Мускариновые агонисты для лечения расстройств контроля над побуждениями

МУСКАРИНОВЫЕ АГОНИСТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ КОНТРОЛЯ НАД ПОБУЖДЕНИЯМИUS-А-6117890 Данное изобретение относится к новому применению соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые являются мускариновыми агонистами, в частности агонистами мускариновыми 1 типа (M1). Эти соединения пригодны для приготовления фармацевтических композиций для лечения, улучшения состояния и предупреждения расстройств контроля над побуждениями. К ним относятся расстройства контроля над побуждениями "не классифицированные в какой-либо рубрике" (NEC), такие как интермиттирующее эксплозивное расстройство, пиромания, клептомания, патологическое пристрастие к азартным играм и трихотилломания; а также расстройства контроля над побуждениями "без дополнительных уточнений" (NOS), такие как компульсивное расстройство совершения покупок, компульсивное переедание или питье, импульсивное самоповреждение, такое как патологическое ковыряние кожи, откусывание ногтей и ковыряние в носу, выдавливание глаз, битье головой и кусание самого себя; склонность к сексуальным извращениям, включая эксгибиционизм, фетишизм, фроттеризм, педофилию, мазохизм,садизм, трансвестический фетишизм и вуайеризм; компульсивное использование Интернета и чрезмерное использование мобильного телефона. Де Брэйн Натасья М.В.Й., Ван Дриммелен Марлис Л., Херреманс Арнольдус Х.Й.,Тюлп Мартинус Т.М., Крюсе Корнелис Г.disorders. Curr Psychiatry Rep. [он-лайн],2004 Feb; 6(l):58-65, [найдено 2009-04-27]. Найдено из базы данных PubMed PMID: 14738707schizophrenia. Can J. Psychiatry. [он-лайн],2005 Jun; 50(7):423-8, [найдено 2009-0428]. Найдено из базы данных PubMedactivity. Proc Nati Acad Sci U.S.А., [онлайн], 2003 Nov. 11; 100(23):13674-9,[найдено 2009-04-27]. Найдено из базы данных PubMed PMID: 14595031, стр. 13674, левая кол., табл. 2-3, фиг. 1mania. Eur Psychiatry. [он-лайн], 2006 Jan; 21(1):1-9, [найдено 2009-04-29]. Найдено из базы данных PubMed PMID: 16487905,стр. 7, глава 3.5 ЕР-A1-0525879 014915 Уровень техники Импульсивная личность обычно действует под влиянием внезапного побуждения. Такое поведение часто ассоциируется с отсутствием самоконтроля. Следовательно, импульсивность оказывает значительное влияние как на отдельных людей, так и на общество. Расстройства контроля над побуждениями(ICD) отличаются неспособностью сопротивляться побуждению, потребности или соблазну произвести действие, которое приносит вред этому человеку или другим людям. В большинстве случаев человек чувствует усиливающееся чувство напряжения или возбуждения перед совершением действия, а затем испытывает удовольствие, удовлетворение или облегчение во время совершения действия. После того,как действие совершено, может возникнуть или не возникнуть чувство сожаления или вины. Расстройства контроля над побуждениями - это отдельная группа психиатрических расстройств, зарегистрированных в "Диагностическом и статистическом справочнике психических расстройств" (DSMIV) Американской Психиатрической Ассоциации как резидуальная категория, состоящая из расстройств контроля над побуждениями, "не классифицированных в какой-либо рубрике" (NEC), и расстройств контроля над побуждениями "без дополнительных уточнений" (NOS). Первые состоят из: интермиттирующего эксплозивного расстройства, пиромании, клептомании, патологического пристрастия к азартным играм и трихотилломании (навязчивое выдергивание волос). Неуточненные расстройства указаны в DSM-IV под заголовком "расстройства контроля над побуждениями NOS", но эта группа определяется как "категория расстройств контроля над побуждениями, в которой нет критериев для какого-либо специфического расстройства контроля над побуждениями или какого-либо другого психического расстройства, имеющего признаки, затрагивающие контроль над побуждениями (такие как пограничные, антисоциальные, притворные расстройства или синдром нарциссизма)". В научной или патентной литературе описывается большое количество таких типов расстройств контроля над побуждениями, которые относят также к "атипичным расстройствам контроля над побуждениями", например компульсивное расстройство совершения покупок, компульсивное переедание или питье, импульсивное самоповреждение, такое как патологическое ковыряние кожи, откусывание ногтей и ковыряние в носу, выдавливание глаз, битье головой и кусание самого себя; склонность к сексуальным извращениям, потеря контроля над сексуальными побуждениями, включая эксгибиционизм, фетишизм,фроттеризм, педофилию, мазохизм, садизм, трансвестический фетишизм и вуайеризм, а также компульсивное использование Интернета и чрезмерное использование мобильного телефона. Лечение пациентов, страдающих расстройством контроля над побуждениями, проводят с помощью психотерапии, корректировки поведения, гипноза, релаксирующей терапии и назначения различных фармацевтических композиций, причем последнее является наименее эффективным способом лечения. Расстройства контроля над побуждениями исторически лечат с помощью известных фармакологических или психотерапевтических методов. Поэтому все еще существует необходимость в средствах, которые будут эффективны при лечении симптомов, связанных с ICD's, либо устраняя их, либо вылечивая расстройство. В различных патентах и патентных заявках утверждается, что целый ряд молекулярных механизмов является терапевтически значимым при лечении расстройств контроля над побуждениями: антагонисты опиоидных рецепторов (US 5780479), антикольвульсанты (WO 02/43731); серотониновые антагонисты (US 2001023254); агонисты 5-HT1A рецепторов (WO 94/13659), ингибиторы обратного захвата серотонина (WO 92/18005) и антагонисты каннабиноидных рецепторов (US 2004/ 0077650). Мускариновые агонисты были заявлены как способ лечения интеллектуальных расстройств, психозов, аффективных расстройств, маний и поведенческих расстройств (WO 2006/067494, WO 2006/017614 и ЕР 0525879), а также как способ лечения тиков, тремора и связанных с различными злоупотреблениями или другими проблемами расстройств (US 2004/116505). Эти расстройства достаточно сильно отличаются от расстройств контроля над побуждениями (DSM-IV). Подробное описание изобретения Целью данного изобретения является разработка фармацевтических композиций для терапии расстройств контроля над побуждениями, механизм действия которых отличается от механизма действия фармацевтических композиций, имеющихся в настоящее время в продаже, и которые, вероятно, послужат для улучшения контроля импульсивности без оказания негативного влияния на внимание и концентрацию. Удивительно, но оказалось, что мускариновые агонисты были активными в экспериментальной модели на животном, прогнозирующей импульсивное поведение у людей: ослабление действия MK801 вызывает антиципирующие ответы у крыс в тесте 5-CSRT (5-Choice-Serial-Reaction-Time TASK), эффект,связанный с импульсивным поведением (Cole, 1987; Ruotsalainen, 2000). Мускариновые агонисты активны при дозах, изменяющихся в пределах 0,1-100 мг/кг при пероральном приеме, и их уникальные фармакологические свойства определяют терапевтические возможности при лечении расстройств контроля над побуждениями. В более предпочтительном варианте осуществления данного изобретения используются следующие мускариновые агонисты: AF-150, AF-151, алвамелин, АСР-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102,CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, севимелин, CPR-2006, CS-932, десметиклозапин, FPL14995, FPL-15467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, миламелин, небрацетам, NGX-1 014915 267, PD-151832, сабкомелин, SDZ-210-086, SR-46559 А, талсаклидин фумарат, тазомелин, ксаномелин,YM-796 и YM-954. Наиболее целесообразным представляется использование мускаринового агониста ксаномелина. Соединения данного изобретения общей формулы (1), также как и фармакологически приемлемые соли таковых, проявляют агонистическую активность по отношению к мускариновым рецепторам. Они пригодны для лечения расстройств контроля над побуждениями, включая интермиттирующее эксплозивное расстройство, пироманию, клептоманию, патологическую склонность к азартным играм, трихотилломанию, компульсивное расстройство совершения покупок, компульсивное переедание или питье,импульсивное самоповреждение, такое как патологическое ковыряние кожи, откусывание ногтей и ковыряние в носу, выдавливание глаз, битье головой и кусание самого себя; склонность к сексуальным извращениям, потеря контроля над сексуальными побуждениями, включая эксгибиционизм, фетишизм,фроттеризм, педофилию, мазохизм, садизм, трансвестический фетишизм и вуайеризм, а также компульсивное использование Интернета и чрезмерное использование мобильного телефона. ОпределенияDSM-IV: расстройства контроля над побуждениями, "не классифицированных в какой-либо рубрике" (NEC). Интермиттирующее эксплозивное расстройство (IED) - это заболевание, характеризующееся наличием отдельных случаев потери способности противостоять агрессивным побуждениям, что приводит к серьезным действиям агрессивного характера или к порче имущества. Степень агрессивности, выражаемая во время протекания такого приступа, намного превышает степень психосоциального фактора, который спровоцировал или ускорил этот приступ. Диагноз IED ставится только после обследования на наличия других психических расстройств, которые могут быть причиной приступов агрессивного неуправляемого поведения (например, таких как антисоциальная психопатия, пограничная психопатия, психическое расстройство, маниакальный приступ, расстройство поведения или ADHD). При IED приступы агрессии не соответствуют прямым физиологическим действиям какого-либо вещества (например, наркотика или фармацевтической композиции) или общему медицинскому состоянию (например, травме головы). Пациенты могут описывать приступы агрессии как "припадки", "вспышки", во время которых эксплозивному поведению предшествует чувство напряженного состояния или возбуждения, и после приступа сразу наступало чувство облегчения. Позднее человек может чувствовать огорчение, раскаяние,сожаление или смущение по поводу своего агрессивного поведения. Пиромания, называемая также пирофилия или патологическое поджигание, характеризуется наличием многократных приступов преднамеренного или умышленного поджигания. Пациенты испытывают чувство напряженного состояния или аффективную активацию перед поджиганием. Для них характерно,то, что огонь и соответствующий ситуативный контекст фиксирует их внимание, привлекает их, вызывает интерес, любопытство. Индивиды с этим расстройством часто регулярно наблюдают за кострами в ближайших окрестностях, могут устроить ложную тревогу и получают удовольствие от учреждений,оборудования и персонала, связанных с огнем. Пироманьяки испытывают удовольствие, удовлетворение от релаксации напряжения, когда разжигают огонь, видят его действие или принимают участие в деятельности, связанной с его последствиями. Огонь устраивается не для получения денежной прибыли, или выражения социополитической идеологии, или сокрытия криминальной деятельности, или выражения злости или мести, или улучшения жилищных условий, или в ответ на бред и галлюцинации, а разжигание огня не является результатом повреждения рассудка (например, деменция, умственная отсталость или злоупотребления психоактивными веществами). Клептомания характеризуется рекуррентной потерей способности сопротивляться побуждениям красть вещи, даже если они не нужны для личного пользования или не представляют материальной ценности. Человек испытывает усиливающееся субъективное чувство напряжения перед кражей или испытывает удовольствие, удовлетворения или облегчения во время совершения кражи. Кража совершается не для того, чтобы выразить гнев или месть, она не является результатом бреда или галлюцинаций, ее не следует считать проявлением психического расстройства, маниакального приступа, антисоциальной психопатии. Вещи крадут, несмотря на то, что они обычно не представляют материальной ценности для человека, который мог бы за них заплатить, и которые он часто отдает или выбрасывает. Хотя пациенты обычно стараются избежать кражи, в том случае если возможен немедленный арест, они обычно заранее не планируют кражу или полностью не принимают во внимание вероятности ареста. Кража совершается без чьего-либо содействия или соучастия других людей. Патологическое пристрастие к азартным играм, также известное как "патология азартных игр" или"проблемный гэмблинг", характеризуется стойким и рекуррентным неадекватным поведением, связанным с азартными играми, которое разрушает личность, семейные отношения и профессиональные отношения. Гэмблинг может поглощать все внимание человека. Большинство пациентов говорят, что для них само "действие" даже важнее, чем деньги. Все больше увеличивающиеся ставки или больший риск, возможно, нужен для того, чтобы продолжать вызывать желаемый уровень эмоционального возбуждения. Гэмблинг часто продолжается, несмотря на неоднократные попытки контроля, сокращения или прекращения такого поведения. Человек может играть в азартные игры для отвлечения от неприятных проблем-2 014915 или облегчения дисфорического состояния. Может развиться картина "погони" за проигрышем, со срочной необходимостью продолжать гэмблинг для возврата проигранных денег. Гэмблеры могут лгать членам семьи, врачам или другим людям, для того чтобы скрыть степень вовлечения в гэмблинг. Если возможность взять в долг ограничена, человек может прибегнуть к антисоциальному поведению (мошенничеству, воровству), чтобы получить деньги. Этот человек может ставить под угрозу или потерять важные для него взаимоотношения, работу или возможность образования или карьеры из-за гэмблинга. Трихотилломания, патологическое влечение выдергивать собственные волосы, определяется как"рекуррентная потеря способности противостоять побуждениям выдергивать собственные волосы, приводящая к заметной потере волос". Это обычное расстройство, характеризующееся тем, что пациент выдергивает волосы из головы, ресниц, бровей и других частей тела. Трихотилломания часто является хроническим расстройством, нарушающим социальное поведение.DSM-IV: расстройств контроля над побуждениями "без дополнительных уточнений" (NOS). Компульсивное расстройство совершения покупок, называемое также компульсивный шопинг, неконтролируемое стремление совершать покупки, является общепризнанным расстройством контроля над побуждением. Оно имеет много общих признаков с клептоманией. Компульсивное переедание (BED) характеризуется отдельными периодами переедания, во время которых съедается большое количество еды в отдельные периоды времени. Чувство контроля над количеством съедаемой пищи отсутствует. Компульсивное переедание отличается от нейрогенной булимии отсутствием регулярного использования неадекватного компенсаторного поведения, такого как самовызываемая рвота, злоупотребление слабительными средствами и другими лекарствами, голодание и чрезмерные упражнения, которые являются характеристикой нейрогенной булимии. Компульсивное питье это - с внесением соответствующих поправок - то же, что и компульсивное переедание. Импульсивное поведение, связанное с самоповреждением (также именуемое повторяющимся членовредительством) это неспособность индивида контролировать побуждение к царапанью кожи, ковырянию, облизыванию или причинению самоповреждения повторяющимися механическими раздражениями повреждаемого участка. Такое поведение может проявляться в различных формах, например в таких, как патологическое ковыряние кожи (PSP), серьезная и хроническая психиатрическая и дерматологическая проблема, которая может привести к значительным страданиям, дисфункции и обезображиванию, например, в форме повреждения кожи лица; патологическое откусывание ногтей (онихофагия); патологическое ковыряние в носу (ринотиллексомания); выдавливание (аутоэнуклеация) глаз: человек пальцами выковыривает себе глаза, - редкая и серьезная форма травмы глаза; удары головой и кусание самого себя. Парафилические сексуальные пристрастия (эротомания, гиперсексуальность), отсутствие контроля над сексуальными побуждениями человека, характеризуются рекуррентными, интенсивными сексуальными половыми влечениями, фантазиями или поведением, которые включают необычные объекты, действия или ситуации и вызывают клинически значимый дистресс или нарушения в социальной, профессиональной или других областях деятельности. Парафилии включают в себя эксибиционизм (демонстрирование гениталий), фетишизм (использование неживых объектов), фроттеризм (касаются или трутся о не дающих на это согласие людей), педофилия (нацеленная на детей препубертатного возраста), садомазохизм (допущение унижения или страдания), франсвесфический фетишизм (трансвестизм) и вуайеризм (подглядывание за занимающимися сексом или обнаженными людьми). Проведение многих часов в день перед экраном компьютера, поиски в Интернете, могут быть характеристикой хорошо оплачиваемой работы, это может также вызывать клинически значимый дистресс или нарушение в социальной, профессиональной или другой важной области деятельности, в частности,когда это не связано с работой, а приурочено к свободному времени человека. Некоторые клиницисты уже зарегистрировали "компульсивное использование Интернета" как расстройство контроля над побуждениями. В глазах многих взрослых большинство подростков злоупотребляют использованием мобильными телефонами. Большинство подростков считают это нормальным. Однако у некоторых индивидов такое поведение вырастает до патологических высот. Следовательно, можно ожидать, что "чрезмерное использование мобильного телефона" будет признано расстройством контроля над побуждениями и, вполне вероятно, будет излечиваться фармакологическими препаратами. Для того чтобы дать более краткое описание, некоторые количественные выражения, приведенные здесь, не определяются термином "приблизительно". Понятно, что используется ли термин "приблизительно" эксплицитно или нет, каждый параметр, приведенный здесь, означает соотнесение с фактически существующей данной величиной. Это также означает соотнесение с приближением к такой данной величине, которая бы обоснованно предполагалась на основе общепринятых специальных знаний, включая приближения, обусловленные экспериментальными и/или полученными в результате вычислений условиями для такой данной величины. Во всем описании и в формуле изобретения слова "включать (в себя)" и вариации этих слов "включающий (в себя)", "включает" не означает отказа от других дополнений, компонентов, чисел и стадий. Термин "композиция", используемый здесь, подразумевает продукт, содержащий ингредиенты в определенных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который является результатом,-3 014915 прямо или косвенно, комбинирования определенных ингредиентов в определенных количествах. Что касается фармацевтических композиций, то этот термин означает продукт, содержащий один или более активных ингредиентов, и произвольный носитель, содержащий инертные ингредиенты, а также любой продукт, который происходит, прямо или косвенно, от комбинации, комплексообразования или соединения любых двух или более ингредиентов, или из диссоциации одного или более ингредиентов, или из других типов реакций или взаимодействий одного или более ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции приготавливаются с помощью одинакового и непосредственного связывания активного ингредиента с жидким носителем, или разделенным на мелкие части твердым носителем, или с обоими, а затем, если необходимо, расфасовыванием продукта в соответствии с желаемой рецептурой. Фармацевтическая композиция содержит достаточное количество активного нужного соединения для производства желаемого действия над развитием или состоянием заболеваний. Таким образом, фармацевтические композиции в настоящем изобретении включают в себя любую композицию, изготовленную с помощью смешивания химического соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Под "фармацевтически приемлемым" подразумевается носитель, разбавитель или вспомогательное средство, которое должно соответствовать другим ингредиентам состава и не оказывать вредного воздействия на реципиента. Исходя из величины сродства к связыванию, измеренной для мускаринового агониста, можно оценить теоретическую самую низкую эффективную дозу. При концентрации соединения, равной двойной измеренной Ki-величине, около 100% мускариновых рецепторов, по-видимому, будут заняты соединением. Пересчитывая 1 мг соединения на 1 кг веса пациента, можно получить теоретическую самую низкую эффективную дозу, при этом биологическая доступность считается идеальной. Фармакокинетическое,фармакодинамическое и другие рассмотрения могут изменить обычно используемую дозу в сторону более высокой или низкой величины. Применяемая доза соединения зависит от соответствующих показаний, возраста, веса и пола пациента и может определяться врачом. Предпочтительнее, если дозировка будет изменяться в пределах от 0,01 до 10 мг/кг. Обычная дневная доза активных ингредиентов варьирует в широких пределах. Она будет зависеть от различных факторов, таких как соответствующие показания, способ приема, возраст, вес и пол пациента, и может определяться врачом. В целом, дозы при пероральном и парентеральном способе приема изменяются в пределах от 0,1 до 1,000 мг в день общего количества активных ингредиентов. Используемый здесь термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству терапевтического агента для лечения или предупреждения заболевания, излечиваемого с помощью соединения по данному изобретению. Это такое количество, которое необходимо для появления заметного терапевтического, предупреждающего заболевание или улучшающего состояние эффекта в системе тканей, животном или человеке. Этот эффект может включать в себя, например, лечение или предупреждение заболеваний, перечисленных выше. Точное эффективное количество для субъекта будет зависеть от размеров и здоровья субъекта, от природы и степени развития данного заболевания, рекомендаций лечащего специалиста (исследователя, ветеринара, врача или другого специалиста), и лекарства или комбинации лекарств, выбранных для применения. Таким образом, нецелесообразно заранее устанавливать точное эффективное количество. Используемый здесь термин "лечение" относится к любому лечению состояния или заболевания млекопитающего, предпочтительнее человека, и включает в себя: (1) предупреждение заболевания или состояния от проявления у субъекта, предрасположенного к заболеванию, но еще не заболевшего, (2) приостановление заболевания или состояния, то есть замедление его развития, (3) облегчение заболевания или состояния, то есть приведение заболевания к регрессу, или (4) купирование симптомов заболевания. Используемый здесь термин "медицинская терапия" означает включение профилактических, диагностических и терапевтических схем лечения, проводимых in vivo или ex vivo на людях или других млекопитающих. Используемый здесь термин "субъект" относится к животному, предпочтительнее к млекопитающему, еще предпочтительнее к человеку, который являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Пример 1. Технологии приготовления лекарственных средств, используемых при испытаниях на животных. Для подкожного (s.c.) введения к нужному количеству (0,05 мг/мл) MK801 в стеклянной пробирке,добавляли стеклянные шарики и субстанцию измельчали путем перемешивания на вортексе в течение 20 с. После добавления 2 мл растворителя (физиологический раствор 0,9%), смесь растворяли путем перемешивания на вортексе в течение 20 с. Остальной растворитель минус 1 мл добавляли к раствору и перемешивали на вортексе в течение 20 с. Затем измеряли рН (рН между 5-8) и перемешивали на вортексе(20 с). Последнее количество растворителя добавляли к раствору, перемешивали на вортексе 20 с и окончательно проверяли рН, данный рН записывали. Для внутрибрюшинного (интраперитонеального) введения: к желаемому количеству (0,05 мг/мл) десметилклозапина в стеклянной пробирке добавляли стеклянные шарики и субстанцию измельчали путем перемешивания на вортексе в течение 20 с. После добавления 2 мл 1% метилцеллюлозы и 5% маннита, растворенных в воде, смесь суспендировали на вортексе в течение 20 с. Остальную часть растворите-4 014915 ля минус 1 мл добавляли к суспензии и перемешивали на вортексе 20 с. Затем измеряли рН, добавляли 1 каплю 1,0 М NaOH (pH между 5-8) и перемешивали на вортексе (20 с). Последнее количество растворителя добавляли к суспензии, перемешивали на вортексе 20 с, измеряли рН, данный рН записывали. Для внутрибрюшинного (интраперитонеального) введения: к желаемому количеству (0,05 мг/мл) ксаномелина в стеклянной пробирке добавляли стеклянные шарики и субстанцию измельчали путем перемешивания на вортексе в течение 20 с. После добавления 2 мл 1% метилцеллюлозы и 5% маннита, растворенных в воде, смесь суспендировали на вортексе в течение 20 с. Пробирку помещали в ультразвуковую баню на 15 мин. Перед добавлением остальной части растворителя суспензию перемешивали на вортексе в течение 20 с. Остальную часть растворителя минус 1 мл добавляли к суспензии и перемешивали на вортексе 20 с. Затем измеряли рН, добавляли 5 капель 1,0 М NaOH (рН между 5-8) и перемешивали на вортексе (20 с). Последнее количество растворителя добавляли к суспензии, перемешивали на вортексе 20 с, проверяли рН, данный рН записывали. Пример 2. Протокол теста 5-CSRT (5-CHOICE SERIAL REACTION TIME TASK). Животные Самцы крыс Вистар весом 330-450 г (Harlan, The Netherlands) размещаются парами в условиях 12 ти часового цикла свет/темнота (свет выключали в 7:00 утра). Крысы имеют ежедневный доступ к ограниченному количеству пищи, так что вес их тела составляет приблизительно 85% от веса при свободном вскармливании. Вода доступна без ограничения. Все процедуры соответствуют Директиве Совета Европейского Сообщества от 24 ноября 1986 г. (86/609 EEC). Устройство Используются стандартные 5-CSRT камеры, полученные из MED associates Inc. Georgia, VermontUS. Изогнутая стена камеры содержит пять отверстий диаметром 1,6 см 2, глубиной 2,2 см, расположенных на расстоянии 2 см от пола. Вход каждого отверстия пересекает пучок инфракрасного света, освещающий фотоэлектрический элемент для слежения за входом. В каждом отверстии может быть желтый стимулирующий свет. Устройство, подающее еду, находится у противоположной стены. Камера освещается лампой 28 В, 100 мА. 5-CSRT камеры помещаются в звукоизолирующие кабины. Онлайн (в реальном масштабе времени) контроль устройства и сбор данных проводится с помощью MED-PC системы программирования экспериментального устройства (Tatham, 1989), работающей с помощью Dell OptiplexGX1 PC. Обучение Сначала крыс обучают собирать стимулирующие гранулы из устройства подачи пищи и собирать гранулы, которые помещаются в 5 отверстиях, для того чтобы приучить животных к 5-CSRT тестустройству. Затем начинается процесс обучения теста 5-CSRT. Он начинается с освещения одного из отверстий в течение 30 с (стимулирующее освещение). Ответ крысы, подбежавшей к освещенному отверстию или к этому же отверстию в течение короткого промежутка времени после освещения (не более 60 с), считается правильным, поощряется доставкой пищевой гранулы и результат испытания регистрируется. Световой стимул подается в каждое отверстие 20 раз в течение сеанса (всего 100 раз), а порядок освещений носит случайный характер. В случае ответа в любом другом отверстии (неправильный ответ) или отсутствия реакции вообще во время стимулирующего освещения, а также задержки ответа (пропуска) крысе на 5 с гасят свет (таймаут), и результат испытания записьвается. После получения результата испытания начинается вариабельный интервал между испытаниями (1, 3, 5, 7 или 9 с), затем начинается следующее испытание. По достижении 75% от уровня правильно выполненных действий длительность освещения световым стимулом уменьшается до 0,5 с (от 30 до 20, 10, 5, 2, 1, 0,9; 0,8; 0,7; 0,6; 0,5), а допустимое время задержки ответа до 5 с (на стадиях от 30 до 20, 10 и 5 с) (Robbins, 1993). Измеряются следующие параметры (Muir, 1996). Точность: процент правильных ответов, деленный на общее число ответов. Ошибки пропусков: число пропущенных ответов. Правильные ответы: число правильных ответов. Ошибочные ответы: количество ответов в неправильном отверстии. Антиципирующие (преждевременные) ответы: количество преждевременных ответов, сделанных до освещения световым импульсом. Устойчивые ответы: ответы, эмитированные после неправильного или правильного ответа. Пример 3. Активность в тесте 5-CSRT (5-CHOICE SERIAL REACTION TIME TASK).MK801 тестировали по "схеме латинского шестиугольника (latin hexagon design)". Это означало, что каждая крыса получала все дозы, анализируемого вещества (0, 0,01, 0,025 и 0,05 мг/кг s.c) в произвольном порядке. Результаты двух разных серий экспериментов приведены в табл. 1. Данные, приведенные в табл. 1, показывают, что MK801 не влияет на количество правильных и ошибочных ответов. MK801 существенно влияет на количество антиципирующих (преждевременных) ответов, устойчивых ответов, пропущенных ответов и на общее количество ответов, которые увеличиваются за исключением пропущенных ответов, которые уменьшаются; при дозах 0,025 и 0,05 мг/кг эффект очевиден и имеет высокую достоверность (=р 0,05). Это означает, что животные демонстрируют импульсивное поведение. Ксаномелин, селективный агонист мускариновых рецепторов 1 и 4 типов (M1 и М 4), и десметилклозапин, агонист мускариновых рецепторов 1 типа (M1) и антагонист мускариновых рецепторов 4 типа (М 4),были тестированы по "схеме латинского шестигранника", то есть когда каждая крыса получала весь набор тест-дозировок (0, 1, 3 и 10 мг/кг i.p.) в произвольном порядке. Результаты приведены в табл. 2. Данные, приведенные в табл. 2, показывают, что ксаномелин и десметилклозапин при дозе 10 мг/кг уменьшают количество антиципирующих (преждевременных) ответов: эффект, связанный с импульсивным поведением (Cole, 1987; Ruotsalainen, 2000). Анализ взаимодействия Было изучено действие ксаномелина и десметилклозапина в одинаковом наборе доз на фоне действия 0,05 мг/кг (s.c.) MK801. Эта доза, как было показано (см. табл. 1), вызывает однозначное импульсивное поведение. Результаты приведены в табл. 3. Данные, приведенные в табл. 3, четко показывают, что и ксаномелин, и десметилклозапин антагонизируют усиление антиципирующих (преждевременных) и устойчивых ответов, вызываемых MK801. СПИСОК ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ, ПРОТИВОПОСТАВЛЕННЫХ ПАТЕНТОВ И ПАТЕНТНЫХ ЗАЯВОКWO 92/018005; WO 94/013659; WO 02/043731; WO 2006/017614; WO 2006/067494. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение мускаринового агониста типа 1 (M1) для приготовления фармацевтической композиции для лечения, улучшения состояния или предупреждения расстройств контроля над побуждениями. 2. Применение по п.1, в котором мускариновые агонисты типа 1 (M1) выбираются из группы, состоящей из следующих: AF-150, AF-151, алвамелин, АСР-104, CDD-34, CDD-98, CDD-0097, CDD-0102,CDD-190, CDD-0199-J, CDD-0235-J, CDD-0304, севимелин, CPR-2006, CS-932, десметиклозапин, FPL14995, FPL-15467, KAD-193R, L-680648, L-687306, L-689660, MCNa-343, миламелин, небрацетам, NGX267, PD-151832, сабкомелин, SDZ-210-086, SR-46559A, талсаклидина фумарат, тазомелин, ксаномелин,YM-796 и YM-954. 3. Применение по п.2, в котором мускариновым агонистом типа 1 (M1) является ксаномелин. 4. Применение по любому из пп.1-3, в котором расстройства контроля над побуждениями относятся к категории расстройств контроля над побуждениями, "не классифицированных в какой-либо рубрике"(NEC). 5. Применение по п.4, в котором расстройства контроля над побуждениями, "не классифицированных в какой-либо рубрике" (NEC), представляют собой интермиттирующее эксплозивное расстройство,пироманию, клептоманию, патологическое пристрастие к азартным играм и трихотилломанию. 6. Применение по любому из пп.1-3, в котором расстройства контроля над побуждениями относятся к категории расстройств контроля над побуждениями "без дополнительных уточнений" (NOS). 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что расстройствами контроля над побуждениями "без дополнительных уточнений" (NOS) являются компульсивное расстройство совершения покупок, компульсивное переедание или питье, импульсивное самоповреждение, включая патологическое ковыряние кожи, откусывание ногтей и ковыряние в носу, выдавливание глаз, битье головой и кусание самого себя; склонность к сексуальным извращениям, включая эксгибиционизм, фетишизм, фроттеризм, педофилию,мазохизм, садизм, трансвестический фетишизм и вуайеризм; компульсивное использование Интернета и чрезмерное использование мобильного телефона.