Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

009458 Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на европейский патент ЕР 0 049 658. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0 308 341 описан синтез периндоприла путем пептидного сочетания бензилового эфира (2S,3aS,7aS)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром N-[(S)-1 карбоксибутил]-(S)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации. Преимущество этого способа состоит в получении периндоприла с хорошим выходом из исходных веществ, для которых уже описан способ промышленного синтеза. Тем не менее, у этого способа также есть недостатки, связанные с применением дициклогексилкарбодиимида на этапе сочетания: образование примесей сочетания и дициклогексилмочевины, побочного продукта, который тяжело удалить. В настоящее время заявителем был разработан новый способ синтеза периндоприла, который позволяет избежать образования этих вторичных продуктов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой X1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой уходящую группу, получая соединение формулы (IV) которое подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой R представляет собой атом водорода,или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая, после выделения, соединение формулы (VI) в которой R имеет значения, указанные выше,которое гидрируют в присутствии катализатора, такого как, например, палладий, платина, родий или никель, под давлением водорода от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 10 бар, получая, периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль, такую как трет-бутиламиновая соль. Подходящими уходящими группами X1 и Х 2, которые могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, являются атомы галогена и такие группы, как тозилат, мезилат, линейная или разветвленнаяC1-C6-алкоксигруппа, линейная или разветвленная C1-C6-алкилтиогруппа, имидазолил, бензимидазолил,тетразолил, бензотетразолил, линейная или разветвленная тригало-C1-C6-алкильная группа, линейная или разветвленная тригало-C1-C6-алкоксигруппа и сукцинимидилокси. Предпочтительными уходящими группами X1 и Х 2, которые могут быть упомянуты, являются атом хлора, а также имидазолильная и трихлорметокси группы. Пример, приведенный ниже, иллюстрирует изобретение, но никоим образом его не ограничивает. Пример. Трет-бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-l-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Стадия А. Этил (2S)-2-[(4S)-4-метил-2,5-диоксо-1,3-оксазолидин-3-ил]пентаноат. При 0 С в реактор вносили 200 г N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил]-(S)-аланина, 1,5 л толуола и затем 184 г 1,1'-карбонилдиимидазола, после этого температуру реакционной смеси доводили до 20 С. После перемешивания в течение 1 ч при 20 С смесь снова охлаждали до 0 С, полученный осадок отфильтровывали, затем фильтрат упаривали, получая указанный в заглавии продукт с выходом 90%. Стадия Б. (2S)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро 1H-индол-2-карбоновая кислота. В реактор вносили 200 г (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты и 1,5 л дихлорметана, затем 180 мл триэтиламина. После этого медленно добавляли раствор 290 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в 500 мл дихлорметана и потом дополнительно перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После добавления воды реакционную смесь охлаждали до 15 С и значение pH доводили до 4,2 путем добавления 2 н. раствора соляной кислоты. После экстракции органические фазы промывали и затем упаривали, получая ожидаемый продукт. Стадия В. (2S,3aS, 7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1Hиндол-2-карбоновая кислота. В емкость для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в уксусной кислоте и затем 5 г 10% Pt/C. Гидрировали под давлением 5 бар при температуре окружающей среды до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации и затем охлаждали до температуры от 0 до 5 С и полученное твердое вещество восстанавливали путем фильтрации. Осадок промывали и высушивали до постоянного веса. Стадия Г. Трет-бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л этилацетата и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата. Затем полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, после этого полученный раствор фильтровали в нагретом состоянии и охлаждали при перемешивании до температуры от 15 до 20 С. Затем полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с этилацетатом, высушивали и после этого разрушали, получая ожидаемый продукт с выходом 95%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой X1 и Х 2, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой уходящую группу,получая соединение формулы (IV) которое подвергают реакции с соединением формулы (V) в которой R представляет собой атом водорода,или его солью присоединения с минеральной или органической кислотой, получая после выделения соединение формулы (VI) в которой R имеет значение, указанное выше,которое гидрируют в присутствии катализатора, под давлением водорода от 1 до 30 бар, получая периндоприл формулы (I), который превращают, если это является желательным, в фармацевтически приемлемую соль. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, который характеризуется тем, что давление водорода при осуществлении реакции гидрирования составляет от 1 до 10 бар. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1, в котором катализатор выбирают из палладия, платины, родия и никеля. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, в котором X1 и Х 2 каждый представляет собой атом хлора или имидазолильную или трихлорметоксигруппу. 5. Способ в соответствии с любым из пп.1-4 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.