Применение производных глутаровой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ГЛУТАРОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В КАЧЕСТВЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I),охарактеризованной в описании изобретения, в качестве противоаритмического средства. Небольсин Владимир Евгеньевич,Блинов Дмитрий Сергеевич, Балашов Владимир Павлович, Кромова Татьяна Александровна, Желтухина Галина Александровна (RU) Медведев В.Н. (RU) Изобретение относится к медицине и касается применения производных глутаровой кислоты, а именно N-ацильных производных аминокислот и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств для коррекции нарушений ритма сердечной деятельности. Предшествующий уровень техники Как известно, в настоящее время широко используемыми в клинической практике антиаритмическими средствами являются пропранолол (анаприлин, обзидан) и амиодарон (кордарон). Их основными недостатками являются недостаточная эффективность и низкая терапевтическая широта, что проявляется высокой частотой кардиальных и экстракардиальных побочных эффектов [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. Издание 15. Издательство Новая Волна. 2005. С.390-392, 264-266]. Наиболее близким по действию аналогом заявляемых соединений является дикалиевая соль Nсукцинил-D,L-триптофана, проявляющая противоишемическое, кардиотоническое и антиаритмическое действие при исследовании [Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998. т. 125.5. С.544-547]. Недостатком известного соединения является его невысокая антиаритмическая активность при введении внутрь, а также недостаточная широта терапевтического действия. В связи с указанным выше, актуальным является поиск новых противоаритмических средств, способных проявлять высокую противоаритмическую активность при введении внутрь и имеющих большую эффективность при лечении нарушений сердечного ритма. В публикации международной заявки WO 99/01103 описано противоаллергическое и гиполипидемическое действие N-ацильных производных биогенных аминов, например, глутарилгистамина.N-ацильные производные аминокислот гистидина и триптофана раскрыты в публикации международной заявки WO 2006/135280, где описано их применение в качестве противоаллергических и липидрегулирующих средств. В публикации заявки RU 2005118635 описаны N-ацильные производные аминокислот, которые обладают противоаллергическим, противовоспалительным и гиполипидемическим действием и могут быть использованы для лечения аллергических заболеваний: бронхиальной астмы, аллергического ринита,поллинозов, сезонного ринита, круглогодичного ринита, атопического дерматита, псориаза, крапивницы,аллергических (в том числе анафилактических) реакций на укусы насекомых и лекарственные препараты, холодовой аллергии, аллергического конъюнктивита, хронических обструктивных заболеваний легких, а именно хронического обструктивного бронхита, эмфиземы, облитерирующего бронхита, муковисцидоза, а также заболеваний, связанных с нарушениями липидного обмена, таких как атеросклероз, ожирение, ишемическая болезнь сердца и головного мозга, инфаркт миокарда, инсульт. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что некоторые из N-ацильных производных аминокислот обладают противоаритмическим действием и могут быть эффективно использованы при терапии нарушений сердечного ритма. Целью настоящего изобретения является применение производных глутаровой кислоты и их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмических средств. Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к применению производных глутаровой кислоты общей формулы (I)R2 = COOH, -COOCH3, -СООС 2 Н 5, Н,или их фармацевтически приемлемых солей в качестве противоаритмического средства. Далее настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и средству, обладающему противоаритмическим действием, содержащим эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, а также если требуется фармацевтически приемлемый носитель. Еще одним объектом изобретения является способ лечения аритмии, включающий введение эффек-1 018127 тивного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Детальное описание изобретения Соединения общей формулы (I) представлены в табл. 1. Таблица 1 Соединения общей формулы (I) могут быть получены, например, как описано в RU 2005118635, путем добавления ангидрида глутаровой или янтарной кислоты в несмешивающемся с водой органическом растворителе к водному раствору аминокислоты общей формулы: Данный способ позволяет использовать избыток ацилирующего агента, достичь полного ацилирования -аминогруппы аминокислоты и выхода целевого продукта около 70%. Для поддержания необходимого рН используют органическое основание - пиридин, который не гидролизует ангидрид, и, кроме того, как известно, является катализатором ацилирования. Использование пиридина позволяет избежать загрязнения конечного продукта неорганическими солями, которые вместе с продуктом реакции остаются в водном слое. Использованные подходы позволяют упростить отделение целевого продукта от непрореагировавших ангидрида и соответствующей аминокислоты и выделять целевой продукт простой кристаллизацией. Соединения общей формулы (I) могут быть также получены в виде фармацевтически приемлемых солей путем взаимодействия, например, с гидроксидом натрия, гидроксидом калия, карбонатом магния,гидроксидом лития, карбонатом кальция рутинными способами, широко описанными в литературе. Соединения общей формулы (I) обладают противоаритмической активностью и могут быть использованы для лечения аритмии. Соединения общей формулы (I) вводятся в эффективном количестве, которое обеспечивает желаемый терапевтический результат. Для лечения аритмии соединения общей формулы I могут быть введены перорально и внутривенно в виде стандартных лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Соединения общей формулы (I) могут быть введены пациенту в дозах, составляющих от 0,01 до 10 мг/кг веса тела в день, предпочтительно в дозах от 0,05 до 5 мг/кг один или более раз в день. При этом следует отметить, что конкретная доза для каждого конкретного пациента будет зависеть от многих факторов, включая активность данного используемого соединения, возраст, вес тела, пол, общее состояние здоровья и режим питания пациента, время и способ введения лекарственного средства,скорость его выведения из организма, конкретно используемую комбинацию лекарственных средств, а также тяжесть заболевания у данного индивида, подвергаемого лечению. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат соединение общей формулы(I) в количестве, эффективном для достижения желаемого результата, и могут быть введены в виде стандартных лекарственных форм (например, в твердой, полутвердой или жидкой формах), содержащих соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с носителем или наполнителем, пригодным для внутривенного и перорального введения. Активный ингредиент может быть включен в композицию вместе с обычно используемыми нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, пригодными для изготовления растворов, таблеток, пилюль, капсул, драже и любых других лекарственных форм. В качестве наполнителей могут быть использованы различные вещества, такие как сахариды, например, глюкоза, лактоза или сахароза, маннит или сорбит, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или кислый фосфат кальция, в качестве связующего компонента могут быть использованы такие, как крахмальная паста, например, кукурузный, пшеничный, рисовый,картофельный крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. При необходимости могут быть использованы разрыхляющие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы и карбоксиметилкрахмал, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Могут быть использованы необязательные добавки, например, агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие агенты, такие как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция, и/или пропиленгликоль. В качестве добавок могут быть также использованы стабилизаторы, загустители, красители и отдушки. При приготовлении стандартной лекарственной формы количество активного ингредиента, используемого в комбинации с носителем, может варьироваться в зависимости от реципиента, подвергающегося лечению, а также от конкретного способа введения лекарственного средства. Так, например, при использовании соединений общей формулы (I) в виде растворов для инъекций,содержание активного агента в них составляет 0,01-5%. В качестве разбавителей могут быть использованы 0,9% раствор хлорида натрия, дистиллированная вода, раствор новокаина для инъекций, раствор Рингера, раствор глюкозы, специфические добавки для растворения. При введении в организм соединений настоящего изобретения в виде таблеток их количество составляет 5,0-500 мг на стандартную лекарственную форму. Лекарственные формы настоящего изобретения получают по стандартным методикам, таким как,например, процессы смешивания, гранулирования, формирование драже, растворение и лиофилизация. Детальное исследование фармакологической активности соединений общей формулы (I) представлено в нижеследующих примерах. Результаты исследования фармакологической активности соединений общей формулы (I). Пример 1. Антиаритмическая активность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли Nсукцинил-D,L-триптофана, а также их влияние на летальность при адреналиновой аритмии у мышей. Адреналиновые нарушения ритма сердца воспроизводились на беспородных белых лабораторных мышах обоего пола весом 18-22 г. Экспериментальную аритмию у животных вызывали по методу, описанному в источнике Moore E.N., Spear J.F. Acute animal models for the study of antiarrhythmic drugs for theprevention of sudden coronary death.// Clin. Pharmacol. Antiarrhythmic Therapy. New-York. 1984. С 31-46. Результаты сравнительного тестирования заявляемых соединений и дикалиевой соли N-сукцинилD,L-триптофана приведены в табл. 2. Таблица 2. Эффективность соединений общей формулы (I) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,Lтриптофана при адреналиновой интоксикации у мышей Примечание:- различия при сравнении с контролем достоверны при р 0,05; AV - атриовентрикулярная. Результаты тестирования Соединения общей формулы (I), вводимые внутрь в дозах 0,05 и 0,5 мг/кг, оказывали выраженный противоаритмический эффект: препятствовали развитию блокад проведения и эпизодов желудочковой тахикардии. При этом вещества имели ряд особенностей влияния на показатели смертности подопытных животных. Соединение N-глутарил-L-гистидин (0,05 и 0,5 мг/кг), а также глутарилгистамин (в дозе 0,05 мг/кг) эффективно увеличивали продолжительность жизни подопытных животных, а соединение мононатриевая соль N-глутарил-L-триптофана (0,05 и 0,5 мг/кг) статистически достоверно уменьшало летальность подопытных животных. Низкая летальность при введении соединения моно-натриевой солиN-глутарил-L-триптофана сочеталась с устранением желудочковых эктопических комплексов у всех подопытных животных. Таким образом, по силе противоаритмического действия соединения общей формулы (I) превосходят дикалиевую соль N-сукцинил-D,L-триптофана, также вводимую внутрь. В отличие от дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана, соединения общей формулы (I) достоверно увеличивают продолжительность жизни и снижают частоту летальных исходов при введении внутрь в исследуемых дозах. Пример 2. Активность соединения III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинилD,L-триптофана на модели аконитиновой аритмии у мышей. Аритмию воспроизводили по методу Ю.И. Вихляева и Н.В. Кавериной (1958) [Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кущук Е.П., Пасхина О.Е. Методические указания по изучению антиаритмической активности новых фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) исследованию новых фармакологических веществ. Под ред. В.П. Фисенко. - М. 2 000. С. 210]. Нитрат акони-5 018127 тина вводили животным в дозе 50 мкг/кг внутривенно. Данная модель позволяет судить о широте терапевтического действия представляемых соединений и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана. О широте терапевтического действия судили по величине антиаритмического индекса (ААИ), определяемого как отношение LD50 при пероральном способе введения к ЭД 50 на аконитиновой модели аритмий. Результаты расчетов представлены в табл. 3. Таблица 3. Эффективные дозы, LD50, ААИ для соединения III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана, рассчитанные на аконитиновой модели аритмий у мышей Примечание:ЭД 50 не определена, т.к. в интервале доз 0,05-5 мг/кг аритмии развиваются у 71100% подопытных животных, а при в дозе 50 мг/кг 50% животных погибают после введения вещества. Проведенный эксперимент показывает, что соединение III (N-глутарил-L-гистидин) при введении внутрь эффективно предотвращает предсердно-желудочковую аритмию, вызванную внутривенным введением нитрата аконитина. При этом значение ЭД 50, рассчитанной для соединения III (N-глутарил-Lгистидин), показывает, что соединение III (N-глутарил-L-гистидин) обладает большей широтой терапевтического действия, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана, что свидетельствует о большей безопасности первого при эквивалентной активности. Пример 3. Изучение влияния соединения III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевой соли Nсукцинил-D,L-триптофана на течение ранних окклюзионных аритмий у кошек. В настоящее время для оценки эффективности терапии в условиях транзиторного ишемического аритмогенеза используется метод, описанный Сторожук Б. Г. [Противофибрилляторная активность некоторых антиаритмических средств при максимально высокой перевязке коронарной артерии и ее реперфузии у кошек. Фармакол. и токсикол. 1985.3. С.47-49]. Результаты изучения соединения III (N-глутарил-L-гистидина), дикалиевой соли N-сукцинил-D,Lтриптофана и классических антиаритмиков представлены в табл. 4. Таблица 4. Противоаритмическая активность соединения III (N-глутарил-L-гистидина), препаратов сравнения и дикалиевой соли N-сукцинил-D,L-триптофана на модели окклюзионных аритмий у кошек. Примечание:- отличия от соответствующего показателя в контроле достоверны при р 0,05. Соединения вводили внутривенно в дозах: соединение III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана - 0,05 и 0,5 мг/кг, кордарон и пропранолол - 1,0 мг/кг. В контроле перевязка коронарной артерии у кошек сопровождалась развитием желудочковых аритмий в 74% опытов. Дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана не продемонстрировала достоверного противоаритмического эффекта при введении в дозе 0,05 мг/кг, в то время как соединение III (Nглутарил-L-гистидин) при внутривенном введении в указанной дозе обладало достоверной активностью. В дозе 0,5 мг/кг соединение III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,Lтриптофана обнаружили сходную терапевтическую активность. Представленные данные свидетельствуют, что в условиях моделирования острого окклюзионного повреждения миокарда у кошек соединение III (N-глутарил-L-гистидин) при профилактическом внутривенном введении эффективнее в более широком диапазоне доз, чем дикалиевая соль N-сукцинил-D,Lтриптофана. Соединение III (N-глутарил-L-гистидин) и дикалиевая соль N-сукцинил-D,L-триптофана предотвращали экспериментальную летальность животных на данной модели, в контроле составлявшую 23%. Таким образом, исследование соединений общей формулы (I) на разных моделях при пероральном и внутривенном введении позволяет повышать эффективность и безопасность проведения противоаритмической терапии. Преимуществом заявляемых соединений является большая широта терапевтического действия. Примеры лекарственных форм А. Таблетированная форма. Таблетированную форму получают, используя приведенные ниже ингредиенты: Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток весом 300 мг каждая. В. Раствор для инъекций. Пример состава раствора для инъекций: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения общей формулы (I)R2 = СООН, -COOCH3, -СООС 2 Н 5, Н,или его фармацевтически приемлемой соли в качестве противоаритмического средства. 2. Применение соединения общей формулы (I)R2 = COOH, -COOCH3, -СООС 2 Н 5, Н,или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, обладающего противоаритмической активностью. 3. Способ лечения аритмии, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения общей формулы (I)R2 = COOH, -COOCH3, -СООС 2 Н 5, Н,или его фармацевтически приемлемой соли.