Способ синтеза ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой

СПОСОБ СИНТЕЗА ИВАБРАДИНА И ЕГО СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ С ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТОЙ Способ синтеза ивабрадина формулы (I) и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I): или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов. Ивабрадин и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорид, обладают ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадикардическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентирулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859. В этой патентной заявке описан синтез гидрохлорида ивабрадина путем взаимодействия соединения формулы (II) которое разделяют, получая соединение формулы (III) которое подвергают реакции с соединением формулы (IV) получая соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Недостаток этого пути синтеза состоит в том, что он приводит к получению ивабрадина с выходом только 1%. Учитывая фармацевтическую ценность этого соединения, является важной возможность получения его путем эффективного процесса синтеза, который приводит к получению ивабрадина с хорошим выходом. Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (VI), в его рацемической или оптически активной форме:(VII), в рацемической или оптически активной форме: где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (VIII): где А имеет значения, указанные выше, в присутствии основания, в органическом растворителе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме, и более предпочтительно конфигурации (S). В тех случаях, когда А представляет собой Н 2 С-СН 2, продукт алкилирования соединения формулы(VII) конфигурации (S) с соединением формулы (VIII) представляет собой ивабрадин формулы (I): который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. В тех случаях, когда А представляет собой НС=СН, продукт алкилирования соединения формулы(VII) конфигурации (S) с соединением формулы (VIII) представляет собой соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, соединение формулы (VII) находится в рацемической форме. После реакции алкилирования рацемического соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) осуществляют стадию оптического разделения полученного соединения формулы (VI). В тех случаях, когда А представляет собой Н 2 С-СН 2, продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. В тех случаях, когда А представляет собой НС=СН, продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V): при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I): который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. Из оснований, которые можно использовать для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими,карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидрокарбонат калия и гидрокарбонат натрия. Предпочтительным основанием для осуществления реакции алкилирования соединения формулы(VII) с соединением формулы (VIII) является карбонат калия. Из растворителей, которые можно использовать для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими, ацетонитрил, ацетон или бутан-2-он. Предпочтительным растворителем для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) является ацетонитрил. Соединения формулы (VIIa), в их рацемических или оптически активных формах, которые представляют собой частные случаи соединений формулы (VII), где X представляет собой атом галогена или мезилатную группу, представляют собой новые продукты, которые пригодны в качестве промежуточных продуктов при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, в особенности при синтезе ивабрадина, его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и его гидратов, и, как таковые, они составляют неотъемлемую часть настоящего изобретения. Примеры, представленные ниже, иллюстрируют изобретение. Перечень используемых сокращений: ДМФА: N,N-диметилформамид; ИК: инфракрасный. Точки плавления (t пл) измеряли на приборе Кофлера. Пример 1. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. Растворяли 50 г (0,18 моль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагидро-бензо[d]азепин-3-ил)пропиональдегида в 625 мл метанола. Охлаждали полученный раствор до 0C. Затем добавляли 62,5 мл(0,81 моль; 4,5 эквивалента) 40% водного раствора метиламина. Перемешивали в течение одного часа при 0C, и после этого добавляли 7,5 г (0,2 моль; 1,1 эквивалента) NaBH4. Перемешивали в течение 30 мин при 0C и после этого перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Упаривали метанол. Остаток ресуспендировали в водном растворе соляной кислоты (1 н.), промывали этилацетатом и после этого водную фазу доводили до рН 8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывали водой, высушивали надMgSO4, фильтровали и после этого упаривали насухо, получая 52 г масла. Полученное масло очищали путем флэш-хроматографии через 1,5 кг диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/NH4OH: 80/20/2). Получали 42 г ожидаемого продукта в форме белого твердого вещества. Выход = 80% t пл = 68-70C. Пример 2. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-Дигидро-2H-3-бензазепин-2-он. Стадия 1. трет-Бутил [3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2-дигидро-3H-3-бензазепин-3-ил)пропил]метил карбамат. Суспендировали 1,7 г (7,8 ммоль) 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она в 35 мл ДМФА и после этого добавляли 374 мг (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) гидрида натрия (60% суспензия в масле). Получали прозрачный светло-желтый раствор, который перемешивали в течение одного часа при 25C. После этого, 1,94 г (9,35 ммоль, 1,2 эквивалента) трет-бутил (3-хлорпропил)метилкарбамата, растворенного в 10 мл ДМФА, добавляли по каплям. Нагревание осуществляли при 50C в течение ночи и после этого растворитель упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в воде и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали и после этого упаривали насухо. Таким образом получали 4,2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 200 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этилацетат: 80/20). После этого получали 2,3 г указанного в заголовке продукта в форме бесцветного масла. Выход = 77%. ИК (чистый): v= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 см-1. Стадия 2. 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он. Растворяли 1,9 г (4,86 ммоль) продукта, полученного на стадии 1, в 30 мл этанола, и к полученному раствору добавляли 7 мл (24,3 ммоль, 5 эквивалента) этанольной HCl (3,5N). Нагревали в течение ночи при 60C и реакционную смесь упаривали насухо. Полученный остаток ресуспендировали в воде, и после этого водную фазу доводили до рН 8 путем добавления 20% раствора гидроксида натрия и экстрагировали с помощью дихлорметана. Органическую фазу промывали водой, высушивали над MgSO4, фильтровали и после этого упаривали насухо. 1,1 г указанного в заглавии продукта получали в форме бесцветного масла. Выход = 78%. ИК (чистый): v= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 см-1. Пример 3. (R,S)-7-(Йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен. К 60 мл дихлорметана добавляли, в указанном порядке: 4,8 г P(Ph)3 (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента),1,2 г имидазола (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента), ожидали, пока образуется прозрачный раствор, и после этого добавляли 4,7 г йода (18,5 ммоль; 1,2 эквивалента). Наблюдали образование мелкодисперсного осадка имидазола йодгидрата. После этого к полученной смеси добавляли, по каплям, 3 г (15,4 ммоль)(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанола, растворенного в 15 мл дихлорметана; наблюдали повышение экзотермической температуры от 20 до 28C. Перемешивали в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Нерастворимое вещество отфильтровали; после этого упаривали насухо, получая 15 г остатка в форме масла. Полученный продукт очищали путем флэш-хроматографии через 500 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/циклогексан: 80/20). Таким образом получали 4 г йодированного соединения в форме зеленого масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды. Выход = 85%. t пл= 55-60C. Пример 4. (R,S)-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил) метил метансульфонат. Растворяли 4 г (20,6 ммоль) (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метанола в 50 мл дихлорметана. Охлаждали до 0C и добавляли 4,3 мл (31,0 ммоль, 1,5 эквивалента) триэтиламина. Затем добавляли по каплям 1,9 мл мезилхлорида (24,7 ммоль, 1,2 эквивалента), растворенного в 10 мл дихлорметана. Перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Органическую фазу промывали водным раствором HCl (1 н.) и после этого водой, и высушивали над MgSO4, фильтровали и упаривали насухо, получая 4,7 г указанного в заглавии продукта в форме бежевого твердого вещества. Выход = 84%. t пл = 98-100C. Пример 5. (R,S)-3-(3-[(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино пропил)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. 1 г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триена растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 907 мг (2 эквивалента) K2CO3 и 959 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/NH4OH: 90/10/1). Таким образом получали 780 мг ожидаемого продукта в форме бесцветного масла, которое кристаллизовалось при температуре окружающей среды. Выход = 51%. t пл= 98-100C. Альтернативный метод. 1 г (3,67 ммоль) (R,S)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил метансульфоната,полученного в примере 4, растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 1 г (7,34 ммоль, 2 эквивалента) K2CO3 и 1,07 г (3,67 ммоль) 7,8-диметокси-3-(3-метиламинопропил-1,3,4,5-тетрагидробензо[d] азепин-2-она). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 1,8 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии сначала через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/NH4OH: 90/10/1) и после этого через 100 г диоксида кремния (элюант = дихлорметан/этанол/NH4OH: 95/5/0,5), получая указанный в заглавии продукт. Пример 6. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он гидрохлорид (оптическое разделение). 2,1 г рацемического соединения, полученного в примере 5, разделяли на 60 см 60 мм колонке,упакованной с помощью 2,1 кг Chiralpak AD фазы (размер частиц: 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанола/ацетонитрила/диэтиламина (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 50 мл/мин. Ассоциированный ультрафиолетовый детектор использовали при длине волны 280 нм. Таким образом получали 0,95 г энантиомера конфигурации (R) в форме белой меренги и после этого 0,95 г энантиомера конфигурации (S) также в форме белой меренги. Затем получали гидрохлорид энантиомера конфигурации (S) с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е). Пример 7. 3-3-(3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил](метил)амино]пропил-4 019465 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. 1 г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триена растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 907 мг (2 эквивалента) K2CO3 и 952 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 2 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/NH4OH: 90/10/1). Таким образом получали 700 мг указанного в заглавии продукта в форме масла. Выход = 47%. ИК (чистый): v= 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 см-1. Альтернативный метод. 1 г (3,67 ммоль) (3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)метил метансульфоната растворяли в 20 мл ацетонитрила. Туда добавляли 1 г (7,34 ммоль, 2 эквивалента) K2CO3 и 1,06 г (3,67 ммоль) (7,8 диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 12 ч. Охлаждали, нерастворимое вещество отфильтровали и после этого упаривали насухо, получая 1,9 г масла, которое очищали путем флэш-хроматографии сначала через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/NH4OH: 90/10/1) и после этого через 100 г диоксида кремния (элюант: дихлорметан/этанол/NH4OH: 95/5/0,5), получая указанный в заглавии продукт. Пример 8. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он гидрохлорид 1,4 г рацемического соединения, полученного в примере 7, разделяли на а 60 см 60 мм колонке, упакованной с помощью 3 кгChiralpak T101 фазы (размер частиц: 20 мкм). Используемый элюант представлял собой смесь этанола/ацетонитрила/диэтиламина (10/90/0,1 по объему) при скорости потока 100 мл/мин. Ассоциированный ультрафиолетовый детектор использовали при длине волны 280 нм. 0,56 г энантиомера конфигурации (R) получали в форме бесцветного масла и после этого 0,62 г энантиомера конфигурации (S) также в форме бесцветного масла. Соединение конфигурации (S) затем гидрировали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 1, стадия D). Гидрохлорид полученного соединения приготавливали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859 (пример 2, стадия Е). Пример 9. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он гидрохлорид. Обработку осуществляли, как описано в примере 5, используя в качестве исходных веществ (7S)(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен (или (7S)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-ил)метил метансульфонат) и 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3,4,5-тетрагидро 2H-3-бензазепин-2-он, таким образом получали основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0 534 859 (пример 2, стадия Е). Пример 10: 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он гидрохлорид. Обработку осуществляли, как описано в примере 7, используя в качестве исходных веществ (7S)(йодметил)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен (или (7S)-(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-ил) метил метансульфонат) и 7,8-диметокси-3-[3-(метиламино)пропил]-1,3-дигидро-2H-3 бензазепин-2-он, таким образом получали соединение, которое гидрировали с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0 534 859 (пример 1, стадия D), получая основание ивабрадина, которое затем превращали в его гидрохлорид с помощью процедуры, описанной в патентной заявке ЕР 0534859(пример 2, стадия Е). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (VI) в его рацемической или оптически активной форме(VII) в рацемической или оптически активной форме где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают где А имеет значения, указанные выше, в присутствии основания в органическом растворителе. 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VII) находится в оптически активной форме и более предпочтительно конфигурации (S). 3. Способ синтеза в соответствии с п.2, который отличается тем, что группа А представляет собой Н 2 С-СН 2 и что продукт реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы(VIII) представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 4. Способ синтеза в соответствии с п.2, который отличается тем, что группа А представляет собой НС=СН и что продукт реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) представляет собой соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 5. Способ синтеза в соответствии с п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VII) находится в рацемической форме и что после реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII) осуществляют стадию оптического разделения рацемического полученного соединения формулы (VI). 6. Способ синтеза в соответствии с п.5, который отличается тем, что А представляет собой Н 2 С-СН 2 и что продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 7. Способ синтеза в соответствии с п.5, который отличается тем, что А представляет собой HC=CH и что продукт, полученный после стадии оптического разделения соединения формулы (VI), представляет собой соединение формулы (V) при каталитическом гидрировании которого получают ивабрадин формулы (I) который необязательно может быть превращен в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты,фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 8. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-7, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из карбоната калия, карбоната натрия, карбоната цезия, гидрокарбоната калия и гидрокарбоната натрия. 9. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-8, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), представляет собой карбонат калия. 10. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-9, который отличается тем, что растворитель,который используют для осуществления реакции алкилирования соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII), выбирают из ацетонитрила, ацетона и бутан-2-она. 11. Соединение формулы (VIIa), частный случай соединений формулы (VII), в его рацемической или оптически активной форме где X представляет собой атом галогена или мезилатную группу.