Лечение кондуктивных нарушений

1 Изобретение относится к областям фармацевтической химии и психиатрической медицины и предлагает способ лечения психиатрического расстройства, известного как кондуктивное нарушение. Значительное число детей и подростков проявляют поведенческое расстройство, наводящее на мысль о полном неуважении к основным правам других людей, далеко выходящем за рамки идиосинкразий, вполне ожидаемых у продвинутых индивидуальностей. Дети и подростки с этими кондуктивными расстройствами имеют значительные трудности в том, чтобы вести себя социально приемлемым образом и следовать правилам в школе и дома. Пациент с кондуктивным расстройством обычно проявляет агрессивное поведение по отношению к людям и животным, является лживым, обманывает,крадет, разрушает чужую собственность, прогуливает уроки, убегает из дома, а также проявляет множество дополнительных антисоциальных симптомов. Если детей и подростков, страдающих кондуктивными расстройствами не лечить,они обычно очень несчастны, и их ожидает трудное будущее. Они не способны справиться с требованиями повзросления, имеют проблемы поддерживания взаимоотношений, не способны удержаться на работе и часто нарушают закон и ведут себя антиобщественно. Современная терапия для лечения кондуктивных расстройств поведения не является полностью удовлетворительной. Сообщается, что метилфенидат (Ritalin), который имеет норадренергическое и допаминергическое действия,вызывает улучшение многих симптомов у пациентов (Shah, et al., Journal of Child and AdolescentPhychoparmacology,4 (4), 255-261 (1994. Однако некоторые пациенты не поддавались введению метилфенидата, а других было невозможно удержать на лечении в течение длительных периодов времени. Кроме того из-за большой склонности к злоупотреблению химическими веществами у пациентов с кондуктивными расстройствами использование стимуляторов, таких как метилфенидат, является проблематичным. Shah также показал, что у некоторых пациентов наблюдалось улучшение при увеличении приема метилфенидата с добавлением пемолина, ингибитора обратного захвата допамина. Было обнаружено, что галоперидол и карбонат лития полезны при лечении агрессивных симптомов кондуктивного расстройства (Platt etal., Arch.Gen.Psychiatry, 41, 657-662 (1984, но оба вещества имеют нежелательные побочные действия, включающие отрицательное влияние на познавательную деятельность. Потребность в безопасном и эффективном лечении кондуктивных расстройств поведения,свободном от недостатков современной терапии, продолжает быть заботой психиатров. Настоящее изобретение предлагает способ лечения кондуктивного расстройства, вклю 002804 2 чающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина. Многие соединения, включая те, которые подробно рассмотрены ниже, являются ингибиторами обратного захвата норэпинефрина и, без сомнения, еще многие будут найдены в будущем. При осуществлении настоящего изобретения предполагалось включить ингибиторы обратного захвата, имеющие эффективность 50% при концентрациях около 1000 нМ и менее, в протокол, описанный Wong et al., Drug Development Research, 6, 397 (1985). Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, используемые по способу настоящего изобретения, характеризуются тем, что являются селективными в ингибировании обратного захвата нейротрансмиттера сравнительно с их способностью действовать как непосредственные агонисты или антагонисты других рецепторов. Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина, используемые в способе по настоящему изобретению, включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: Томоксетин, (R)-(-)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламин, который обычно вводится в виде хлористо-водородной соли. Томоксетин был впервые описан в патенте США 4314081. Слово томоксетин будет использоваться в описании по отношению к любой соли присоединения кислоты или к форме свободного основания молекулы. Обсуждение активности томоксетина в качестве ингибитора обратного захвата норэпинефрина можно найти, например, в статье Gehlert, et al., Neuroscience где X представляет C1-C4 алкилтио, и Y представляет C1-C2 алкил, или их фармацевтически приемлемая соль. Соединения формулы I были описаны в патенте США 5281624 на имяal., Life Sciences, 55 (22), 1915-1920 (1995). Было показано, что эти соединения являются ингибиторами обратного захвата норэпинефрина в мозге. Было также объяснено, что соединения существуют как стереоизомеры и что в их число входят, соответственно, не только рацематы, но и индивидуальные изомеры, а также смеси индивидуальных изомеров. Например, соединения формулы I включают следующие примеры веществ:(R)-N-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3 фенилпропиламин. Ребоксетин (Edronax) 2-[-(2-этокси)феноксибензил]морфолин, который обычно вводят в виде рацемата. Он был впервые описан в патенте США 4229449, где описано его использование для лечения депрессии. Ребоксетин является селективным ингибитором обратного захвата норэпинефрина. Термин ребоксетин будет использован по отношению к любой соли присоединения кислоты или к форме свободного основания молекулы, существующей в виде рацемата или любого энантиомера; Дулоксетин, N-метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин обычно вводят в виде хлористо-водородной соли и как (+)энантиомер. Он был впервые описан в патенте США 4956388, в котором показана его высокая активность. Слово дулоксетин будет использовано по отношению к любой соли присоединения кислоты или к форме свободного основания молекулы; Венлафаксин известен в литературе, и способ его синтеза и его активность в качестве ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина описаны в патенте США 4761501. Венлафаксин обозначен в этом патенте как соединение А; и Милнаципран, (N,N-диэтил-2-аминометил 1-фенилциклопропанкарбоксамид) описан в патенте США 4478836, в котором милнаципран получали в примере 4. Патент описывает эти соединения как антидепрессанты. Moret et al.,Neuropharmacology 24, 1211-19 (1985) описывает его фармакологическую активность в качестве ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина. Все патенты США, упомянутые выше в связи с соединениями, используемыми по настоящему изобретению, включены сюда в качестве ссылки. Предпочтительная кишечная (перевариваемая) готовая форма дулоксетина представляет собой готовую форму в виде пилюль, включающих: а) ядро, состоящее из дулоксетина и фармацевтически приемлемого наполнителя; b) необязательно разделяющий слой; с) энтеросолюбильный слой, включающий ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (А-С ГПМЦ) и фармацевтически приемлемый наполнитель;d) необязательно отделочный слой. Следующий пример демонстрирует приготовление такой предпочтительной готовой формы. 4 Пример Капсула в расчете на 10 мг дулоксетина Список материалов Шарики Сахароза-крахмал нонпарель 20-25 меш Дулоксетиновый слой Дулоксетин Гидроксипропилметилцеллюлоза Разделяющий слой Гидроксипропилметилцеллюлоза Сахароза Тальк, 500 меш Энтеросолюбильный слой А-С ГПМЦ, сорт LF, Shin-Etsu ChemicalCo., Tokyo, Japan Триэтилцитрат Тальк, 500 меш Отделочный слой Гидроксипропилметилцеллюлоза Двуокись титана Тальк Дулоксетиновый слой создают суспендированием дулоксетина в 4 вес.% в растворе гидроксипропилметилцеллюлозы в воде и измельчения суспензии в шаровой мельнице (FrymaMS-12. Для получения этого продукта используют сушилку с псевдоожиженным слоем с колонкой Вюрстера при размере разовой загрузки 1,0 кг. Разделяющий слой добавляют из 4 вес.% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в воде, в котором также растворена сахароза. Для получения суспензии энтеросолюбильного покрытия очищенную воду охлаждают до 10 С, добавляют полисорбат, триэтилцитрат и силиконовую эмульсию и диспергируют или растворяют. Затем добавляют А-С ГПМЦ и тальк, перемешивают до достижения однородности и полностью нейтрализуют А-С ГПМЦ добавлением гидроокиси аммония до завершения приготовления раствора полимера. К этой суспензии добавляют 0,5 вес.% водный раствор карбоксиметилцеллюлозы и тщательно смешивают. Энтеросолюбильную суспензию выдерживают при 20 С во время процесса нанесения покрытия. Затем энтеросолюбильную суспензию добавляют к частично готовым пилюлям в колонке Вюрстера при скорости впрыска около 15 мл/мин, поддерживая температуру воздуха на входе около 50 С. Продукт сушат в колонке Вюрстера при 50 С, пока не добавят всю энтеросолюбильную суспензию, и затем сушат на подносах в течение 3 ч в сухом помещении при 60 С. Затем наносят отделочный слой, который состоит из 4,5 вес.% раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащего двуокись титана и пропиленгликоль в качестве пластификатора. Пилюли полностью высушивают в сушилке в псевдоожиженном слое и затем помещают в желатиновые капсулы размера 3. 5 Хотя все соединения, обладающие свойством ингибитора обратного захвата норэпинефрина, могут быть использованы для способа по настоящему изобретению, некоторые соединения являются предпочтительными. Предпочтительно, чтобы ингибитор обратного захвата норэпинефрина был более селективен к норэпинефрину, чем к другим нейротрансмиттерам. Предпочтительно также, чтобы ингибитор обратного захвата норэпинефрина был выбран из томоксетина, ребоксетина или соединения формулы I. Особо предпочтительно, чтобы ингибитор обратного захвата норэпинефрина был выбран из томоксетина, ребоксетина или (R)-Nметил-3-(2-метилтиофенокси)-3-фенилпропиламина. Специалисту в данной области будет понятно, что большинство или все соединения,использованные по настоящему изобретению,способны образовывать соли, и обычно соли используют в качестве лекарственных средств из-за того, что они более легко кристаллизуются и очищаются, чем свободные основания. Во всех случаях использование описанных выше фармацевтических препаратов в виде солей предполагается в настоящем описании и часто является предпочтительным, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений включены в их названия. Многие из используемых по настоящему изобретению соединений являются аминами и,соответственно, реагируют с любыми из множества неорганических и органических кислот, для того, чтобы получить фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот. Поскольку некоторые свободные амины согласно настоящему изобретению обычно являются маслами при комнатной температуре, предпочтительно превратить их в фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот для того, чтобы облегчить обращение с ними и их введение, так как соли обычно при комнатной температуре являются твердыми. Кислотами, обычно применяемыми для образования солей, являются неорганические кислоты такие, как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органические кислоты,такие как птолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, вторичный кислый фосфат,метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, диканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат,пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат,себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гек 002804 6 син-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат,фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират,цитрат, лактат, b-гидроксибутират, гликолят,тартрат, метансульфонат, пропансульфонат,нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат,манделат, и т.п. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли,образованные хлористо-водородной кислотой. Введение лекарств Дозировка лекарств, использованных по настоящему изобретению, должна в конечном счете устанавливаться лечащим врачом, используя знание лекарств, свойств лекарств в определенном в клинических опытах сочетании, и характеристики пациента, включая другие заболевания, кроме того, от которого врач лечит пациента. Общие рекомендации по дозировке и некоторые предпочтительные дозы могут быть представлены и будут представлены в описании. Томоксетин: от примерно 5 мг/сут до примерно 100 мг/сут; предпочтительно в интервале примерно от 5 до примерно 70 мг/сут; более предпочтительно примерно от 10 до примерно 60 мг/сут; и еще более предпочтительно примерно от 10 до примерно 50 мг/сут; Соединения формулы I: примерно от 0,01 до примерно 20 мг/кг; предпочтительные суточные дозы должны быть примерно от 0,05 до 10 мг/кг, а самое лучшее примерно от 0,1 мг/кг до примерно 5 мг/кг; Ребоксетин: примерно от 1 до примерно 30 мг от одного до четырех раз в сутки, предпочтительно примерно от 5 до примерно 30 мг один раз в сутки; Дулоксетин: примерно от 1 до примерно 30 мг один раз в сутки; предпочтительно примерно от 5 до примерно 20 мг один раз в сутки; Венлафаксин: примерно от 10 до примерно 150 мг от одного до трех раз в сутки, предпочтительно примерно от 25 до примерно 125 мг три раза в сутки; и Милнаципран: примерно от 10 до примерно 100 мг один-два раза в сутки, предпочтительно примерно от 25 до примерно 50 мг два раза в сутки. Все рассмотренные соединения являются вводимыми перорально и обычно вводятся перорально, так как пероральное введение предпочтительно. Однако пероральное введение не является единственным способом введения и даже не является единственным предпочтительным способом. Например, трансдермальное введение может быть очень желательным для тех пациентов, которые забывчивы или нетерпимы к пероральным лекарствам. В зависимости от конкретных обстоятельств лекарства могут вводиться также подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутриназальным или ректальным путем. Способ введения может изменяться любым образом, будучи ограничен 7 ным физическими свойствами лекарственных средств и удобством для пациента и персонала. Лучшим описанием кондуктивного расстройства является диагностический критерий,опубликованный Американской Психиатрической Ассоциацией в DSM-III-R (Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders, Third Edition - Revised (1987), который приводится ниже. Диагностический критерий кондуктивного расстройства А. Нарушение поведения, продолжающееся, по меньшей мере, шесть месяцев, в течение которых произошло, по меньшей мере, три события из следующих:(1) крал без сопротивления жертвы более чем одного раза (включая подлог);(2) убегал из дома, по меньшей мере, дважды при проживании в родительском доме или доме приемных родителей (или один побег без возвращения);(3) часто лгал (не для того, чтобы избежать физического или сексуального насилия);(5) часто прогуливал школу (для более старших - отсутствовал на работе);(7) сознательно разрушал чужую собственность (иначе чем поджогом);(8) был физически жесток по отношению к животным;(11) часто был зачинщиком драк;(12) крал при сопротивлении жертвы (например, хулиганские нападения, вырывание кошелька, вымогательство, вооруженный грабеж);(13) был физически жесток к людям. В. Если в 18 лет или старше не соответствует критериям к антиобщественному расстройству личности (Antisocial Personality Disorder). Кондуктивные расстройства были классифицированы на три диагностических категория. Способ по настоящему изобретению используется для лечения пациентов любой из этих диагностических категорий. Диагностический код согласно DSM-III-R и описание каждого из этих подтипов приведены в следующих абзацах. 312.20 Групповой тип Существенной чертой является преобладание кондуктивных проблем, проявляющихся,главным образом, как групповая активность сверстников. Агрессивное физическое поведение может присутствовать или отсутствовать. 312.00 Одиночный тип Характерной чертой является преобладание агрессивного физического поведения,обычно по отношению, и к взрослым, и к свер 002804 8 стникам, инициируемое персонажем (не как групповая активность). 312.90 Недифференцируемый тип Это подтип у детей и подростков с расстройством поведения со смесью клинических черт, который не может быть классифицирован,ни как одиночный агрессивный тип, ни как групповой тип. Пациенты, страдающие кондуктивным расстройством, обычно одновременно страдают от гиперактивности, вызванной дефицитом внимания, биполярным расстройством и специфическими нарушениями развития. Применение ингибиторов обратного захвата норэпинефрина принесет пользу пациенту, ослабляя симптомы кондуктивного расстройства, безотносительно от сопутствующих состояний. Более того, у пациента, страдающего кондуктивным расстройством и гиперактивностью, вызванной недостатком внимания, наступит улучшение симптомов обоих состояний при лечении согласно способу настоящего изобретения. Способ по настоящему изобретению эффективен при лечении пациентов, являющихся детьми, подростками или взрослыми, и нет существенной разницы в симптомах или деталях способа лечения пациентов разного возраста. В общих словах, в рамках настоящего изобретения ребенком считается пациент моложе возраста полового созревания, подростком считается пациент от возраста полового созревания до 18 лет, и взрослым считается пациент 18 лет или старше. Ингибирование обратного захвата норэпинефрина Способность соединений ингибировать обратный захват норэпинефрина может быть измерена по общей методике Wong, et аl., см. выше. Крыс-самцов Sprague-Dawley весом 150200 г обезглавливают и мозг немедленно удаляют. Кору мозга гомогенизируют в 9 объемах среды, содержащей 0,32 М сахарозы и 10 мМ глюкозы. Сырые синаптосомальные препараты выделяют дифференциальным центрифугированием при 1000 g в течение 10 мин и 17000 х g в течение 28 мин. Конечные осадки суспендируют в той же среде и выдерживают на льду до использования в тот же день. Синаптосомальный захват 3H-норэпинефрина определяли следующим образом. Корковые синаптосомы (эквивалентные 1 мг протеина) инкубировали при 37 С в течение 5 мин в 1 мл бикарбонатной среды Кребса, содержавшей также 10 мМ глюкозы, 0,1 мМ ипрониазида, 1 мМ аскорбиновой кислоты, 0,17 мМ ЭДТК и 50 нм 3H-норэпинефрина. Реакционную смесь немедленно разбавляли 2 мл охлажденного льдом бикарбонатного буфера Кребса и фильтровали под вакуумом с харвестером клеток(Brandel, Gaithersburg, MD). Фильтры дважды промывали примерно 5 мл охлажденного льдом 0,9% солевого раствора и определяли захват 3H 9 норэпинефрина подсчетом сцинтилляций жидкости. Накопление 3H-норэпинефрина при 4 С рассматривалось как основа, и его определяли при всех измерениях. Концентрацию испытуемого соединения, требуемую для того, чтобы ингибировать 50% накопления 3H-норэпинефрина (значения IC50), определяли методом линейного регриссионного анализа. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения кондуктивного расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества ингибитора обратного захвата норэпинефрина,который более селективен к норэпинефрину,чем к другим нейротрансмиттерам. 2. Способ по п.1, в котором ингибитор обратного захвата норэпинефрина выбирают из группы, состоящей из томоксетина, ребоксетина и соединения формулы I где Х представляет C1-C4 алкилтио и Y представляет C1-C2 алкил, или его фармацевтически приемлемой соли. 10 3. Способ по п.2, в котором ингибитором обратного захвата норэпинефрина является томоксетин, ребоксетин или соединение формулы I. 4. Способ по п.3, в котором ингибитором обратного захвата норэпинефрина является томоксетин. 5. Способ по п.3, в котором ингибитором обратного захвата норэпинефрина является ребоксетин. 6. Способ по п.3, в котором ингибитором обратного захвата норэпинефрина является (R)N-метил-3-(2-метилтиофенокси)-3-фенилпропиламин. 7. Способ по любому из пп.1-6, в котором лечению подвергают кондуктивное расстройство группового типа. 8. Способ по любому из пп.1-6, в котором лечению подвергают кондуктивное расстройство одиночного агрессивного типа. 9. Способ по любому из пп.1-6, в котором лечению подвергают кондуктивное расстройство недифференцируемого типа. 10. Способ по пп.8, 9 или 10, в котором ингибитором обратного захвата норэпинефрина является гидрохлорид томоксетина.