Способ стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения и применение пароксетина или его фармацевтически приемлемых солей или сольватов для получения лекарственного средства

1 Настоящее изобретение относится к способу стимуляции отказа от курения или снижения или профилактики возобновления курения,в частности, к применению пароксетина для такого лечения. В патентных заявках США US-A-3912743 и US-A-4007196 описаны фармацевтические продукты со свойствами антидепрессантов и против болезни Паркинсона. Среди раскрытых соединений особо важным является пароксетин,(-)-транс-изомер 4-(4'-фторфенил)-3-(3',4'-метилендиоксифеноксиметил)пиперидина (см. USA4007196, пример 2). Это соединение является селективным ингибитором повторного поглощения серотонина (SSRI). Гидрохлоридная соль пароксетина одобрена для применения при терапии людей для лечения, среди прочего, депрессии, навязчивого компульсивного расстройства (OCD) и страха. При коммерческом применении пароксетин гидрохлорид поставляют в виде кристаллического полугидрата (см. ЕР-А-0223403,Beecham Group). Известны также различные кристаллические безводные формы (см. WO 96/24595, Smith Kline Beecham plc.). Соединения SSRI, такие как флуоксетин и сертралин, предложены для использования при лечении зависимости от химических веществ(см. US 5130338), включая симптомы никотинового абстинентного синдрома (см. US 4940585 иUS 4999382). Однако различные клинические исследования говорят о том, что при всем благоприятном влиянии флуоксетина на факторы,связанные с отказом от курения, такие как увеличение веса и потребление алкоголя, он не повышает степени отказа от курения (см. Mizes и др. Paychopharmacol. Bull. 32,3, 491, 1996;Sullivan и др., J.Clin. Pharmacol. 29,9, 850,1989). Неожиданно было обнаружено, что пароксетин является сильнодействующим терапевтическим лекарственным средством для стимуляции отказа от курения или снижения, или профилактики возобновления курения. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу стимуляции отказа от курения или снижения, или профилактики возобновления курения, который включает введение нуждающемуся в этом человеку эффективного нетоксического количества пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Настоящее изобретение относится также к применению пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного препарата для стимуляции отказа от курения или снижения, или профилактики возобновления курения. Желательно, чтобы используемый согласно изобретению пароксетин был в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительной фармацев 003584 2 тически приемлемой солью пароксетина является кристаллический гидрохлорид. Подходящие способы получения пароксетин гидрохлорида включают способы, описанные в патентах США 4009196, 4721723, 4902801, 4861893 и 5039803 и заявке PCT/GB 93/00721. Особо предпочтителен полугидрат, полученный согласно ЕР-А-0223403. Лекарственный препарат для использования при стимуляции отказа от курения или снижении, или профилактики возобновления курения может быть приготовлен, смешивая пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват с подходящим носителем, который, обычно, может содержать разбавитель,связующее, наполнитель, разрыхлитель, вкусовой агент, краситель, лабрикант или консервант. Предпочтительно этот лекарственный препарат находится в виде стандартной дозированной формы и в виде, пригодном для использования в области медицины и ветеринарии. Например, такие препараты могут находиться в упаковках с приложенными написанными или напечатанными инструкциями по применению для стимуляции отказа от курения или снижения, или профилактики возобновления курения. Подходящий диапазон дозировки пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата зависит от тяжести вызванных курением нарушений и состояния пациента. Это также, среди прочего, зависит от соотношения эффективности и абсорбционной способности, а также частоты и способа приема. Пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль или сольват можно готовить в виде препарата для введения любым способом,примерами являются оральный, подъязычный,ректальный, локальный, трансдермальный, парентеральный, внутривенный или внутримышечный способы введения. Если необходимо,препараты могут быть приготовлены для медленного выделения пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Кроме того, лекарственные препараты могут содержать другие активные ингредиенты, полезные в способах стимуляции отказа от курения или снижения, или профилактики возобновления курения, такие как никотин или его фармацевтически приемлемые производные. Эти лекарственные препараты могут, например, быть в виде таблеток, капсул, саше пузырьков, порошков, гранул, лепешек, порошков для получения растворов или жидких препаратов, например, растворов или суспензий, или суппозиториев. Лекарственные препараты, например, подходящие для орального приема, могут содержать обычные наполнители, такие как связующие, например, сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар,кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит 3 или глицерин; лабриканты для производства таблеток, например, стеарат магния; разрыхлители, например, крахмал, поливинилпирролидон, натрийкрахмалгликолат или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые загустители, такие как лаурилсульфат натрия. Твердые лекарственные препараты можно получить обычными способами смешивания,заполнения, таблетирования или подобными. Для распределения пароксетина, его соли или сольвата в массе медикамента, использующего большие количества наполнителей, можно применять операции повторного смешивания. Если лекарственный препарат представляет собой таблетки, порошки или лепешки, то можно применять любой носитель, подходящий для получения твердых фармацевтических композиций,примерами являются стеарат магния, крахмал,глюкоза, лактоза, сахароза, рисовая мука и мед. На таблетки можно нанести покрытие согласно способам, хорошо известным в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильное покрытие. Лекарственный препарат также может быть в виде капсул для заглатывания, например желатиновых капсул, содержащих пароксетин или его соль, если требуется, с носителем или другими наполнителями. Лекарственные препараты для орального применения в виде жидкостей могут представлять собой, например, эмульсии, сиропы, эликсиры или могут быть сухими продуктами, из которых перед применением получают жидкие препараты, используя воду или другой подходящий наполнитель. Такие жидкие лекарственные препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например, сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитан моноолеат или аравийскую камедь; водные или неводные носители, которые включают пищевые масла, например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, например эфиры глицерина или пропиленгликоля, или этиловый спирт, глицерин, воду или обычный физиологический раствор; консерванты, например метил- или пропилпарагидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, если требуется, обычные вкусовые агенты и красители. Пароксетин или его фармацевтически приемлемые соль или сольват можно вводить неоральным способом. В соответствии с обычной фармацевтической процедурой можно приготовить лекарственные препараты, например, для ректального введения в виде суппозиториев. Их можно также приготовить в виде водного и неводного раствора, суспензии или эмульсии для инъекций в фармацевтически приемлемой жидкости, например, в стерильной апирогенной во 003584 4 де, масле или смеси жидкостей, приемлемой для парентерального применения. Жидкость может содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты или другие консерванты, буферы или растворенные вещества для получения раствора,изотоничного с кровью, загустители, суспендирующие агенты или другие фармацевтически приемлемые добавки. Такие формы представлены в виде стандартных дозированных форм,таких как ампулы или имеющиеся в распоряжении устройства для инъекций, или в виде многодозовых форм, таких как бутылки, из которых можно отобрать соответствующую дозу, или в твердом виде или в виде концентрата, который можно использовать для приготовления препарата для инъекции. Упомянутая выше эффективная доза пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата зависит от тяжести подлежащих лечению нарушений, вызванных курением,состояния пациента и частоты и способа приема. Разовая доза обычно содержит от 2 до 1000 мг, предпочтительно от 30 до 500 мг, в частности, 20, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг. Композицию можно принимать один раз в день или более, например 2, 3 или 4 раза в день, и общая дневная доза для взрослого человека весом 70 кг обычно составляет от 100 до 3000 мг. Разовая доза предпочтительно содержит от 2 до 20 мг пароксетина (в пересчете на свободное основание) и, если требуется, ее принимают несколько раз, обеспечивая указанную выше дневную дозу. Предпочтительно применять настоящее изобретение, используя препарат с регулируемым или замедленным выделением активного ингредиента, содержащий пароксетин или его фармацевтически приемлемую соль. Под регулируемым выделением понимают любую технологию приготовления препарата,при которой выделение активного вещества из дозированной формы модифицировано таким образом, что происходит с меньшей скоростью,чем из продукта с немедленным выделением,такого как обычная заглатываемая таблетка или капсула. Под замедленным выделением понимают любую технологию приготовления препарата,при которой выделение активного вещества из дозированной формы модифицировано таким образом, что происходит позднее, чем из продукта с немедленным выделением. Последующее выделение активного вещества из препарата с замедленным выделением можно также регулировать, как определено выше. Примеры препаратов с регулируемым выделением, которые подходят для включения пароксетина, описаны в Sustained Release Medications, Chemical Technology Review177, Ред.Mercel Dekkes Inc. New York 1987. Примеры препаратов с замедленным выделением, которые подходят для включения пароксетина, описаны в Remington's PharmaceuticalSciences, изд. 16-е, Mack Publishing Company 1980, ред. A. Osol. Такие препараты с регулируемым выделением предпочтительно готовятся таким образом, что выделение активного вещества, такого как пароксетин, происходит, главным образом,во время прохождения через желудок и тонкую кишку, а препараты с замедленным выделением предпочтительно готовятся таким образом, чтобы избегать выделения активного вещества,такого как пароксетин, в желудке и тонкой кишке. Указанные препараты предпочтительно готовить таким образом, чтобы выделение активного вещества происходило, главным образом, через 1,5-3 ч после проглатывания. Предпочтительными препаратами являются таблетки или капсулы с внешней энтеросолюбильной оболочкой, таблетки или капсулы,покрытые парафином или полимером, или матрицы с постепенным выделением или их комбинации. Особо предпочтительные препараты описаны в патенте США 5102666. Таким образом, объектом изобретения является применение полимерной композиции с контролируемым высвобождением, содержащей реакционный комплекс, полученный взаимодействием (1) компонента - поликарбофила кальция, который представляет собой набухающий, но не растворимый в воде волокнистый сшитый карбоксифункциональный полимер,причем указанный полимер содержит (а) множество повторяющихся звеньев, среди которых,по меньшей мере, 80% имеют, по меньшей мере,одну карбоксильную функциональную группу,и (б) примерно от 0,05 до 1,5% сшивающего агента, по существу не содержащего полиалкенилполиэфира, указанные проценты основаны на весах неполимеризованного повторяющегося звена и сшивающего агента, соответственно; с(2) водой в присутствии пароксетина. Количество поликарбофила кальция составляет примерно от 0,1 до 99 вес.%, например около 10%. Количество активного агента составляет примерно от 0,0001 до 65 вес.%, например от 5 до 20%. Количество воды составляет примерно от 5 до 20 вес.%, например от 5 до 10%. Взаимодействие осуществляют при рН примерно от 3 до 10, например около 6-7. Поликарбофил кальция первоначально присутствует в виде соли кальция,содержащей примерно от 5 до 25% кальция. Особо предпочтительные препараты описаны, кроме того, в патенте США 5422123. Таким образом, объектом изобретения является также применение системы для контролируемого высвобождения пароксетина, содер 003584 6 жащей (а) ядро-хранилище, содержащее эффективное количество пароксетина и имеющее определенную геометрическую форму, и (б) пленку-защиту, нанесенную на указанное ядро, причем указанное ядро-хранилище содержит пароксетин и, по меньшей мере, один компонент,выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующего полимерного материала, причем соотношение указанного набухающего полимерного материала к указанному гелеобразующему полимерному материалу составляет от 1:9 до 9:1, и (2) отдельного полимерного материала,обладающего как свойствами набухания, так и гелеобразования, а пленка-защита представляет собой эластичную пленку, нанесенную на указанное ядро-хранилище, таким образом, что частично покрывает поверхность ядра, отслеживает изменения вследствие гидратации ядрахранилища и медленно растворяется и/или медленно образует гель в водных жидкостях. Пленка-защита может включать полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, пластификаторы, такие как глицерид, связующие, такие как поливинилпирролидон, гидрофильные агенты,такие как лактоза и диоксид кремния, и/или гидрофобные агенты, такие как стеарат магния и глицериды. Полимер (полимеры) обычно составляет от 30 до 90 вес.% пленки-защиты, например, около 35-40%. Пластификатор может составлять, по меньшей мере, 2 вес.% пленкизащиты, например, около 15-20%. Связующее(связующие), гидрофильный агент (агенты) и гидрофобный агент (агенты) обычно составляет всего около 50 вес.% пленки-защиты, например,около 40-50%. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для применения при стимуляции отказа от курения или снижения или профилактике возобновления курения, которая содержит эффективное количество пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции можно получить описанным ранее способом. Пароксетиновый продукт согласно изобретению можно необязательно применять вместе с никотинсодержащим вспомогательным средством против курения, таким как пластырь, жевательная резинка или ингалятор. Следующие примеры раскрывают подходящие фармацевтические композиции для применения согласно изобретению. Пример 1. Гидрофильная матрица. Внутри гранул Пароксетин гидрохлорид Пример 2. Гидрофильная матрица. Внутри гранул Пароксетин гидрохлоридMethocel K4M Лактоза Стеарат магния Всего Пример 3. рН-Чувствительная оболочка на ядре с немедленным высвобождением активного вещества. Ядро таблетки Пароксетин гидрохлорид Лактоза Микрокристаллическая целлюлоза Натрийкрахмалгликолат Стеарат магния Всего Оболочка таблетки (нанести примерно 6-10% от веса ядра таблетки) Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы Триацетин (Triacetin) Пример 4. рН-Чувствительная оболочка на ядре с немедленным высвобождением активного вещества. Ядро таблетки как в примере 3. Оболочка таблетки (нанести примерно 6-10% от веса ядра таблетки) Ацетат фталат целлюлозы Диэтилфталат Пример 5. Оболочка с контролируемым высвобождением на ядре с немедленным высвобождением активного вещества. Ядро таблетки как в примере 3. Оболочка таблетки (нанести примерно 5-12% от веса ядра таблетки) Пример 6. рН-Чувствительная оболочка на ядре с контролируемым высвобождением активного вещества. Ядро таблетки как в примере 3. Оболочка таблетки как в примере 3. Пример 7. Заключенные в капсулы гранулы, покрытые оболочкой с контролируемым высвобождением. Гранула Затравка (Non Pareil Seed) Пароксетин гидрохлорид Желатин Оболочка Глицерилмоностеарат Глицерилдистеарат Белый воск Функция Активное вещество Полимерный гидрогель Гидрофильный агент Связующее Гидрофобный агент Гидрофильный агент мг/таблетка Функция 15,04 Пластификатор Гидрофильный Лактоза моногидрат 29,32 агент Поливинилпирролидон 4,0 Связующее Гидрофобный Стеарат магния 1,52 агент Полимерный Метоцел Е 5 29,32 гидрогель Оксид железа 0,08 Краситель Общий вес таблетки 184,89 мгЭквивалент 20 мг пароксетина в виде свободного основания Порошкообразную смесь для каждого слоя гранулируют влажным способом в миксере с высокой степенью сдвига/грануляторе и сушат в сушилке с кипящим слоем. Двухслойные таблетки прессуют на трехслойном прессе Manestytriple Layer press. Пример 9. Препарат поликарбофила кальция с энтеросолюбильной оболочкой. Ядро Компонент Функция Активное вещество Матрица Гидрофильный агент/разбавитель Связующее Гидрофобный агент/лубрикант Гранулирующая жидкость Функция Полимер Лубрикант Пластификатор Разбавитель Глянцевая оболочка Пленочная оболочка Вода 29,3 РазбавительЭквивалент 20 мг пароксетина в виде свободного основанияУдаляют при обработке Составные части ядра гранулируют влажным способом в миксере с высокой степенью сдвига/грануляторе и сушат в сушилке с кипящим слоем. Затем добавляют стеарат магния и смесь обрабатывают в миксере с низкой степенью сдвига. После этого смесь прессуют на роторном прессе типа В для изготовления таблеток. Покрытие выполняют, применяя Accelacota. Пример 10. Двухслойная таблетка с контролируемым высвобождением. Активный слой Компонент Пароксетин гидрохлоридMethocel K4M Лактоза моногидрат Поливинилпирролидон Стеарат магния мг/таблетка Функция 14,72 Пластификатор Гидрофильный Лактоза моногидрат 30,60 агент Поливинилпирролидон 2,80 Связующее Гидрофобный Стеарат магния 0,80 агент ПолимерныйSyloid 244 0,40 агент Оксид железа 0,08 Краситель Общий вес таблетки 189,89 мгЭквивалент 20 мг пароксетина в виде свободного основания Функция Активное вещество Полимерный гидрогель Гидрофильный агент Связующее Гидрофобный агент Гидрофильный агент Защитная пленка как в примере 10. Общий вес таблетки 184,60 мгЭквивалент 20 мг пароксетина в виде свободного основания Функция Активное вещество Полимерный гидрогель Гидрофильный агент Связующее Гидрофобный агент Гидрофильный агентCompritol 888 Лактоза моногидрат Поливинилпирролидон Стеарат магнияEudragit Тальк Триэтилцитрат Вода Общий вес таблетки Применяют способ, описанный в примере 9. Пример 13. Следующие компоненты смешивают вместе обычным образом и прессуют в таблетки весом примерно 300 мг, содержащие около 20 мг пароксетина (в расчете на свободное основание). Пароксетин гидрохлорид полугидрат Дигидрат гидрофосфата кальция Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 Натрийкрахмалгликолат Стеарат магния Общий вес таблеток ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения, заключающийся во введении нуждающемуся в этом человеку эффективного нетоксического количества пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пароксетин вводится в виде препарата с контролируемым или замедленным высвобождением активного вещества. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что пароксетин вводится орально. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что пароксетин вводится в виде препарата с контролируемым или замедленным высвобождением включающим (а) ядро, содержащее эффективное количество пароксетина и имеющее определенную геометрическую форму, и (б) защитную пленку, нанесенную на указанное ядро, причем указанное ядро содержит пароксетин и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующего полимерного материала, где отношение указанного набухающего полимерного материала к указанному гелеобразующему полимерному материалу составляет от 1:9 до 9:1, и (2) отдельного полимерного материала, обладающего свойствами, как набухания так и гелеобразования, а защитная пленка представляет собой эластичную пленку, нанесенную на указанное ядро, 12 таким образом, что частично покрывает поверхность ядра, отслеживая изменения вследствие гидратации ядра и медленно растворяется и/или медленно образует гель в водных жидкостях. 5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что пароксетин вводится совместно с никотинсодержащим вспомогательным средством против курения. 6. Применение пароксетина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в производстве лекарственного препарата для стимуляции отказа от курения или его снижения или предупреждения возобновления курения. 7. Применение по п.6, отличающееся тем,что пароксетин находится в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемой соли. 8. Применение по п.7, отличающееся тем,что фармацевтически приемлемая соль пароксетина представляет собой кристаллический гидрохлорид. 9. Применение по п.8, отличающееся тем,что гидрохлорид представляет собой полугидрат.