Способ получения кристаллической формы i кислого сульфата клопидогреля

007977 Область изобретения Изобретение относится к новому способу получения кислого сульфата (альфа S) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-с]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) в его кристаллической форме I. Уровень техники данной области изобретения Кислый сульфат (альфа S) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7-дигидротиено[3,2-c]пиридин 5(4 Н)уксусной кислоты (кислый сульфат клопидогреля) формулы I является антитромботическим агентом, который был описан в патенте CZ 274420 (ЕР 281459), относящемся к технологии получения правовращающего S энантиомера. Способ получения, описанный в цитированном патенте, сводится к реакции рацемической смеси с оптически активной камфорсульфоновой кислотой и последующему разделению диастереоизомеров. Соответствующую соль клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой переводят раствором кислого карбоната натрия в среде метиленхлорида в оптически активное основание, которое получают путем выпаривания растворителя. Остаток после выпаривания - оптически активное основание клопидогреля - растворяют в ацетоне,где его превращают в кислый сульфат добавлением по каплям эквивалентного количества серной кислоты при охлаждении размолотым льдом. Температура плавления полученного осадка определена как 184 С. Патент CZ 274420 (EP 281459) не рассматривает кристаллическую форму кислого сульфата клопидогреля, полученного таким способом. Более поздняя патентная заявка CZ 2000-4637 (WO 99/65915) дает описание кристаллических форм I и II кислого сульфата клопидогреля. Согласно данной более новой патентной заявке способ осаждения, описанный в CZ 274420 (ЕР 281459), приводит к кристаллической форме I. Указанная выше заявка определяет якобы новую кристаллическую форму, форму II. Способ получения формы II согласно примеру 1 А данной заявки сводится к введению соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой в метиленхлорид и ее превращению в основание раствором карбоната калия. Метиленхлорид выпаривают и остаток после выпаривания растворяют в ацетоне. Добавлением серной кислоты кислый сульфат осаждают из ацетона. Способы, приводящие согласно заявке CZ 2000-4637 (WO 99/65915) к форме II, являются, таким образом, очень похожими на способы, приводящие согласно той же заявке к форме I. Поскольку, более того, заявка определяет форму II как термодинамически более стабильную, ясно, что известные способы,якобы приводящие к форме I, будут плохо воспроизводимыми. Можно предполагать, что даже небольшое изменение условий будет приводить к форме II вместо ожидаемой формы I. Форма I при образовании может при таких обстоятельствах спонтанно превращаться в форму II, и можно ожидать, что она, по меньшей мере, будет загрязнена формой II. Приведенные выше ожидания были подтверждены экспериментально. Настоящее изобретение предлагает надежный способ получения формы I кислого сульфата клопидогреля без определяемого загрязнения формой II. Описание изобретения Данное изобретение относится к способу получения кристаллической формы I кислого сульфата клопидогреля, заключающийся в кристаллизации или осаждении данной формы из растворителя, выбранного из рядов спиртов С 1-С 5 или их эфиров с кислотами С 1-С 4, необязательно из смесей спиртов и эфиров. Таким образом, способ получения, описанный в предшествующих источниках, приводит к неспецифичному получению формы I. Теперь найдено, что, если дать возможность кислому сульфату клопидогреля кристаллизоваться по методике согласно данному изобретению, форма I, имеющая высокое и определенное содержание, может быть получена воспроизводимым образом. Существо настоящего изобретения сводится к способу получения кристаллической формы I кислого сульфата клопидогреля, который сводится к 1. превращению соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой в среде органического растворителя с использованием слабого неорганического основания в оптически активное основание; 2. выделению из органической фазы соответствующего основания клопидогреля путем выпаривания растворителя и последующему растворению указанного основания в растворителе, выбранном из ряда спиртов С 1-С 5 или их эфиров с кислотами С 1-С 4, необязательно из смесей спиртов и эфиров, и охлаждению смеси;-1 007977 3. добавлению серной кислоты и введению затравки смеси формой I кислого сульфата клопидогреля; 4. перемешиванию кристаллизованной смеси при температуре между -5 и 15 С, фильтрации и сушке кристаллов с получением, таким образом, формы I кислого сульфата клопидогреля. Согласно другому варианту кристаллическая форма I кислого сульфата клопидогреля может быть получена альтернативным способом, сводящимся к 1. растворению кислого сульфата клопидогреля в растворителе, выбранном из ряда спиртов С 1-С 5 или их эфиров с кислотами С 1-С 4, необязательно из смесей спиртов и эфиров, при температурах кипения соответствующих растворителей; 2. фильтрации смеси через фильтр с размером отверстий от 0,1 до 1 мкм; 3. охлаждению раствора, фильтрации и сушке при пониженном давлении с получением, таким образом, кислого сульфата клопидогреля формы I. Качество кислого сульфата клопидогреля формы I без обнаруживаемых загрязнений формой II, полученного согласно данному изобретению, подтверждено следующими измерениями посредством общепринятых методов. Характеристическая порошковая дифрактограмма порошка полученной таким образом формы I кислого сульфата клопидогреля показана на фиг. 1; в таблице приведены межрешеточные расстояния и относительные интенсивности (в процентах от наиболее интенсивной линии). Профиль дифракции рентгеновских лучей был определен на приборе PHILIPS PW1730/PW1050, Cu излучение (К альфа), Ni фильтр, с автоматическим сбором данных, напряжение: 40 кВ, сила тока: 25 мА, со скоростью движения гониометра 1/2 в минуту и константой времени 1. Качество приготовленной таким образом формы I кислого сульфата клопидогреля было подтверждено инфракрасной спектроскопией с Фурье-преобразованием (FTIR), показанной на фиг. 2. Спектры были получены на спектрометре Nicolet USA, тип: Impact 410. Условия измерений: таблетки KBr, 16 скан, разрешение: 4/см (обратные см), база - таблетка KBr. Анализ дифференциальной энтальпии (ДСК) проводили в приборе Perkin Elmer DSC 7, калиброванном в дюймах. Для калориметрического определения использовали 1,725 мг в Аl чашке при температуре,менявшейся от 40 до 200 С, скорость нагрева 10 С/мин. Температура плавления и характеристическая кривая ДСК показаны на фиг. 3. При использовании сочетания вышеуказанных методов порог обнаружения альтернативной кристаллической формы надежно оставался ниже 2%. Таким образом, данный метод подтверждает, что содержание полиморфа составляет минимум 98%. Краткое описание фигур Фиг. 1 представляет рентгеновскую дифрактограмму формы I кислого сульфата клопидогреля по примеру 4, фиг. 2 представляет спектрограмму, полученную методом инфракрасной спектрометрии с Фурьепреобразованием (FTIR), и фиг. 3 отражает запись дифференциальной калориметрии. Фиг. 4 представляет рентгеновскую дифрактограмму продукта по примеру 5, и фиг. 5 относится к продукту примера 6. Примеры Пример 1. 2,26 г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 32 мл осушенного изопропанола. При перемешивании раствор охлаждали до температуры от 0 до -5 С. Затем добавляли 0,33 мл 98% серной кислоты (=1,8361 гсм-3) и проводили затравку кристаллами формы I. Смесь перемешивали при вышеуказанной температуре в течение 2,5 ч, в результате чего за примерно 1 ч вид отделенной кристаллической фазы изменялся по мере того, как она постепенно переходила в раствор. Температуру смеси повышали до 10 С и вновь производили ее затравку кристаллами формы I спустя примерно 0,5 ч. Смесь перемешивали до тех пор, пока не выделится кристаллическая фаза, при температуре между 10 и 15 С в течение 1,5-2 ч и затем при -5 С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле S-2 и сушили потоком воздуха. Получали 1,7 г формы I кислого сульфата клопидогреля с минимальной полиморфной чистотой 98%, имеющей температуру плавления от 185 до 187 С. 0,5 г формы II кислого сульфата клопидогреля, имеющей температуру плавления от 177 до 179 С,выделяли из маточного раствора при стоянии при 25 С. Пример 2. 25 г кислого сульфата клопидогреля помещали в плоскодонную колбу, оборудованную магнитной мешалкой и обратным холодильником, и растворяли в 1150 мл бутилацетата при кипячении с обратным холодильником в атмосфере инертного газа. Слегка мутный раствор фильтровали и охлаждали до температуры от 0 до -2 С при перемешивании. Его помещали в холодильник и спустя 6 ч выпавший в осадок продукт немедленно отсасывали на фритте S-2. После сушки под пониженным давлением получали форму I кислого сульфата клопидогреля, имевшую температуру плавления от 184 до 186 С. Пример 3. 20 г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 140 мл осушенного изопропанола и 140 мл бутилацетата. При пе-2 007977 ремешивании раствор охлаждали до температуры от 0 до -2 С. Затем добавляли 2,9 мл 98% серной кислоты (=1,8361 гсм-3). Смесь перемешивали при указанной выше температуре в течение 1 ч, при 5 С в течение 2 ч и при -5 С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле S-2 и сушили при пониженном давлении. Получали 14,5 г формы I кислого сульфата клопидогреля, имевшей температуру плавления от 184 до 186 С. Из маточного раствора при стоянии при 25 С выделяли кислый сульфат клопидогреля формы II,имевший температуру плавления от 177 до 179 С. Пример 4. 1,84 г клопидогреля-основания помещали в плоскодонную колбу, оборудованную термометром и магнитной мешалкой, и растворяли в 26 мл осушенного изопропанола при кипячении. При перемешивании раствор охлаждали до 0 С. Затем добавляли 0,33 мл 98% серной кислоты (=1,8361 гсм-3) и проводили затравку кристаллами формы I. Смесь перемешивали при вышеуказанной температуре в течение 2,5 ч, в результате чего за примерно 1 ч вид отделенной кристаллической фазы изменялся по мере того, как она постепенно переходила в раствор. Температуру смеси повышали до 10 С и вновь производили ее затравку кристаллами формы I спустя примерно 0,5 ч. Смесь перемешивали до тех пор, пока не выделится кристаллическая фаза, при температуре 10 С в течение 1,5-2 ч и затем при -1 С в течение 8 ч. Продукт отфильтровывали на пористом стекле S-2 и сушили потоком воздуха. Получали 1,8 г формы I кислого сульфата клопидогреля, имевшей температуру плавления от 184 до 186 С. Пример 5. 56,9 г клопидогреля-основания растворяли в 570 мл н-бутилацетата и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, мешалкой KPG и капельной воронкой. При перемешивании бутилацетатный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5 С в водно-ледяной бане. В раствор вводили затравку кристаллов клопидогреля формы I. При интенсивном перемешивании в охлажденный раствор по каплям добавляли 9,71 мл концентрированной серной кислоты (97%) (1,5 эквивалента) так,чтобы температура реакционной смеси не превысила 5 С. После подкисления реакционную смесь нагревали до 10 С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч; после этого периода температуру кристаллизации повышали до 20-24 С, и при этой температуре перемешивание продолжали в течение еще 18 ч. После указанного периода полученную кристаллическую фракцию фильтровали через пористое стекло (S-2) и сушили при температуре до 25 С. Таким же путем получали 63,0 г (84,8% от теории) формы I кислого сульфата клопидогреля. Рентгеновская дифрактограмма соответствовала форме I (фиг. 4). Пример 6. 12,63 г клопидогреля-основания растворяли в 126 мл н-бутилацетата и помещали в трехгорлую круглодонную колбу, оборудованную термометром, мешалкой KPG и капельной воронкой. При перемешивании бутилацетатный раствор охлаждали до температуры от 0 до 5 С в водно-ледяной бане. В раствор вводили затравку кристаллов клопидогреля формы I. При интенсивном перемешивании в охлажденный раствор по каплям добавляли 2,4 мл концентрированной серной кислоты (98%) (1,1 эквивалента) так, чтобы температура реакционной смеси не превысила 5 С. После подкисления реакционную смесь нагревали до 10 С и перемешивали при этой температуре в течение 3 ч; после этого периода температуру кристаллизации повышали до 20-23 С, и при этой температуре перемешивание продолжали в течение еще 19 ч. После указанного периода полученную кристаллическую фракцию фильтровали через пористое стекло (S-2) и сушили при температуре до 25 С. Таким же путем получали 15,16 г (78,0% от теории) формы I кислого сульфата клопидогреля. Рентгеновская дифрактограмма соответствовала форме I (фиг. 5). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кислого сульфата (альфа S) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) формулы I в кристаллической форме I, отличающийся тем, что осуществляют: а) превращение в оптически активное основание соли клопидогреля с камфорсульфоновой кислотой действием слабого неорганического основания в среде органического растворителя;-3 007977 б) выделение из органической фазы указанного основания клопидогреля путем выпаривания растворителя, с последующим растворением указанного основания в растворителе, выбранном из С 1-С 5 спиртов или их эфиров с С 1-С 4 кислотами, либо, необязательно, смесей указанных спиртов и эфиров, и охлаждение смеси; в) добавление серной кислоты и введение затравки формой I кислого сульфата клопидогреля; г) перемешивание кристаллизованной смеси при температуре между -5 и 15 С, фильтрацию и сушку кристаллов с получением, таким образом, формы I кислого сульфата клопидогреля. 2. Способ получения кислого сульфата (альфа S) метилового эфира альфа-(2-хлорфенил)-6,7 дигидротиено[3,2-c]пиридин-5(4 Н)уксусной кислоты (кислого сульфата клопидогреля) формулы I отличающийся тем, что осуществляют: а) растворение кислого сульфата клопидогреля в растворителе, выбранном из ряда С 1-С 5 спиртов или их эфиров с С 1-С 4 кислотами, или необязательно из смесей спиртов и эфиров при температурах кипения соответствующих растворителей; б) фильтрацию смеси; в) охлаждение раствора, фильтрацию и сушку при пониженном давлении с получением, таким образом, кислого сульфата клопидогреля формы I. 3. Способ по п.1 и 2, отличающийся тем, что соединение формулы I кристаллизуют из раствора кислого сульфата клопидогреля охлаждением. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I осаждают из раствора основания или его соли добавлением от 0,6 до 1,1 эквивалента серной кислоты. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что соединение формулы I осаждают из раствора в С 1-С 5 спирте. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что осаждение проводят из раствора в 2-пропаноле.