Композиции для ингаляции, содержащие трициклические 5,6-дигидро-9н-пиразоло (3,4-с)-1,2,4-триазоло (4,3-α) пиридины

006742 Данное изобретение относится к препаративной форме для ингаляции, содержащей соединение,выбранное из конкретного класса 5,6-дигидро-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридинов, которые способны доставлять соединения в виде тонкоизмелъченных твердых частиц в легкие, и к применению указанной препаративной формы при лечении некоторых заболеваний, таких как респираторные заболевания. Соединениями, применяемыми в данном изобретении, являются соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли,где R1 означает водород, (С 1-С 6)алкил, (C1-C6)алкокси,(С 2-С 4)алкенил, фенил, диметиламино, (С 3 С 6)циклоалкил, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 3)алкил или (С 1-С 6)ацил, где алкильная, фенильная или алкенильная группы могут быть замещены вплоть до двух заместителей, выбранных из гидрокси, (С 1-С 3)алкила или трифторметила или вплоть до трех галогенов;R2 и R3, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, (C1-C4)алкила, (C1-C7)алкокси(С 1-С 7)алкила, (С 2-С 14)алкенила, (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкил(C1-С 2)алкила, насыщенной или ненасыщенной (С 4-С 7)гетероциклической (СН 2)n-группы, где n означает 0, 1 или 2, содержащей в качестве гетероатома одну или две группы, состоящие из кислорода, серы, сульфонила, азота и NR4, гдеR4 означает водород или (С 1-С 4) алкил; или группу формулы где а означает целое число от 1 до 5; b и с означают 0 или 1; R5 означает водород, гидрокси, (C1-С 6)алкил,(С 2-С 5)алкенил, (С 1-С 5)алкокси, (С 3-С 6)циклоалкокси, галоген, трифторметил, CO2R6, CONR6R7, NR6R7,NO2 или SO2NR6R7, где R6 и R7, каждый независимо, означают водород или (С 1-С 4)алкил; где Z означает кислород, серу, SO2, CO или NR8, где R8 означает водород или (С 1-С 4)алкил; и Y означает (С 1-С 5)алкилен или (С 2-С 6)алкенил, необязательно замещенные вплоть до двух заместителей, выбранными из (С 1 С 7)алкильной или (С 3-С 7)циклоалкильной групп; причем каждая из алкильной, алкенильной, циклоалкильной, алкоксиалкильной или гетероциклической группы может быть замещена от одного до четырнадцати заместителями, выбранными из группы, состоящей из (C1-С 2)алкила, трифторметила или галогена; иR9 и R10 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, (C1 С 6)алкокси, (С 6-С 10)арила и (С 6-С 10)арилокси. Указанные соединения, которые являются селективными ингибиторами PDE4, описаны в Международной публикации патентной заявки WO-A-96/39408. Состояниями, которые поддаются лечению посредством введения ингаляцией трициклических 5,6-дигидро-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3]пиридинов, являются респираторные заболевания, такие как астма и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей (COAD), известные также как хронические обструктивные легочные заболевания (COPD). Вышеуказанные применения относятся к оптимальной терапевтической дозе описанных соединений, обычно в интервале от 0,1 до 400 мг в день для взрослого пациента среднего возраста. Указано, что дозу для введения путем ингаляции обычно готовят в форме от 0,1 до 1%-ного (маc./об.) раствора. Несмотря на то, что не указано, обычной дозированной формой для введения указанного раствора может быть ингалятор с дозировочной шкалой (MDI). На основании изучения пациентов, использующих многократные дозы раствора MDI (вводимого через spacer) для введения малых количеств указанных соединений с короткими интервалами в течение дня было подсчитано, что дневная вдыхаемая доза составляет до 3 мг активного соединения, эффективна при лечении как астмы, так и COAD. Однако попытки введения такого количества посредством раствора MDI путем использования более разумного числа доз, обычно не более четырех в день, неизменно приводит к реакции, вызывающей кашель у большинства субъектов. Интенсивность кашля варьировалась, но в течение хода лечения у указанных астматических пациентов развивалось ухудшение симптомов, которое было связано с более серьезными реакциями, вызывающими кашель. Реакции, вызывающие кашель, могут препятствовать введению лекарственного препарата в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта и, возможно наиболее важно, имеют серьезные последствия для соблюдения больным режима и схемы лечения. Неожиданно было найдено, что, если активное соединение вводить в форме тонкоизмельченных твердых частиц, особенно используя порошковый ингалятор, субъекты проявляют слабую или не проявляют реакции, вызывающей кашель, при дозах, которые вызывают кашель при использовании раствораMDI. Субъекты способны переносить полную терапевтическую дозу активного соединения или значительную ее часть в разумном, то есть удобном для пациента количестве доз (обычно не более четырех в-1 006742 день). Это неожиданно, поскольку реакцию, вызывающую кашель, обычно связывают с соединениями как таковыми (per sе) и препарат в виде порошка или суспензии является потенциальным раздражителем. Таким образом, данное изобретение обеспечивает вдыхаемую препаративную форму для ингаляции, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как определено выше, отличающуюся тем, что указанная препаративная форма способна доставлять соединение в виде тонкоизмельченных твердых частиц в легкие. Дополнительно данное изобретение предусматривает применение указанной препаративной формы для ингаляции для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием PDE4, в частности респираторного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание. Дополнительно данное изобретение предусматривает способ лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием PDE4, в частности респираторного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное легочное заболевание, включающий введение указанной препаративной формы для ингаляции млекопитающему. Предпочтительные соединения для использования в данном изобретении характеризуются растворимостью в воде менее чем 0,15 мг/мл при физиологическом значении рН. Соединения, характеризующиеся растворимостью в воде менее чем 0,05 мг/мл, особенно предпочтительны. Для целей изобретения физиологическое значение рН означает рН от 6,0 до 8,0. Растворимость может быть измерена растворением отвешенного количества испытуемого соединения в буферном растворе с подходящим рН при перемешивании в течение 24 ч, отфильтровыванием смеси и измерением концентрации насыщения фильтрата, используя LC-MS (жидкостную хроматографию - масс-спектрометрию). Предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, алкоксиалкильная и гетероциклическая группы могут быть замещены от 1 до 5 группами, выбранными из (C1-С 2)алкила, трифторметила и водорода. Предпочтительно R1 означает метил, этил или изопропил. Предпочтительно R3 означает (С 1-С 6)алкил, (С 2-С 6)алкенил, (С 3-С 7)циклоалкил, (С 3-С 7)циклоалкил(C1-С 2)алкил или фенил, необязательно замещенные 1 или 2 группами, выбранными из водорода, гидрокси, (C1-C5)алкила, (С 2-С 5)алкенила, (С 1-С 5)алкокси, галогена, трифторметила, CO2R6, CONR6R7, NR6R7,NO2 или SO2NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга означают водород или (С 1-С 4)алкил. Предпочтительными индивидуальными соединениями формулы (I) являются 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-фенил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(фуран-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-пиридил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(4-пиридил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(3-тиенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 3-бензил-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1, 2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-пропил 9 Н-пиразоло[3,4-с]-1, 2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 3,9-дициклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2, 4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(1-метилциклогекс-1-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 3-(трет-бутил)-9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метилфенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-метоксифенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 3-(2-хлорфенил)-9-циклопентил-6,6-дигидро-7-этил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-иодфенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин; 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(2-трифторметилфенил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-] пиридин и 5,6-дигидро-7-этил-9-(4-фторфенил)-3-(1-метоксициклогекс-1-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин и их фармацевтически приемлемые соли. В частности, предпочтительными соединениями формулы (I) являются 3-(трет-бутил)-9 циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин и 9-циклопентил-5,6 дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин;-2 006742 и их фармацевтически приемлемые соли. Наиболее предпочтительными являются 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Нпиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин и его фармацевтически приемлемые соли, особенно свободное основание. Для целей данного изобретения могут быть использованы такие тонкоизмельченные твердые частицы, которые имеют менее 20 мкм в диаметре. Предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты имеют размер частиц в интервале, где 90% частиц имеют менее 10 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 5 мкм в диаметре. Еще более предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты должны иметь размер частиц в интервале, где 90% частиц имеют менее 6 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 3 мкм в диаметре. Наиболее предпочтительно применяемые порошкообразные лекарственные препараты должны иметь размер частиц в интервале, где 95% частиц имеют менее 5 мкм в диаметре и 50% частиц имеют менее 2,5 мкм в диаметре. Подходящий гранулометрический состав может быть получен микронизацией (размалыванием) массы лекарственного вещества или путем переработки частиц. Примерами переработки частиц являются кристаллизация надкритической жидкости и получение микросфер (например, сушкой распылением). Устройствами, которые способны доставлять тонкоизмельченные твердые частицы, полученные описанными выше способами, в легкие пациента, являются порошковые ингаляторы, ингаляторы с дозировочной шкалой, распылители суспензии и пульверизаторы для суспензии. Порошковые ингаляторы предпочтительны. Подходящими порошковыми ингаляторами для использования в данном изобретении являются капсульные устройства, такие как ингаляторы Spinhaler (товарный знак), Rotahaler (товарный знак), Handihaler (товарный знак), Aerohaler (товарный знак), Eclipse (товарный знак), Turbospin (товарный знак) и Flowcaps (товарный знак). Другими подходящими порошковыми ингаляторами для использования в данном изобретении являются многодозовые ингаляторы, такие как Accuhaler (товарный знак),Turbuhaler (товарный знак), Ultrahaler (товарный знак), Diskhaler (товарный знак), Novoliser (товарный знак), Easyhaler (товарный знак), Taifun (товарный знак), Clickhaler (товарный знак), Twisthaler (товарный знак) и Aspirair (товарный знак). Соединения формулы (I) могут быть введены отдельно, но обычно их вводят в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем, выбранными с учетом выбранных средств ингаляции и традиционной фармацевтической практики. В случае распыления аэрозольной суспензии из находящегося под давлением контейнера, насоса,ингалятора, аэрозольного препарата (например, аэрозольного препарата с использованием электрогидродинамики для получения аэрозоля) или распылителя может быть использован подходящий пропеллент,такой как, например, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гидрофторалкан,такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [товарный знак]) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA 227EA [товарный знак]), углекислый газ, другой перфторированный углеводород, такой как Perflubron(товарный знак) или другой подходящий газ. В случае сжатого аэрозоля дозированная единица может быть определена применением клапана для подачи отмеренного количества. Лекарственный препарат может быть диспергирован в подходящем агенте, таком как вода или водный спирт. Может также быть включен смазывающий агент, такой как триолеат сорбита. Капсулы, блистерные упаковки и картриджи, изготовленные, например, из желатины или гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) для использования в ингаляторе, могут быть изготовлены таким образом, чтобы содержать порошкообразную смесь соединения формулы (I), подходящую порошкообразную основу, такую как лактоза или крахмал, и модификатор, такой как 1-лейцин, маннит, трегалоза или стеарат магния. Для целей данного изобретения предпочтительная порошковая препаративная форма состоит из сухой порошковой смеси соединения формулы (I) или его соли и лактозы (предпочтительно в виде моногидрата лактозы). Лактоза должна быть достаточно тонкоизмельченной, чтобы 90% частиц лактозы были менее 1000 мкм в диаметре и 50% частиц лактозы были менее 500 мкм в диаметре. Предпочтительно, 90% частиц лактозы менее 300 мкм в диаметре и 50% частиц лактозы менее 100 мкм в диаметре. Наиболее предпочтительно, 90% частиц лактозы менее чем от 100 до 200 мкм в диаметре, 50% частиц лактозы менее чем от 40 до 70 мкм в диаметре и 10% частиц лактозы менее 10 мкм в диаметре. Нагрузка лекарственным препаратом может варьироваться от 0,1 до 100% мас./мас. сухой порошковой смеси и предпочтительно от 5 до 100% мас./мас., наиболее предпочтительно от 5 до 40% мас./мас. Аэрозольные или сухие препаративные формы предпочтительно готовят таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или выброс содержали от 1 до 10000 мкг соединения формулы (I) для доставки пациенту. Общая доза, вводимая аэрозолем, может составлять от 1 до 20 мкг, которая может быть введена в виде разовой дозы или, более обычно, в виде дробных доз в течение дня. Кроме того, в способе доставки тонкоизмельченных твердых частиц лекарственного препарата в легкие применяют микросферы, содержащие сополимер D,L-молочной и гликолевой кислот, в котором такие микросферы получают in situ после подачи из ингалятора отмеренной дозы раствора. Тонкоизмельченные твердые частицы лекарственного препарата, которые должны быть доставлены согласно данному изобретению, могут быть, необязательно, поданы в форме липосом, чтобы модифицировать их характеристики высвобождения.-3 006742 Препараты данного изобретения могут содержать один или более дополнительных фармакологически активных агентов, включая:(а) агонист А 2 а, такой как одно из соединений, в общем и конкретно раскрытых в патентах WO-A00/23457, WO-A-00/77018, WO-А-01/27131, WO-A-01/27130, WO-A-01/60835, WO-A-02/00676 и WO-A01/94368, предпочтительно 9-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)тетрагидро-2-фуранил]-6[(2,2-дифенилэтил)амино]-N-[2-(1-пиперидинил)этил]-9 Н-пурин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль или 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(2R,3R,4S,5S)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4 дигидрокситетрагидро-2-фуранил-N-2-[([1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]аминокарбонил)амино] этил-9 Н-пурин-2-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;(b) антихолинергический агент, такой как соль тиотропия, ипратропия или окситропия или сольват;(c) агонист адренергического рецептора 2, такой как сальметерол, или формотерол, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;(e) агонист допаминового рецептора D2. Следует определить, что все ссылки на лечение включают терапевтическое, паллиативное и профилактическое лечение. Примеры В каждом из примеров с 1 по 3 гранулометрическое распределение частиц было 90% менее 190 мкм в диаметре, 50% менее 55 мкм в диаметре и 10% менее 6 мкм в диаметре и гранулометрическое распределение частиц лекарственного препарата было 90% менее 5,8 мкм в диаметре, 50% менее 2,9 мкм в диаметре и 10% менее 1,0 мкм в диаметре. Пример 1. Капсула для порошкового ингалятора (0,5 мг). Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3]пиридина (0,5 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (9,5 мг, Pharmatose 150M (DMV) Ph. Eur) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Capsugel, код продукта 1505). Пример 2. Капсула для порошкового ингалятора (1 мг). Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3]пиридина (1/0 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (19 мг, Pharmatose 150M (DMV) Ph. Eur) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Capsugel, код продукта 1505). Пример 3. Капсула для порошкового ингалятора (2 мг). Смесь 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридина (2 мг, микронизированного размельчением спиральной воздушной струей) и моногидрата лактозы (38 мг, Pharmatose 150M (DMV) Ph.Eur) перемешивали вручную и вводили в непрозрачную белую оболочку капсулы размером 3 (поставляемую Capsugel, код продукта 1505). Пример 4. Порошковый ингалятор. Капсулы, изготовленные в соответствии с примерами с 1 по 3, загружали в однодозовый ингалятор(поставляемый Plastiape SpA) для введения человеку. Пример 5. Клинические данные. Препаративные формы, полученные согласно примерам с 1 по 3 были тестированы на переносимость и безопасность от кашля в клинических испытаниях на здоровых волонтерах. Волонтерам вводили, используя порошковый ингалятор, как описано в примере 4, капсулы, содержащие 0,5, 1 и 2 мг дозы препаративных форм, описанных в примерах 1, 2 и 3 соответственно, или капсулы плацебо, содержащие только лактозу. Было использовано увеличение доз и кашель оценивали по числу, тяжести, продолжительности и качеству. Некоторые результаты приведены в таблице. Толерантность кашля-4 006742 Если вводили дозированный эквивалент 1x0,5 мг сухой порошковой дозы с помощью раствораMDI, приблизительно 80-100% испытывали кашель в первые 5 мин после дозирования. При применении сухого порошкового ингалятора не только значительно уменьшается процент кашля, но и серьезность кашля также значительно снижается по сравнению с введением ингалятором отмеренной дозы раствора. Более того, в случае использования порошкового ингалятора частота кашля остается приемлемой при терапевтических дозах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препаративная форма для ингаляции, включающая твердые частицы 9-циклопентил-5,6-дигидро 7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного соединения, при этом указанные частицы имеют диаметр менее 20 мкм. 2. Препаративная форма для ингаляции по п.1, в которой указанные твердые частицы имеют следующее распределение по размерам: 90% менее чем 10 мкм в диаметре и 50% менее чем 5 мкм в диаметре. 3. Препаративная форма для ингаляции по п.2, в которой указанные твердые частицы имеют следующее распределение по размерам: 90% менее чем 6 мкм в диаметре и 50% менее чем 3 мкм в диаметре. 4. Препаративная форма для ингаляции по п.1, в которой указанное соединение смешано с лактозой предпочтительно в форме моногидрата. 5. Препаративная форма для ингаляции по любому из пп.1-4 для использования в качестве лекарственного средства. 6. Применение препаративной формы для ингаляции по любому из пп.1-4 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, поддающихся лечению ингибированием PDE4. 7. Применение по п.6, где заболевание является респираторным заболеванием. 8. Применение по п.7, где респираторное заболевание является астмой или хроническим обструктивным легочным заболеванием. 9. Порошковый ингалятор, содержащий 9-циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(тиен-2-ил)-9 Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-]пиридин или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.