Фармацевтические композиции соединения платины

008090 Область изобретения Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций для лечения неопластических заболеваний и, в частности, оно относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение платины. Краткое описание существа изобретения Настоящее изобретение относится к новым стабильным композициям оксалиплатина, в которых молочная кислоты и/или ее фармацевтически приемлемая соль служит новым средством для изготовления лекарственной формы с улучшенной стабильностью. Способ изготовления указанных композиций,готовых для введения, и их применение в противоопухолевой терапии также входит в объем настоящего изобретения. Предпосылки к созданию изобретения Оксалиплатин, известный также как L-OHP, представляет собой третье поколение платинового комплекса. Термин оксалиплатин, используемый в настоящем документе, включает цис-оксалат(транс-1-1,2 диаминоциклогексан)платины(II), его оптический энантиомер цис-оксалат(транс-d-1,2-диаминоциклогексан)платины(II) и любую их рацемическую смесь. Термин оксалиплатин также включает цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(II), имеющий высокую оптическую чистоту, а именно оптическую чистоту, равную или выше 99,5%, например цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платины(II), у которого температура плавления находится в пределах от 198 до 292 С, полученный способом, описанным в патенте США 5338874 на имя Tanaka, и, особенно, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(II), который обладает оптической чистотой 99,94% или выше и температурой плавления в пределах от 198,3 до 199,7 С, полученный способом, описанным в патенте США 5420319 на имя Tanaka. Оксалиплатин начали использовать в клинике, и он получил разрешение на продажу. Во время его разработки оксалиплатин вызвал живой интерес, благодаря, во-первых, своей противоопухолевой активности in vitro и in vivo, особенно, на резистентных к цисплатину моделях и клеточных линиях, экспрессирующих гены резистентности, и, во-вторых, своей хорошей клинической переносимости, отсутствию почечной токсичности и ототоксичности, в сочетании с низкой гематотоксичностью. В комбинации с другими противоопухолевыми цитотоксичными агентами (5-FU, ралтитрекседом, иринотеканом или цисплатином), оксалиплатин оказывает аддитивное и, часто, синергическое цитотоксическое действие. Комбинация оксалиплатин-SFU + FA в настоящее время принята для лечения колоректального рака с метастазами. Что касается его конкретных цитотоксических свойств и его активности в отношении клеток с дефицитом исправления ошибочного спаривания оснований (которые являются резистентными к цисплатину и карбоплатину), оксалиплатин показал свой потенциал в отношении обширного ряда типов солидных опухолей, особенно, в сочетании с другими цитотоксическими агентами, что открывает пути к более обширному ряду показаний.Kidani et al., патент США 4169846, описывает комплексы цис-платины (II) 1,2-диаминоциклогексана, активные в качестве противоопухолевых соединений. Цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины (II) особо описан в примере 4 (i). В патенте США 5633016 на имя SmithKline Beecham описан способ ингибирования роста опухолевых клеток с использованием синергической комбинации аналога камптотецина и координационного соединения платины, например, цисплатина и оксалиплатина. В патенте США 5290961 на имя Tanaka описан способ получения различных соединений платины, включая оксалиплатин, который включает добавление ионного раствора серебра к дигалогенному соединению цис-платины (II), отфильтровывание галогенида серебра, добавление иодидного соединения и активированного угля, затем добавление органической двухосновной кислоты. В патентах США 5338874, 5298642 и 5420319 на имя Tanaka описан оптически чистый оксалиплатин и способы его получения. В международной патентной заявке WO 94/12193 на имя Debiopharm описана лиофилизированная композиция для совместного введения цисплатина и оксалиплатина. В патенте США 5420319 на имя Tanaka описан оксалиплатин, имеющий высокую оптическую чистоту, и способы его получения. В патенте США 5716988 на имя Debiopharm описан стабильный препарат оксалиплатина для парентерального введения, включающий водный раствор оксалиплатина с концентрацией от 1 до 5 мг/мл и рН в пределах от 4,5 до 6. В европейской патентной заявке 714854 на имя Tanaka описана комбинация: (а) по меньшей мере одного соединения из цисплатина, карбоплатина, 5-фторурацила (5-FU), тегафула, кармофула, доксифлуридина, урацила, иринотекана, адриамицина, этопозида, митомицина, митоксантрона и блеомицина, и(b) оксалиплатина, которая обладает аддитивным или синергическим действием на гибель клеток во время лечения злокачественной опухоли. В патенте США 5959133 на имя Tanaka описан высокопродуктивный способ получения хелирующих платиновых комплексов, включая оксалиплатин, которые не содержат примеси комплекса дигидроксоплатины.-1 008090 В патенте США 6287593 на имя PharmaciaUpjohn описан фосфолипидный комплекс дикарбоксилата платины, включая оксалиплатин, который можно повторно растворять в фармацевтически приемлемом носителе, с лиофилизацией или без нее, и вводить пациенту для лечения злокачественной опухоли и других заболеваний. В европейской патентной заявке 1121117 на имя Debiopharm описан жидкий фармацевтический препарат оксалиплатина, упакованный в контейнер, предпочтительно, в герметичный мягкий мешок, для медицинского применения. Жидкий препарат оксалиплатина может быть предпочтительно представлен в форме мешка с несколькими отделениями, содержащими дозы готового к применению раствора. В патенте США 6063780 на имя Sanofi-Synthelabo описано лечение солидных опухолей у млекопитающих совместным введением 1,4-диоксида 3-амино-1,2,4-бензотриазина (тирапазамина), паклитаксела и оксалиплатина. В международной патентной заявке WO 01/15691 на имя Debiopharm описаны стабильные растворы оксалиплатина, готовые для парентерального введения, содержащие 1,2-пропандиол, глицерин, мальтит,сахарозу и/или инозит. В патенте США 6066666 на имя BioNumerik описаны фармацевтические композиции, включающие аналоговое соединение платины, например оксалиплатин, и защитный агент, имеющий сульфгидрильную часть или представляющий собой восстанавливаемый дисульфид. В международной патентной заявке WO 01/66102 на имя Bristol-Myers Squibb описаны пероральные лекарственные формы для введения комбинации тегафур + урацил (UFT), фолиновой кислоты и оксалиплатина, а также способы их применения. В патенте США 6306902 на имя Sanofi-Synthelabo описана композиция стабильного раствора оксалиплатина, включающая терапевтически эффективное количество оксалиплатина, эффективное стабилизирующее количество буферного агента и фармацевтически приемлемый носитель, в которой буферный агент представляет собой щавелевую кислоту или ее соль с щелочным металлом. В патентной заявке США 2001/0041712 на имя Bissery М.С. описаны композиции и способы лечения опухолей, включающие введение СРТ-11 с оксалиплатином. В настоящее время оксалиплатин поставляется только в форме лиофилизированных препаратов, которые необходимо повторно растворять перед введением. Выпускаемая в настоящее время композиция представляет собой лиофилизированный порошок (50, 100 мг), который перед введением пациенту необходимо повторно растворить в воде для инъекций или 5% растворе глюкозы, и окончательно развести 5% раствором глюкозы (до конечной концентрации 0,2 мг/мл). Лиофилизированный оксалиплатин может иметь некоторые недостатки, которые делают использование этого продукта в указанной фармацевтической форме не особенно привлекательным. Как производство, так и повторное растворение таких препаратов подвергает участвующий в процессе персонал (рабочих, фармацевтов, медицинских работников, сиделок) риску контаминации, который является особенно серьезным в силу токсичности противоопухолевых веществ. Для введения лиофилизированного препарата требуется двухэтапная манипуляция с лекарственным средством; лиофилизированный осадок сначала нужно повторно растворить, а затем ввести, и, помимо этого, в некоторых случаях для полного растворения порошка может потребоваться встряхивание. Риск, связанный с производством и повторным растворением лиофилизированного препарата, был бы в большой степени снижен, если бы существовал готовый к применению (RTU) раствор оксалиплатина, изготовление и введение которого не требует лиофильной сушки или повторного растворения. Для того, чтобы удовлетворить потребность в растворах оксалиплатина в форме RTU, способной преодолеть описанные выше недостатки, уже предложены некоторые композиции, например, композиции RTU от Debiopharm и Sanofi-Synthelabo, описанные в патентах США 5716988 и 6306902, соответственно. Обе указанные композиции, как сообщают, представляют собой стабильные композицииRTU, содержащие оксалиплатин. Поставленной целью, таким образом, является дальнейшее повышение стабильности, а также возможность удобного хранения лекарственных форм в течение длительного периода времени. Настоящее изобретение удовлетворяет указанным целям с помощью композиций оксалиплатина в форме RTU, обладающих превосходной стабильностью по сравнению с указанными выше известными препаратами RTU. В настоящее время неожиданно было установлено, что введение молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли в качестве стабилизирующего агента в водный раствор оксалиплатина служит новым способом изготовления композиции с улучшенной стабильностью по сравнению с водной композицией RTU, описанной в патенте США 5716988 на имя Debiopharm, и с водным раствором, стабилизированным щавелевой кислотой или ее солью с щелочным металлом, описанным в патенте США 6306902 на имя Sanofi-Synthelabo. Подробное описание изобретения Целью настоящего изобретения является создание стабильной композиции раствора оксалиплатина,включающей композицию, выбранную из группы, состоящей из (а) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя; (b) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества фармацевтически приемлемой соли молочной кисло-2 008090 ты и фармацевтически приемлемого носителя; и (с) оксалиплатина, эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и фармацевтически приемлемой соли молочной кислоты и фармацевтически приемлемого носителя. Новые композиции оксалиплатина по настоящему изобретению имеют значительно улучшенную стабильность при хранении по сравнению с наиболее близкими известными композициями. Ни в одном из более ранних источников, известных заявителям, не описаны композиции оксалиплатина, подобные представленным в настоящей заявке. Насколько известно заявителям, фармацевтические композиции оксалиплатина по настоящему изобретению ранее не были известны и не предлагались специалистами. Фармацевтически приемлемая соль молочной кислоты представляет собой, например, ее соль с щелочным металлом, таким как, например, натрий или калий, особенно лактат натрия. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и воду в качестве носителя. В другом аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество фармацевтически приемлемой соли молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. В предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество соли молочной кислоты с щелочным металлом и фармацевтически приемлемый носитель. В более предпочтительном аспекте настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество лактата натрия и фармацевтически приемлемый носитель. Более конкретно, настоящее изобретение относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество лактата натрия и воду в качестве носителя. Еще один аспект настоящего изобретения относится к стабильной композиции раствора оксалиплатина, включающей оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и ее фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение включает в себя также стабильную композицию раствора оксалиплатина,как определено выше, в которой оксалиплатин представляет собой, в частности, цис-оксалат(транс-1-1,2 диаминоциклогексан)платины(II), более конкретно, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(II), имеющий высокую оптическую чистоту, еще более конкретно, цис-оксалат(транс-1-1,2 диаминоциклогексан)платины(II), имеющий температуру плавления в пределах от 198 и 292 С, и цисоксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(II), имеющий оптическую чистоту, равную или превышающую 99,94%, такой как, например, цис-оксалат(транс-1-1,2-диаминоциклогексан)платины(II),имеющий температуру плавления в пределах от 198,3 до 199,7 С. Способ стабилизации композиции оксалиплатина, который включает добавление эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли к водному носителю, а затем растворение оксалиплатина в указанном носителе, также входит в объем настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемый носитель по настоящему изобретению может представлять собой воду или любой раствор, содержащий воду и дополнительные растворители, которые являются растворимыми/смешиваемыми с водой, такие как, например, этанол, глицерин, пропиленгликоль и полиоксиэтиленгликоли, и дополнительные наполнители, которые обеспечивают композиции изотоничность, такие как, например, декстроза или физиологический раствор. Предпочтительно, носитель представляет собой воду. Количество оксалиплатина, содержащегося в композиции по настоящему изобретению, может находиться в пределах от 0,1 до 10 мг/мл, предпочтительно от 2 до 5 мг/мл. Стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли может находиться в пределах от молярной концентрации 5 х 10-7 М до 1 М, предпочтительно, в пределах от 5 х 10-5 М до 5 х 10-3 М. рН композиций раствора оксалиплатина может находиться в пределах приблизительно от 3 до 9,предпочтительно от 3 до 7. Композицию по настоящему изобретению можно изготовить способом, включающим стадии изготовления водного носителя с подходящим количеством молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли, а затем растворения оксалиплатина в указанном носителе. Предпочтительно, раствор по настоящему изобретению поставляется в герметично запечатанном контейнере.-3 008090 Еще одна цель настоящего изобретения включает применение композиции по настоящему изобретению для лечения злокачественной опухоли. Способ лечения злокачественной опухоли, который включает введение композиции по настоящему изобретению пациенту, который в этом нуждается, также входит в объем настоящего изобретения. Термин лечение, используемый в настоящем документе, если не указано иное, означает обеспечение обратного развития, облегчение, ингибирование прогрессирования или профилактику заболевания или состояния, к которому применяется данный термин, или одного или более симптомов указанного заболевания или состояния. Термин терапия, используемый в настоящем документе, относится к акту лечения, определенного непосредственно выше. В указанных выше способах эффективная доза оксалиплатина, которую следует вводить пациенту,находится в пределах приблизительно от 10 до 250 мг/м 2, более предпочтительно, в пределах приблизительно от 30 до 180 мг/м 2, и, наиболее предпочтительно, составляет приблизительно 85 мг/м 2. Однако следует понимать, что вводимая терапевтическая доза будет определяться врачом в свете имеющихся обстоятельств, включая тяжесть состояния, по поводу которого осуществляется лечение, и выбранный путь введения. Таким образом, указанные выше пределы доз не предназначены для какого бы то ни было ограничения настоящего изобретения. Также особенностью настоящего изобретения является то, что композицию, описанную в настоящем документе, можно комбинировать с другими химиотерапевтическими агентами для лечения заболеваний и нарушений, обсуждавшихся выше. Например, композицию по настоящему изобретению можно комбинировать с алкилирующими агентами, такими как фторурацил (5-FU) в отдельности или в еще одной комбинации с лейковорином; или с другими алкилирующими агентами, такими как, без ограничения, другие пиримидиновые аналоги, такие как UFT, капецитабин, гемцитабин и цитарабин; с алкилсульфонатами, например бусульфаном (использующимся для лечения хронического гранулоцитарного лейкоза), импросульфаном и пипосульфаном; азиридинами, например бензодепой, карбохоном, метуредепой и уредепой; этилениминами и метилмеламинами, например алтретамином, триэтиленмеламином,триэтиленфосфорамидом, триэтилентиофосфорамидом и триметилолмеламином; и азотными горчицами,например хлорамбуцилом (использующимся для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза, первичной макроглобулинемии и неходжкинской лимфомы), циклофосфамидом (использующимся для лечения болезни Ходжкина, множественной миеломы, нейробластомы, рака молочной железы, рака яичников, рака легкого, опухоли Вильма и рабдомиосаркомы), эстрамустином, ифосфамидом, новембрихином,преднимустином и урациловой горчицей (использующейся для лечения первичного тромбоцитоза, неходжкинской лимфомы, болезни Ходжкина и рака яичников); и триазинами, например дакарбазином(использующимся для лечения саркомы мягких тканей). Подобно этому, можно ожидать, что композиция по настоящему изобретению будет обладать благоприятным действием в комбинации с другими антиметаболическими химиотерапевтическими агентами, такими как, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты, например, метотрексат (использующийся для лечения острого лимфолейкоза, хориокарциномы,рака молочной железы mycosis fungiodes, рака головы и шеи и остеогенной саркомы) и птероптерин; и пуриновые аналоги, такие как меркаптопурин и тиогуанин, которые находят применение для лечения острого гранулоцитарного, острого лимфоцитарного и хронического гранулоцитарного лейкозов. Можно также ожидать, что композиция по настоящему изобретению окажется эффективной в комбинации с химиотерапевтическими агентами на основе натуральных продуктов, такими как, без ограничения, алкалоиды vinca, например, винбластин (использующийся для лечения рака молочной железы и яичка), винкристин и виндезин; эпиподофилотоксины, например этопозид и тенипозид, которые являются полезными для лечения рака яичка и саркомы Капоши; антибиотические химиотерапевтические агенты, например даунорубицин, доксорубицин, эпирубицин, идарудицин и митоцин (использующийся для лечения рака желудка, шейки матки, толстого кишечника, молочной железы, мочевого пузыря и поджелудочной железы), дактиномицин, темозоломид, пликамицин, блеомицин (использующийся для лечения рака кожи, пищевода и мочеполовой системы); неморубицин и ферментативные химиотерапевтические агенты,такие как L-аспарагиназа. Помимо вышесказанного, можно ожидать, что композиция по настоящему изобретению может обладать благоприятным действием при применении в комбинации с другими координационными комплексами платины, например, цисплатином и карбоплатином, замещенными мочевинами, такими как гидроксимочевина; метилгидразиновыми производными, например прокарбозином; адренокортикальными депрессантами, например митотаном, аминоглютетимидом; и гормонами и антагонистами гормонов, такими как адренокортикостероиды (например, преднизон), прогестины (например,гидроксипрогестерона капроат); эстрогены (например, диэтилстильбэстрол); антиэстрогены, такие как тамоксифен; андрогены, например тестостерона пропионат; и ингибиторы ароматаз (такие как, например, форместан, фадрозол, летрозол, анастрозол и эксеместан). Композиция по настоящему изобретению также может быть активной в комбинации с ингибитором топоизомеразы I, таким как, например, иринотекан (СРТ-11), топотекан, рубитекан и луртотекан. Следующие примеры иллюстрируют, но ни коим образом не ограничивают настоящее изобретение. Все процитированные источники целиком включены в настоящий документ в качестве ссылок.-4 008090 Примеры Пример 1. Получение растворов оксалиплатина. Растворы изготавливали с помощью следующей процедуры. Изготавливают водный носитель, взвешивая соответствующее количество органической кислоты или одной из ее солей с целью получения необходимой молярности; добавляют воду для инъекций до нужного конечного объема. Взвешивают оксалиплатин и помещают его в подходящий контейнер, добавляют необходимое количество водного носителя для получения, в качестве примера, конечной концентрации 2 мг/мл. Растворение активного соединения в водном носителе происходит легко при простом магнитном перемешивании или обработке ультразвуком. Были изготовлены следующие композиции, представленные в табл. 1. Таблица 1 Композиция 1 представляет собой показательный пример композиций, описанных в патенте США 5 716 988 на имя Debiopharm. Композиция 2 представляет собой показательный пример композиций, описанных в патенте США 6 306 902 на имя Sanofi-Synthelabo. Композиция 3 представляет собой показательный пример композиции по настоящему изобретению. Композиция 4 и композиция 5 представляют собой стандартные композиции, описанные в патенте США 6 306 902 на имя Sanofi-Synthelabo. Пример 2. Изучение стабильности. Описанные выше в примере 1 композиции изучали в ходе ускоренного исследования стабильности,и химический анализ активного соединения производили с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) спустя 1 и 3 месяца после хранения при 40 С и относительной влажности 75%. Результаты, выраженные в процентных долях от взвешенного количества активного соединения,представлены в табл. 2. Таблица 2 Представленные в таблице данные ясно показывают, что простой водный раствор оксалиплатина не является стабильным через 3 месяца хранения в условиях исследования; композиция с молочной кислотой показала стабилизационные возможности в отношении активного соединения, которые являются более эффективными, чем у всех других изучавшихся моно- и биорганических кислот. Пример 3. Изучение стабильности. Второе исследование химической стабильности осуществлялось на следующих композициях, представленных в табл. 3 и изготовленных в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Целью этого второго исследования являлась оценка стабилизирующего влияния различных концентраций молочной кислоты и лактата натрия, а также различных значений рН на активное соединение. Полученные результаты суммированы в следующей табл. 4 и показывают, что даже очень малые количества молочной кислоты и лактата натрия обладают стабилизационными возможностями в отношении водного раствора оксалиплатина. Таблица 4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стабильная композиция оксалиплатина в виде раствора, включающая оксалиплатин, молочную кислоту и/или ее фармацевтически приемлемую соль в эффективном стабилизирующем количестве и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Стабильная композиция оксалиплатина в виде раствора, включающая оксалиплатин, эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и фармацевтически приемлемый носитель. 3. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль молочной кислоты представляет собой соль с щелочным металлом. 4. Композиция по п.3, в которой соль молочной кислоты с щелочным металлом представляет собой лактат натрия. 5. Композиция по одному из пп.1-4, в которой носитель представляет собой воду. 6. Композиция по п.1 или 2, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли находится в пределах молярных концентраций от 5 х 10-7 до 1 М. 7. Композиция по п.6, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты и/или ее фармацевтически приемлемой соли находится в пределах молярных концентраций от 5 х 10-5 до 5 х 10-3 М. 8. Композиция по п.2 или 7, в которой эффективное стабилизирующее количество молочной кислоты составляет 4 х 10-4 М. 9. Композиция по п.1 или 2, в которой рН раствора находится в пределах от 3 до 9. 10. Композиция по п.9, в которой рН раствора находится в пределах от 3 до 7. 11. Композиция по п.1 или 2, в которой количество оксалиплатина находится в пределах от 0,1 до 10 мг/мл. 12. Композиция по п.11, в которой количество оксалиплатина находится в пределах от 2 до 5 мг/мл. 13. Применение композиции по п.1 для лечения злокачественной опухоли. 14. Способ лечения злокачественной опухоли, который включает введение композиции по п.1 пациенту, который в этом нуждается. 15. Способ стабилизации композиции оксалиплатина, который включает добавление эффективного стабилизирующего количества молочной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или обеих к водному носителю, а затем растворение оксалиплатина в указанном носителе. 16. Композиция по п.1, в которой оксалиплатин представляет собой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цис-оксалат платины(II). 17. Композиция по п.1, в которой оксалиплатин представляет собой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цис-оксалат платины(II), имеющий оптическую чистоту, равную или превышающую 99,5%.-6 008090 18. Композиция по п.17, в которой температура плавления (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цисоксалата платины(II) находится в пределах от 198 до 292 С. 19. Композиция по п.17, в которой (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цис-оксалат платины(II) обладает оптической чистотой, равной или превышающей 99,94%. 20. Композиция по п.19, в которой температура плавления (транс-1-1,2-диаминоциклогексан)цисоксалата платины(II) находится в пределах от 198,3 до 199,7 С.