристилпиколиний хлорид, фенилртутьацетат и тимеросал. Акцепторы радикалов включают в себя ВНА, ВНТ, витамин Е и аскорбил пальмитат и их смеси. Акцепторы кислорода включают аскорбат натрия, сульфит натрия, L-цистеин,ацетилцистеин, метионин, тиоглицерин, ацетон биосульфит натрия, изоаскорбиновую кислоту, гидроксипропил циклодекстрин. Хелатирующие агенты включают в себя цитрат натрия, натрий-ЭДТА и яблочную кислоту. Агенты, обеспечивающие изотоничность среды, представляют собой, например, хлористый натрий,декстрозу, сахарозу, фруктозу, трегалозу, маннитл, глицерин, сорбит, ксилит, лактозу, сульфат натрия. Суспензии содержат от 0 до 10% (вес/объем), конкретно 0-6% агента, обеспечивающего изотоничность. Типичные неионные агенты, обеспечивающие изотоничность, предпочтительны, конкретно глицерин,поскольку электролиты могут влиять на коллоидную стабильность. В некоторых случаях парентеральные формы ТМС 278 могут быть изготовлены в форме с подходящим контролируемым выделением активного вещества или непрерывным выделением или на носителе с непрерывным выделением. Например, активный ингредиент ТМС 278 может быть инкапсулирован в малые полимерные микросферы, которые медленно деградируют и выделяют активный ингредиент с контролируемой скоростью. Одна из форм микросфер - это такая, в которой активный ингредиент инкапсулирован в биологически разлагающийся полимер, такой как полимеры или сополимеры полилактид/полигликолид. Еще одной технологией, основанной на полимерах, является технология ReGel фирмы MacroMed, которая использует триблок-сополимеры поли(лактид-со-гликолид) и полиэтиленгликоля. Они являются термочувствительными и биологически разлагающимися полимерами, которые превращаются в гель при нагревании и возвращаются в исходное состояние при охлаждении. Эти полимерно-гидрогельные системы при температуре введения вводятся как растворы и превращаются в нерастворимые гели в месте инъекции. Депо нерастворимого геля образуется немедленно после инъекции и остается в этом месте на период в несколько недель. Выделение лекарственного средства контролируется комбинацией диффузии из полимера и деградацией полимера. Еще один тип замедленного выделения инъецируемой дозировки формы основан на липосомных системах, которые могут быть использованы в случае липофильных лекарств или липофильно модифицированных пролекарств. Липосомные частицы могут быть покрыты, например,полиэтиленгликолем, чтобы исключить влияние иммунной системы. Еще один тип постоянного выделения инъекционных дозировок формы - это микроскопические сферические частицы, известные как DepoFoam фирмы SkyePharma. Эти частицы, в основном липидные по природе, содержат множество водных камер, в которых инкапсулировано лекарство, которое должно выделиться. Предпочтительный носитель выбран из таких, в которых дозировка формы хорошо переносится - с минимальными или отсутствующими побочными эффектами. Парентеральная дозировка формы ТМС 278 при введении по данному изобретению обеспечивает эффективное лечение ВИЧ-инфекции тем, что снижает вирусную нагрузку при подавлении репликации вируса. Ограниченное количество введений лекарства и отсутствие нежелательных побочных эффектов после каждого введения способствует соблюдению пациентом режима лечения. Соблюдение пациентом режима лечения может также быть усилено выбором парентеральных препаративных форм, демонстрирующих хорошую местную переносимость и легкость введения. Пример. Этот пример демонстрирует исследование, направленное на то, чтобы показать, что введение парентеральной формы ТМС 278 приводит к стабильному уровню в плазме крови в течение длительного периода времени. При увеличении дозы парентеральной препаративной формы ТМС 278 достигается его более высокий уровень в плазме крови, например можно ожидать, что доза примерно 10 мг/кг приводит к достижению эффективного уровня в плазме крови. Путем периодического введения парентеральной формы через интервалы времени в один месяц достигается стабильный уровень ТМС 278 в плазме крови,эффективно подавляющий размножение вируса. Исследование выполнено для изучения кинетики в ТМС 278 плазме и его абсолютной биологической доступности на собаках породы бигль после единичного внутримышечного введения (IM) в водном 30% растворе ТМС 278 в диметилацетамиде (DMA)/50% полиэтиленгликоле 400 (PEG400) в дозе 2,5 мг/кг. Собакам дозы вводили IM (внутримышечно). В данном эксперименте были использованы два самца собак породы бигль (собаки 16924 и 16854) в возрасте приблизительно 3 года и весом между 11 и 12 кг в начальной фазе эксперимента. Соба-6 014914 ки получали дозы внутримышечно из расчета 0,1 мл/кг веса тела путем инъекции препаративной формы в левый (собака 16924) или правый (собака 16854) m. biceps femoris. За день до введения дозы ТМС 278 готовили форму в водном растворе 30% (вес/объем) DMA/50%(вес/объем) и апирогенная вода. Содержание ТМС 278 в форме проверяли с помощью LC (жидкостной хроматографии). Концентрация ТМС 278 в препаративной форме составляла 25 мг/мл. Образцы крови (4 мл с ЭДТА) брали из яремной вены собак 0 (= перед ведением), 0,5, 1, 2, 4, 8, 24,32, 48, 72, 96, 144, 192, 240 и 312 ч после введения дозы. После взятия образцов их немедленно помещали в тающий лед и защищали от света. Образцы крови центрифугировали при приблизительно 1900g в течение 10 мин при 5 С для разделения плазмы. Немедленно после разделения образцы плазмы защищали от света, помещали на тающий лед и хранили при -18 С до анализа. Замороженные образцы плазмы переносили для проведения биоиспытания. Поскольку ТМС 278 оставался обнаружимым в образцах плазмы через 312 ч после введения дозы, дополнительные образцы крови от обеих собак получали на 36,50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 и 148 день. Эти образцы обрабатывали аналогичным образом и анализировали. На 232 день после введения дозы выполняли биопсию (только на собаке 16924) подвздошного лимфатического узла (со стороны инъекции), мышцы из неинъецированной задней лапы и мышцы со стороны инъекции после ультразвукового исследования. Все образцы ткани защищали от света, насколько это возможно, и хранили на тающем льду. Все образцы защищали от света и хранили при -18 С. Наконец, дополнительный образец крови получали на 272-й день. Этот образец обрабатывали и анализировали сходным образом с остальными образцами крови. Концентрацию ТМС 278 в плазме крови собаки определяли путем подходящего исследования способом LC-MS/MS после твердофазной экстракции (SPE). Концентрации ТМС 278 в плазме определяли после соответствующей очистки образца. Образцы (0,1 мл аликвоты плазмы) экстрагировали с помощью способа твердофазной экстракции (твердофазные: колонки Bond Elut Certify, 130 мг, SPE, фирма Varian). Колонку SPE кондиционировали с помощью 3 мл метанола, 3 мл воды и 1 мл 1 М уксусной кислоты. После добавления 3 мл уксусной кислоты к 0,1 мл аликвотам плазмы образцы экстрагировали на колонке, после чего отмывали колонку 1 мл воды, 1 мл 1 М уксусной кислоты и 3 мл метанола. Колонку элюировали с помощью 3 мл метанола/NH4OH 25% (98:2, объем/объем). Экстракт выпаривали до высушивания и восстанавливали в 150 мкл муравьинокислого аммония 0,01 М (доведенного до рН 4 муравьиной кислоты)/метаноле (50/50). Аликвоты 20 мкл инъецировали в колонку для обращнно-фазовой жидкостной хроматографии (1004,6 мм ID, забитую 3 мкм Hypersil C18 BDS) при потоке 800 мкл/мин. Элюционная смесь была составлена из муравьинокислого аммония 0,01 М (доведенного до рН 4 муравьиной кислотой)/метанола (40:60, объем/объем). Скорость потока в масс-спектрометр составляла примерно 100 мкл/мин после разделения. Анализ с помощью LC-MS/MS выполняли с помощью системы API-3000 (фирма Applied Biosystems), соединенной с системой жидкостной хроматографии высокого разрешения (HPLC). Концентрация ТМС 278 в образцах тканей собаки также определяли подходящим способом LCMS/MS. Образцы ткани гомогенизировали при 10-кратном разведении водой Milli-Q с помощью UltraTurrax. Гомогенаты ткани (аликвоты 200 мкл) экстрагировали добавлением 600 мкл метанола (содержащего ТМС 278 и/или R152929 и/или метанол). После интенсивного перемешивания и центрифугирования супернатант переносили в пробирку HPLC и инъецировали аликвоту 20 мкл. Условия LC и MSMS были такими же, как описаны выше. Нижний предел количественного определения составлял 10,0 нг/г ткани. Образцы во время биологического анализа защищали от света. Индивидуальные профили концентрации от времени подвергли фармакокинетическому анализу без компартментализации. Определяли пик концентрации в плазме (Cmax) и соответствующее время выхода пика (Tmax). Площадь под кривой (AUC) с момента времени 0 до времени t (AUC0-t, где t момент времени,связанный с последней измеримой концентрацией, выше предела количественного определения) рассчитывали с помощью линейно-логарифмического правила трапеции, т.е. линейного правила трапеции доTmax: AUC0-Tmax= [(ti+1-ti)(Ci+Ci+1)/2], и логарифмического - для остатка кривой AUCTmax-t=[(ti+1-ti)(CiCi+1)/ln (Ci/Ci+1)], Ci и Ci+1 - концентрации в плазме в моменты времени ti и ti+1, соответственно. Площадь под кривой, проэкстраполированная до бесконечности (AUC0-), и абсолютная биологическая доступность ТМС 278 в данной формуле не может быть рассчитана адекватно, так как концентрации в плазме остаются отчетливо постоянными или слегка повышаются между 72 ч и 312 ч после введения. Время полужизни рассчитывали между 1 и 24 ч (t1/2,1-24 h) или 8 и 24 ч (t1/2,8-24 h) и между 24 и 72 ч после введения(t1/2,24-72 h) в соответствии с t1/2= ln(2)/k, где k соответствует константе скорости за соответствующий временной диапазон. Рассчитывали средние (n = 2) концентрации в плазме и фармакокинетические параметры. Индивидуальные и средние (n = 2) концентрации в плазме и/или некоторые основные фармакокинетические параметры сообщены в табл.1 и 2. Уровни в тканях (подвздошный лимфатический узел, мышца), собранных на 232 день после введения, показаны в табл. 3. После внутримышечного введения водного 30% DMA/50% PEG400 раствора ТМС 278 при 2,5 мг/кг,-7 014914 средний пик концентраций в плазме (Cmax) достигал 31,9 нг/мл. Индивидуальный пик уровня в плазме крови достигался между 1 и 8 ч после введения. После достижения Cmax, уровень в плазме быстро снижался до 24 ч после введения, после чего следовало более медленное снижение до 72 ч после введения с временем полужизни (t1/2, 24-72 h) 63 ч. После 72 ч после введения уровень в плазме оставался отчетливо постоянным или слегка повышался к 312 ч после введения. Среднее значение AUC0-312h достигало 1863 нгч/мл. Поскольку концентрации в плазме оставались отчетливо постоянными или слегка повышенными между 72 и 312 ч после введения, брали дополнительные образцы крови на 36, 50, 64, 78, 92, 106, 120, 134 и 148 день. В течение этого периода "разбавления" уровень в плазме оставался отчетливо постоянным (диапазон: 1,244,23 нг/мл). Затем выполняли биопсию подвздошного лимфатического узла (со стороны инъекции), мышцы из неиъецированной задней ноги и мышцы со стороны инъекции. Биопсию выполняли на 232-й день только на собаке 16924. Уровень ТМС 278 в мышцах был ниже предела количественного определения (10,0 нг/г). Уровень в лимфатическом узле достигал 72,6 нг/г, который был высок по отношению к концентрации в плазме на 148-й день (т.е. в среднем 1,33 нг/мл) и на 272-й день ( 1,00 нг/мл). Таблица 1. Индивидуальная и средняя (n = 2) концентрация в плазме (нг/мл) и некоторые основные фармакокинетические параметры ТМС 278 на собаках породы бигль после единичного внутримышечного введения водного раствора 30% DMA/50% PEG400 ТМС 278 при 2,5 мг/кгNC: не рассчитано. Таблица 2. Индивидуальная и средняя (n = 2) концентрация ТМС 278 в плазме (нг/мл) собак породы бигль в период "разбавления" после единичного внутримышечного введения водного раствора 30%-8 014914 Таблица 3. Концентрации ТМС 278 в тканях (нг/г) собак породы бигль на 232-й день после единичного внутримышечного введения водного раствора 30% DMA/50 % PEG400 ТМС 278 при 2,5 мг/кг ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение парентеральной препаративной формы, содержащей эффективное против вируса количество ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и носитель, для изготовления лекарственного средства для лечения субъектов, инфицированных ВИЧ, где препаративная форма вводится периодически посредством подкожного или внутримышечного введения с интервалом времени в диапазоне от двух недель до одного года. 2. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться с интервалом времени в диапазоне от двух недель до четырех недель. 3. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться с интервалом времени в диапазоне от одного месяца до трех месяцев. 4. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться с интервалом времени в диапазоне от трех месяцев до шести месяцев. 5. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться один раз каждые две недели. 6. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться один раз в месяц. 7. Применение по п.1, где препаративная форма должна вводиться один раз в 3 месяца. 8. Применение по п.1, где эффективное количество ТМС 278 в парентеральной препаративной форме выбрано таким образом, что концентрация ТМС 278 в плазме крови поддерживается в течение продолжительного периода времени выше минимального уровня в плазме крови, который является наименьшим уровнем в плазме крови, при котором ингибитор ВИЧ эффективен в подавлении ВИЧ. 9. Применение по п.8, где уровень в плазме крови поддерживается на уровне, равном или превышающем примерно 20 нг/мл. 10. Применение по п.9, где уровень в плазме крови поддерживается на уровне, превышающем примерно 40 нг/мл. 11. Применение по п.8, где уровень в плазме крови поддерживается в диапазоне от примерно 5 до примерно 200 нг/мл. 12. Применение по п.1, где доза ТМС 278 или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты в препаративной форме рассчитывается исходя от примерно 0,5 до примерно 50 мг/день. 13. Применение по любому из пп.1-12, где препаративная форма включает поверхностно-активное вещество, выбранное из полоксамеров, -токоферил полиэтиленгликоль сукцинатов, эфиров полиоксиэтилен сорбитана с жирными кислотами и полиэтиленгликолей. 14. Применение по любому из пп.1-13, где ТМС 278 присутствует в форме основания. 15. Применение по любому из пп.1-13, где ТМС 278 присутствует в Е-изомерной форме.