Применение гетероциклического соединения конкретной структуры для ингибирования отложения beta-амилоида и способ ингибирования отложения beta-амилоида с использованием этого соединения

ПРИМЕНЕНИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ КОНКРЕТНОЙ СТРУКТУРЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ОТЛОЖЕНИЯ BETA-АМИЛОИДА И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ОТЛОЖЕНИЯ BETA-АМИЛОИДА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЭТОГО СОЕДИНЕНИЯ Приведены описания применений и способа ингибирования отложения -амилоида с использованием гетероциклического соединения общей формулы (IV)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗЕНЯКУ КОГИО КАБУСИКИКАЙСЯ (JP) 017751 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области медицинской химии, конкретно - к антидепрессанту,нейропротектору, ингибитору отложений -амилоида или к композиции, замедляющей старение, содержащим гетероциклическое соединение конкретной структуры. Уровень техники В числе препаратов, используемых в настоящее время в лекарственной терапии депрессии и панического расстройства, флувоксамин малеат (1991) и пароксетин гидрохлорид (2000) разрабатывались в качестве селективных ингибиторов повторного захвата серотонина (SSRI). SSRI представляет собой лекарственный препарат первой линии как для экстренного, так и для длительного лечения депрессии и панического расстройства. Тем не менее, SSRI имеет ряд недостатков, таких как побочные эффекты применения препарата, возникающие только в процессе постоянного приема, отмена препарата вследствие побочных эффектов и отрицательного действия, включая признаки синдрома отмены и эффект на когнитивные функции. Соответственно, существует острая потребность в разработке эффективных лекарственных средств, обладающих немедленным действием и незначительными побочными эффектами. Одним из факторов, связанных со старением, является оксидативный стресс. Антиоксиданты, как известно, обладают активностью, замедляющей процесс старения. Например, чай оолонг ("у-лун" - "чайный дракон") содержит, как полагают, антиоксиданты, обладающие активностью, замедляющей процесс старения (Biol. Pharm. Bull. Vol. 26. No 5, 739-742, 2003). С другой стороны, депренил, как известно, повышает уровень жизнеспособности и используется в качестве ингибитора моноаминоксидазы В при лечении болезни Паркинсона, что обусловлено его антиоксидантной активностью (Mech Ageing Dev.Vol. 46. No 1-3, 237-262, 1988). Однако эти вещества не обладают активностью, замедляющей процесс старения, и не повышают выживаемость животных на удовлетворительном уровне. Эдаравон представляет собой акцептор свободных радикалов, обладающий антиоксидантной активностью и используемый в качестве нейропротектора. Тем не менее, он не является высокоэффективным, и были отмечены различные побочные эффекты, включая почечную дисфункцию (The Japan StrokeSociety: Clinical Guidline for Stroke (2004), 42-43). Куркумин представляет собой компонент Curcuma longa, содержащийся в большом количестве в карри и обладающий противовоспалительной и антиоксидантной активностью, эквивалентной описанным нестероидным противовоспалительным препаратам (NSAID). Исследования показали, что куркумин ингибирует амилоидсвязанные патологии (Pharmacia, Japanese Pharmacology Association. Vol. 38, No 9,891-892, 2002.). Тем не менее, куркумин не ингибирует отложение -амилоида на удовлетворительном уровне. В буклете международной публикации WO 01/009131 и буклете международной публикацииWO 02/060907 описаны средства, улучшающие функцию мозга, содержащие гетероциклические соединения специфической структуры. Гетероциклические соединения описаны в качестве средств, улучшающих функции мозга при лечении потери памяти и расстройства запоминания/удерживания информации в памяти при сенильной деменции, болезни Альцгеймера и сопутствующих расстройствах. Другие действия, соответствующие действию антидепрессанта, нейропротектора, ингибитора -амилоида и замедлителя старения, не описаны. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к применению для ингибирования отложения -амилоида гетероциклического соединения, имеющего общую формулу (IV) в общей формуле (IV) структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из различных типов структурных единиц общей формулы (III) структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенномв общей формуле (V), с образованием спирокольца. Изобретение относится к соединениям формулы (IV), которые ингибируют амилоидные отложения у млекопитающего при введении млекопитающему эффективного количества соединения, имеющего общую формулу (IV). В одном из вариантов осуществления амилоидные отложение возникают в результате или обусловлены одной или несколькими патологиями, связанными с отложением амилоида, выбранными из амилоидоза, церебральной амилоидной ангиопатии, катаракты, глаукомы, прогрессирования глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, ревматизма, остеопороза, метаболического синдрома, образования морщин и потери волос. Краткое пояснение чертежей На фиг. 1 графически поясняется защитная активность соединения 24 в зоне CA1 гиппокампа на модели транзиторной ишемии переднего мозга карликовой песчанки. На фиг. 2 представлены снимки для пояснения нейропротективной активности при торможении нейрональной гибели в зоне CA1 гиппокампа на модели транзиторной ишемии переднего мозга карликовой песчанки. На фиг. 3 представлены снимки для пояснения действия соединения 24 в отношении ряда амилоид-иммунореактивных клеток у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8). На фиг. 4 графически поясняется действие соединения 24 в отношении ряда амилоид-иммунореактивных клеток у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8). На фиг. 5 графически поясняется действие соединения 24 на рост показателей у мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8). На фиг. 6 графически поясняется действие соединения 24 на выживаемость мыши, склонной к физиологическому старению (SAMP8). Наилучшие варианты осуществления изобретения Далее описаны варианты осуществления настоящего изобретения. Варианты осуществления, представленные ниже, относятся к ингибитору отложения -амилоида. Все соединения, используемые в настоящем изобретении, содержат гетероциклическое соединение общей формулы (IV) в общей формуле (IV) структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из различных типов структурных единиц общей формулы (III) структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенномв общей формуле (V), с образованием спирокольца. Гетероциклическое соединение имеет общую формулу (IV). В общей формуле (IV) следующие термины имеют значения, определенные ниже и сопровождаемые примерами. Термин "C1-C6" относится к 1-6 атомам углерода, если не определено иное. Термин "C3-C8" относится к 3-8 атомам углерода, если не определено иное. Термин "C1-C6-алкил" включает линейные или разветвленные алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил,втор-бутил, н-пентил и н-гексил. Термин "C1-C6-алкокси" включает линейные или разветвленные алкоксигруппы, такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси,н-пентилокси и н-гексилокси. Термин "C3-C8-циклоалкил" включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Термин "атом галогена" включает фтор, хлор, бром и-2 017751 йод. Гетероциклическое соединение, используемое в практике настоящего изобретения, не является конкретно ограниченным в рамках вышеописанной конкретной структуры. Например, могут быть использованы следующие соединения: спиро[имидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан],спиро[имидазо[1,2-a]пиримидин-2(3H)-он-3,2'-индан],спиро[5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан] и спиро[имидазо[2,1-a]изохинолин-2(3H)-он-3,4'-(1'-циклопентен)]. Способ введения, препарат и доза гетероциклического соединения млекопитающим, в частности человеку, описаны далее. Гетероциклическое соединение может вводиться перорально или парентерально. Препараты для перорального введения включают таблетки, покрытые оболочкой таблетки, порошки,гранулы, капсулы, микрокапсулы и сиропы. Композиции для парентерального введения включают растворы для инъекций (включая лиофилизированные и растворяемые при использовании), адгезивные кожные пластыри и суппозитории. Авторы обнаружили, что гетероциклическое соединение, имеющее вышеуказанную специфическую структуру, обладает ингибиторной активностью в отношении отложений -амилоида в гиппокампе при проведении иммуногистохимии -амилоида, как описано далее в примерах. Скрининг производных соединения на ингибирующую активность в отношении отложения -амилоида показал, что производные азаиндолизинона, в которых индановое кольцо образует спирокольцо, обладают мощной ингибирующей активностью в отношении отложения -амилоида. Вышеуказанное соединение демонстрирует ингибирующую активность в отношении отложения -амилоида, благодаря новому механизму действия, отличному от антиоксидантной активности. Также соединение показало высокую безопасность в доклиническом исследовании. Ингибитор отложения -амилоида формулы (IV) эффективен при низких дозах, благодаря механизму действия, который отличен от механизма действия куркумина, являющегося компонентом Curcumalonga, содержащегося в большом количестве в карри и обладающего антиоксидантной активностью. Соответственно, соединение представляет собой новый ингибитор отложения -амилоида с механизмом действия, отличным от механизма действия куркумина. Ингибитор отложения -амилоида формулы (IV) демонстрирует превосходную ингибирующую активность в отношении отложения -амилоида. Более конкретно, ингибитор отложения амилоидаформулы (IV) ингибирует одну или несколько патологий, связанных с отложением амилоида, выбранных из группы, состоящей из амилоидоза, церебральной амилоидной ангиопатии, катаракты, глаукомы, прогрессирования глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, ревматизма, остеопороза, метаболического синдрома, образования морщин и потери волос у млекопитающих. Ингибитор отложения -амилоида этого варианта осуществления представляет собой предпочтительно спиро[имидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан], так как было показано, что это соединение обладает превосходной ингибирной активностью в отношении отложения -амилоида в гиппокампе при проведении иммуногистохимии -амилоида, которая представляет собой обычное исследование ингибирующей активности в отношении отложения -амилоида, как описано далее в примерах. Соединение, ингибирующее отложение -амилоида, можно вводить любыми способами, которые обеспечивают снижение отложения -амилоида у млекопитающего. Предпочтительно соединение, ингибирующее отложение -амилоида, этого варианта осуществления вводят перорально. В другом варианте осуществления соединение, ингибирующее отложение -амилоида, может вводиться как часть кожного пластыря. Альтернативно, соединение, ингибирующее отложение -амилоида, можно включать в состав таблеток, покрытых оболочкой таблеток, порошков, гранул, капсул, микрокапсул и сиропов, поскольку ингибитор отложения -амилоида в форме пероральной композиции легко вводить млекопитающим,включая человека. Соединение этого варианта осуществления, ингибирующее отложение -амилоида, предпочтительно вводят в эффективной пероральной дозе, составляющей 0,0005 мг на 1 кг массы тела или выше. В одном из вариантов осуществления соединение вводят как часть лекарственной формы для однократного приема, содержащей 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг. Когда ингибитор отложения -амилоида вводят эффективной пероральной дозой, составляющей этот нижний предел или выше, ингибирующая активность в отношении отложения -амилоида у млекопитающих,включая человека, усиливается, по сравнению с введением низких доз.-3 017751 Примеры Настоящее изобретение дополнительно продемонстрировано примерами. Тем не менее, настоящее изобретение ими не ограничивается. Пример. Антидепрессантная активность. Для оценки антидепрессантной активности гетероциклического соединения специфической структуры, описанной в варианте осуществления 1, проводили тест "подвешивание за хвост" на мыши линииICR (самец). Сначала через 1 ч после введения пероральной дозы исследуемого соединения, равной 0,001, 0,01 и 0,1 мг/кг, мыше подрезали хвост приблизительно на 1 см от кончика, подвешивали и наблюдали в течение 6 мин. Время неподвижного состояния измеряли последние 4 мин. Активность антидепрессанта оценивали как положительную, если неподвижное состояние наблюдали в течение 90 с или менее. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение гетероциклического соединения общей формулы (IV) в общей формуле (IV) структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из различных типов структурных единиц общей формулы (III) структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенномв общей формуле (V), с образованием спирокольца; для получения лекарственного средства для ингибирования отложения -амилоида. 2. Применение по п.1, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан]. 3. Применение по п.1 или 2, где указанное гетероциклическое соединение вводят перорально. 4. Применение по любому из пп.1-3, где указанное гетероциклическое соединение ослабляет одну или несколько патологий, связанных с отложением амилоида, выбранных из группы, состоящей из амилоидоза, церебральной амилоидной ангиопатии, катаракты, глаукомы, развития глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, ревматизма, остеопороза, метаболического синдрома, образования морщин и потери волос у млекопитающих. 5. Применение гетероциклического соединения общей формулы (IV) в общей формуле (IV) структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из различных типов структурных единиц общей формулы (III) структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенномв общей формуле (V), с образованием спирокольца; для ингибирования отложения -амилоида. 6. Применение по п.5, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан]. 7. Применение по п.5 или 6, где указанное гетероциклическое соединение вводят перорально. 8. Применение по любому из пп.5-7, где указанное гетероциклическое соединение ослабляет одну или несколько патологий, связанных с отложением амилоида, выбранных из группы, состоящей из амилоидоза, церебральной амилоидной ангиопатии, катаракты, глаукомы, развития глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, ревматизма, остеопороза, метаболического синдрома, образования морщин и потери волос у млекопитающих. 9. Способ ингибирования отложения -амилоида у нуждающегося в этом человека, включающий введение человеку эффективного количества гетероциклического соединения общей формулы (IV) в общей формуле (IV) структурная единица общей формулы (II) представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из различных типов структурных единиц общей формулы (III) структурная единица В представляет собой одну или несколько структурных единиц, выбранных из разнообразных типов структурных единиц общей формулы (V) указанная структурная единица В связана в положении, обозначенномв общей формуле (V), с образованием спирокольца. 10. Способ по п.9, где указанное гетероциклическое соединение представляет собой спиро[имидазо[1,2-a]пиридин-2(3H)-он-3,2'-индан]. 11. Способ по п.9 или 10, где указанное гетероциклическое соединение вводят перорально. 12. Способ по любому из пп.9-11, где указанное гетероциклическое соединение ослабляет одну или несколько патологий, связанных с отложением амилоида, выбранных из группы, состоящей из амилоидоза, церебральной амилоидной ангиопатии, катаракты, глаукомы, развития глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, ревматизма, остеопороза, метаболического синдрома, образования морщин и потери волос у млекопитающих.