Кристаллические формы оланзапина и способы их получения

008055 Область техники Настоящее изобретение принадлежит к области органической химии и относится к новой полиморфной форме А 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина (здесь и далее называемого родовым названием "оланзапин") и некоторым псевдополиморфным формам, а именно,сольватам оланзапина, способу их получения и способу получения полиморфной формы I оланзапина. Было показано, что оланзапин обладает активностью по отношению к центральной нервной системе и также применим для лечения шизофрении, шизофреноподобных расстройств, острого маниакального синдрома, состояний умеренной тревоги и психоза. Техническая проблема Согласно предшествующим способам в данной области техники для кристаллизации формы I оланзапина используют растворители типа метиленхлорида или ацетонитрила. Однако при производстве фармацевтических продуктов такие растворители использовать не рекомендуется, так как они являются вредными. Более того, галогенированные растворители типа метиленхлорида не являются безопасными для окружающей среды, и поэтому их использование должно быть ограничено. Наконец, оланзапин высокорастворим в метиленхлориде, и, таким образом, выходы не являются удовлетворительными для крупномасштабного промышленного производства. Кроме того, предшествующие способы в данной области техники не дают удовлетворительных выходов формы I оланзапина. Таким образом, существует потребность в улучшенном способе получения формы I оланзапина. Кроме того, существует потребность в предшественниках, которые позволяют простое получение полиморфных форм оланзапина или превращение в другие формы оланзапина. Эти проблемы решены в настоящем изобретении. Изобретение также относится к новой полиморфной форме оланзапина, обозначенной "форма А оланзапина", способу ее получения, а также к фармацевтической композиции, содержащей эту форму. Предшествующий уровень техники В патенте Великобритании GB 1533235 антипсихотически эффективные тиенобензодиазепины описаны общей формулой, включающей также и оланзапин. В патенте США US 5229382 подробно описан оланзапин. Описанные способы его получения включают кристаллизацию из ацетонитрила, температура плавления этого кристаллизованного продукта определена как 195 С. В ЕР-В-733635 заявлена кристаллическая форма II оланзапина, и указано, что эта полиморфная форма более стабильна, чем материал, полученный согласно патенту US 5229382, обозначенный "формаI оланзапина". Как форма I, так и форма II оланзапина охарактеризованы, например, рентгеноскопическими данными. Получение более стабильной формы II оланзапина осуществляется растворением оланзапина технического качества в этилацетате и кристаллизацией из полученного раствора любым традиционным процессом, таким как введение затравки, охлаждение, царапание стекла реакционного сосуда или другие общепринятые методы. В заявке WO 02/18390 описаны моногидратная форма I и дигидратная форма I оланзапина, способ их получения и способ получения формы I оланзапина, включающий этапы перемешивания формы I моногидрата оланзапина или неочищенного оланзапина или формы II оланзапина в метиленхлориде при нагревании с обратным холодильником, охлаждение, фильтрование и высушивание. Также указано, что повторение способа, описанного в примере 1, подпримере 4 патента US 5229382, не ведет к образованию формы I оланзапина. ЕР-В-733634 относится к трем специфическим сольватам оланзапина, а именно сольватам с метанолом, этанолом и 1-пропанолом, и способам получения оланзапина технического качества высушиванием соответствующего сольвата. ЕР-В-831098 относится к способам получения формы II оланзапина высушиванием промежуточных соединений дигидрата оланзапина в вакуумной печи. ЕР-А-831097 относится к дигидрату оланзапина D. В заявке WO 01/47933 описаны три новые полиморфные формы, обозначенные как формы III, IV иV, и способы их получения. Способы включают растворение формы I или формы II оланзапина в водном растворе органической или неорганической кислоты и осаждение требуемого материала нейтрализацией. В заявке на патент US 20020086993 описана новая полиморфная форма, обозначенная как форма X оланзапина, и метод ее получения. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для формы А оланзапина. На фиг. 2 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для сольвата оланзапина со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода. На фиг. 3 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для сольвата оланзапина со смесью ацетонитрил/вода. На фиг. 4 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для IA сольвата олан-1 008055 запина с метиленхлоридом. На фиг. 5 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для IB сольвата оланзапина с метиленхлоридом. На фиг. 6 представлена картина порошковой дифракции рентгеновских лучей для сольвата оланзапина с 2-пропанолом. Подробное описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что форму I оланзапина можно легко получить, если выкристаллизовывать оланзапин при использовании смеси безвредных растворителей, включающей 2-пропанол. Согласно настоящему изобретению способ получения формы I оланзапина характеризуется кристаллизацией оланзапина из растворителя 2-пропанола или из смеси растворителей, включающей 2 пропанол. Смесь растворителей включает также по меньшей мере еще один растворитель, в котором растворим оланзапин, и этот растворитель является апротонным, в частности, он выбирается из группы, включающей тетрагидрофуран, метиленхлорид, ацетон, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и хлороформ. Предпочтительно, чтобы смесь растворителей включала 2-пропанол и по меньшей мере еще один растворитель в соотношении 1:0,1-5 частям, более предпочтительно - 1:0,3-3 частям и наиболее предпочтительно - 1:0,5-1,5 части по объему. Оланзапин, используемый в качестве исходного материала, может находиться в любой форме, например, он может быть в реакционном растворе, в неочищенной или безводной или сольватированной формах. Было обнаружено, что если в качестве исходного материала используют гидрат или используют водный растворитель, то в качестве конечного продукта очень вероятно образование гидратов. Так как продукт в форме гидратов не является желательным, то предпочтительно избегать использования гидратов в качестве исходного материала и использования водных растворителей. Таким образом, полученная конечная форма I оланзапина будет предпочтительно по существу свободна от гидратов. Форма I оланзапина, полученная согласно способам настоящего изобретения, предпочтительно содержит менее 0,5%,более предпочтительно менее 0,2%, и наиболее предпочтительно менее 0,1% по массе связанной воды. Способ получения формы I оланзапина обычно включает растворение исходного материала оланзапина в смеси растворителей, включающей 2-пропанол, и последующую кристаллизацию и восстановление продукта традиционными методами. Далее описаны предпочтительные варианты осуществления способа. Способ предпочтительно включает нагревание смеси исходного материала оланзапина и растворителя до получения прозрачного раствора, в частности, нагревание до температуры от 30 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно - от 50 до 55 С. После получения прозрачного раствора часть растворителя выпаривают в вакууме при температурах от комнатной до 60 С, предпочтительно при 3035 С. Предпочтительно, чтобы выпариваемая часть растворителя составляла от 20 до 70% от общего объема растворителей. После упаривания проводят внесение затравки в виде кристаллов формы I оланзапина в оставшийся раствор. Введение в качестве затравки больших количеств полиморфной формы I,например 10%, повышает скорость кристаллизации. Затем продукт можно выделить традиционными способами, включая дальнейшее упаривание в вакууме при той же температуре, так чтобы общий объем удаленного растворителя составлял от 30 до 90%), или охлаждение раствора до температуры, близкой к комнатной, т.е. приблизительно до 20 С. При температурах ниже комнатной предпочтительным является образование сольватов. В следующем предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению проводят при использовании исходного материала оланзапина в форме сольвата оланзапина. Предпочтительно,сольват является одним из группы, включающей сольваты оланзапина с метиленхлоридом, 2-пропанолом и смешанные сольваты с ацетонитрилом. Смешанные сольваты содержат ацетонитрил и воду (смешанный сольват со смесью ацетонитрил/вода) или ацетонитрил, метиленхлорид и воду (смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода). Если в качестве исходного материала используют сольват оланзапина, то предпочтительно, чтобы кристаллизация формы I оланзапина проводилась при температуре от 15 до 35 С, в частности при комнатной температуре. Форму I оланзапина довольно сложно получить в практически чистом виде, поскольку предпочтительным является образование термодинамически более стабильной формы II. Однако применяя вышеописанные условия кристаллизации, можно получить форму I оланзапина с выходами выше 70%. Согласно способам настоящего изобретения возможно получение практически чистой формы I, свободной от формы II и сольватов. Следующим аспектом настоящего изобретения являются сольваты оланзапина, способ их получения и их применение в получении практически безводных форм формы I оланзапина. Было обнаружено, что могут образоваться сольваты с 2-пропанолом, ацетонитрилом и метиленхлоридом. Было обнаружено, что последний сольват существует в двух формах с различным молярным соотношением между оланзапином и метиленхлоридом.-2 008055 В зависимости от формы сольваты можно превратить в формы I, II, III, IV, V, X, новую форму А оланзапина или в смесь форм, описанных далее. Картины порошковой дифракции рентгеновских лучей получали на рефрактометре Siemens D-5000 с излучением Cu K, 2-тета диапазон от 7 до 30, шаг 0,034 2-тета, рассеивающая щель 20 мм и принимающая щель 0,6 мм. Характерные пики дифракции на порошке выражены в градусах 2-тета. В настоящем документе использованы следующие сокращения: "vs" означает очень сильную относительную интенсивность до 50%, "s" означает сильную относительную интенсивность от 25 до 50%,"m" означает среднюю относительную интенсивность от 10 до 25%, "w" означает слабую относительную интенсивность от 5 до 10% и "vw" означает очень слабую относительную интенсивность от 0 до 5%. Инфракрасные спектры (FT-IR) получали на диске из KBr при использовании спектрометра PerkinElme FT-IR Spectrum 1000 при разрешении 4 см-1. Характерные полосы поглощения выражены в см-1. Смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода характеризуется следующими данными. Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 8,76w Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 8,76,19,39, 20,12. Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3430, 3236, 2933, 2844, 1592, 1560, 1468, 1458, 1409, 1366, 1341, 1297, 1282, 1265, 1220, 1149, 1004,970, 850, 779, 754, 669 см-1. Смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода получают растворением оланзапина в любой форме в смеси растворителей ацетонитрила и метиленхлорида и нагреванием до температуры приблизительно 50 С до получения прозрачного раствора, охлаждением раствора до температуры ниже 10 С и необязательным удалением части растворителей упариванием для повышения выхода. Смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода можно превратить в форму А оланзапина путем удаления растворителя высушиванием. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/вода согласно настоящему изобретению характеризуется следующими данными. Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 8,76m Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 8,76,9,10, 14,05, 19,37, 20,10, 24,55, 25,92, 27,96.-3 008055 Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3401, 3235, 2930, 2843, 1592, 1561, 1467, 1458, 1409, 1366, 1341, 1282, 1265, 1219, 1148, 1004, 970,852, 779, 754, 668 см-1. Смешанный сольват со смесью ацетонитрил/вода получают растворением оланзапина в любой форме в ацетонитриле или смеси ацетонитрила с водным раствором аммиака, нагреванием смеси до температуры от 30 С до температуры кипения до получения прозрачного раствора, охлаждением раствора,предпочтительно до температуры от 10 до -30 С, или выпариванием части растворителя, и выделением продукта традиционными способами. Эту форму сольвата со смесью ацетонитрил/вода можно, например, превратить в форму II оланзапина высушиванием. Сольват оланзапина с 2-пропанолом характеризуется следующими данными: Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 8,74m Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 8,74,14,05, 19,38, 22,65, 23,03, 24,46, 25,92, 28,36. Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3400, 3234, 2962, 2931, 2843, 1590, 1559, 1468, 1413, 1282, 1267, 1220, 1147, 1004, 970, 846, 779, 756,667 см-1. Сольват с 2-пропанолом по настоящему изобретению получают суспендированием оланзапина в смеси 2-пропанола с еще одним растворителем, в котором оланзапин растворим, таким как тетрагидрофуран или метиленхлорид, нагреванием смеси до получения прозрачного раствора, охлаждением раствора, предпочтительно до температуры от 10 до -30 С, или выпариванием части растворителя, и выделением продукта традиционными способами. Сольват с 2-пропанолом можно превратить в смешанную форму I и II оланзапина путем удаления растворителя высушиванием. Два сольвата оланзапина с метиленхлоридом IA и IB согласно настоящему изобретению характеризуются следующими спектрами, две формы можно различить, в частности, по инфракрасным спектрам. Форма IA характеризуется следующими данными. Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 8,85m Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 10,80,14,25, 19,22, 22,78, 24,53. Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3435, 3237, 2918, 2842, 1590, 1560, 1467, 1413, 1366, 1343, 1282, 1266, 1219, 1147, 1004, 970, 846,780, 757, 668 см-1. Форма IB характеризуется следующими данными. Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 8,43-5 008055 Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 9,30,10,80, 14,25, 14,98, 15,94, 19,23, 20,04. Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3274, 2943, 2916, 2841, 1589, 1560, 1466, 1419, 1282, 1259, 1215, 1144, 1122, 1001, 970, 783, 759, 747,725 см-1. Оба сольвата с метиленхлоридом получают растворением оланзапина в метиленхлориде, с необязательным нагреванием, до получения прозрачного раствора. В случае, если смесь растворителей частично выпаривают и охлаждают раствор или полностью выпаривают, то образуется форма IB сольвата с метиленхлоридом. В случае, если кристаллизующуюся смесь быстро охлаждают до температуры около 0 С,то образуется форма IA сольвата с метиленхлоридом. Высушиванием и необязательным сжатием или растиранием любой из форм сольвата с метиленхлоридом IA или IB получают форму I оланзапина. В общем, упомянутые выше сольваты по изобретению можно использовать для получения других форм и, в частности, безводных форм оланзапина. Предпочтительно их используют для получения безводных форм оланзапина I, II, III, IV, V, X, А или их смеси. Следующим аспектом изобретения является новая полиморфная форма оланзапина, обозначенная как форма А оланзапина. Эта форма А оланзапина характеризуется следующими данными. Типичная картина дифракции рентгеновских лучей представлена значениями 2-тета в градусах вместе с интенсивностью: 2-тета Интенсивность 11,52m Предпочтительно этот сольват характеризуется следующими значениями 2-тета в градусах: 11,52,12,00, 13,35, 13,56, 14,21, 15,47, 16,69, 19,16, 20,25, 20,69, 22,12, 24,33, 26,88, 27,13. Инфракрасный спектр характеризуется следующими пиками: 3216, 2912, 2846, 2804, 1592, 1469, 1450, 1395, 1369, 1286, 1257, 1217, 1143, 1006, 964, 853, 752, 674 см-1. Форму А оланзапина получают суспендированием оланзапина в смеси ацетонитрила с растворителем, в котором оланзапин растворим, или, как вариант, растворением оланзапина в растворителе, в котором оланзапин растворим, нагреванием смеси до получения прозрачного раствора, необязательным фильтрованием и частичным выпариванием растворителя и выделением продукта традиционными методами, такими как внесение затравки, охлаждение, царапание стекла сосуда или другие общепринятые методы. В качестве исходного материала можно использовать неочищенный оланзапин, оланзапин в любой безводной форме или любой сольват оланзапина, включая вышеуказанные сольваты с ацетонитрилом, 2-пропанолом и метиленхлори-дом согласно настоящему изобретению. Предпочтительными растворителями, в которых растворим оланзапин, являются, например, метиленхлорид, тетрагидрофуран,ацетон, толуол, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и хлороформ. Соотношение ацетонитрила с другими возможными растворителями предпочтительно составляет 1:0,1-5 частям, более предпочтительно - 1:0,1-3,0, и наиболее предпочтительно - 1:0,2-1,5 части. Смесь обычно нагревают до температуры от 30 С до температуры кипения смеси, предпочтительно до 40-60 С, до получения прозрачного раствора. Далее, предпочтительно выпаривать растворитель из прозрачного раствора в вакууме при температурах в пределах от 0 до 60 С, предпочтительно от 30 до 40 С. Выпаренная часть растворителя должна составлять от 10 до 70% по отношению к общему объему растворителей. Обычно форму А оланзапина можно выделить охлаждением или внесением в раствор затравки кристаллов формы А. Далее продукт можно сушить в вакууме.-6 008055 Если раствор быстро охладить до температуры ниже 5 С, то обычно образуется смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода. Впрочем, этот сольват можно превратить в форму А оланзапина высушиванием. Эта новая полиморфная форма А стабильна, и поэтому особенно подходит для включения в фармацевтические препараты. Таким образом, изобретение также относится к фармацевтической композиции,включающей форму А оланзапина. Полиморфная форма А оланзапина может входить в состав фармацевтической композиции в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей, которые могут быть твердыми,полутвердыми или жидкими. Фармацевтические составы можно получить любыми традиционными способами, такими как прямое прессование, сухое и влажное гранулирование, с или без конечного покрытия дозировочной формы. Конечная дозировочная форма, содержащая форму А оланзапина, может представлять собой любую традиционную единичную дозировочную форму, такую как гранулы, шарики, таблетки, покрытые пленкой таблетки, быстродиспергируемые таблетки, капсулы, суспензии и растворы для орального применения, трансдермальные пластыри, суппозитории, парентеральные продукты и т.д. Далее изобретение иллюстрируется примерами. Примеры Получение формы А оланзапина Пример 1. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в смеси 50,0 мл метиленхлорида и 50,0 мл ацетонитрила. Полученную суспензию нагревают до 45-50 С до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме при 0-5 С. Продукт восстанавливают вакуум-фильтрацией, получают смешанный сольват со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода. Высушиванием в вакууме при 60 С этот сольват превращают в форму А оланзапина (8,94 г). Пример 2. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в ацетонитриле (30 мл). Суспензию нагревают до 50 С и добавляют метиленхлорид (35 мл) до получения прозрачного раствора. Затем метил енхлорид выпаривают в вакууме при 40 С. К полученному раствору добавляют затравку из нескольких кристаллов формы А оланзапина и перемешивают смесь при 40 С в течение 1 ч. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 60 С, получают форму А оланзапина (6,5 г). Пример 3. 1,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в ацетонитриле (10 мл). Суспензию нагревают до 50 С и добавляют толуол (2 мл) до получения прозрачного раствора. Приблизительно половину растворителя выпаривают в вакууме при 35-40 С, а затем к оставшемуся раствору добавляют затравку из кристаллов формы А оланзапина. Продукт восстанавливают фильтрованием и сушат при 50 С, получают форму А оланзапина (0,76 г). Пример 4. 1,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-6][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в 6,0 мл метиленхлорида. Полученную суспензию нагревают до температуры кипения до получения прозрачного раствора, который нагревают при этой температуре в течение 3 ч. Раствор оставляют при комнатной температуре до испарения растворителя. К остатку добавляют 6,0 мл метиленхлорида,суспензию нагревают до 40 С, нерастворившийся продукт отфильтровывают и сушат при комнатной температуре, получают форму А оланзапина (0,4 г). Получение сольватов Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/вода. Пример 5. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-6][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в ацетонитриле (110 мл), и нагревают суспензию до кипения при температуре 82 С. Полученный прозрачный раствор фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают до 0-5 С и перемешивают в вакууме в течение 30 мин. Продукт выделяют вакуум-фильтрацией и сушат при температуре окружающей среды в течение 12 ч . Выход: 10,1 г. Потери при сушке (определены по ТГА (термогравиметрический анализ: 11,5%. Анализ воды (КФ(метод Карла Фишера: 6,5%. Молярное соотношение аланзапин/ацетонитрил/вода (подтверждено данными 1 Н ЯМР)11. Пример 6. 5,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в ацетонитриле (210 мл), и нагревают суспензию до 40 С до получения прозрачного раствора. К этому раствору добавляют 2,4 мл 25%-ного водного раствора аммиака и смесь охлаждают до -30 С в течение 20 мин.-7 008055 Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме в течение 1 ч при 50 С. Выход: 5,3 г. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода. Пример 7. 1,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в смеси метиленхлорида (5,0 мл) и ацетонитрила (5,0 мл). Суспензию нагревают до 45-50 С до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют, а растворитель выпаривают в вакууме при 05 С. Продукт восстанавливают вакуум-фильтрацией и сушат при температуре окружающей среды. Выход: 0,80 г. Потери при сушке (определены по ТГА): 13,2%. Анализ воды (КФ): 6,6%. Молярное соотношение оланзапин/ацетонитрил/метиленхлорид/вода (подтверждено данными 1H ЯМР) 11/6:1. Сольват оланзапина с 2-пропанолом. Пример 8. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в смеси 2-пропанола (30 мл) и тетрагидрофурана (30,0 мл). Суспензию нагревают до 56 С до получения прозрачного раствора. Приблизительно половину растворителя выпаривают в вакууме при 35 С. Полученный раствор охлаждают до 0 С, продукт восстанавливают вакуум-фильтрацией и сушат при комнатной температуре в течение 12 ч. Выход: 8,9 г. Потери при сушке (определены по ТГА): 9,1%. Молярное соотношение оланзапин/2-пропанол (подтверждено данными 1 Н ЯМР) 1:. Сольваты оланзапина с метиленхлоридом IA и IB. Пример 9. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в метиленхлориде (50,0 мл) и суспензию нагревают до 40 С до получения прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 15 мин. Продукт выделяют вакуумфильтрацией и сушат при комнатной температуре. Выход: 11,8 г. Получают форму IA. Потери при сушке (определены по ТГА): 10,2%. Молярное соотношение оланзапин/метиленхлорид (подтверждено данными 1 Н ЯМР) 1:. Пример 10. 5,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в метиленхлориде (25 мл) и суспензию нагревают до 40 С до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют горячим и фильтрат перемешивают в вакууме в течение 10 мин и охлаждают до 0-5 С. Продукт выделяют вакуум-фильтрацией и сушат при комнатной температуре. Выход: 5,33 г. Получают форму IA. Пример 11. 5,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в метиленхлориде (25 мл). Суспензию нагревают до 40 С до получения прозрачного раствора. Растворитель выпаривают в вакууме при 35 С досуха. Выход: 5,5 г. Получают форму IB. Потери при сушке (определены по ТГА): 4,5%. Молярное соотношение оланзапин/метиленхлорид (подтверждено данными 1 Н ЯМР) 1:1/6. Пример 12. 5,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина суспендируют в метиленхлориде (25 мл). Суспензию нагревают до 40 С до получения прозрачного раствора. Оставляют на воздухе до испарения растворителя в течение 2 дней. Выход: 5,3 г. Получают форму IB. Получение формы I оланзапина Исходные материалы оланзапина: безводные полиморфные формы сольватов оланзапина с 2 пропанолом, метиленхлоридом или ацетонитрилом. Пример 13. 300,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в смеси тетрагидрофурана (900 мл) и 2-пропанола (900 мл). Суспензию нагревают до 5055 С до получения прозрачного раствора. Приблизительно 450 мл растворителя выпаривают в вакууме при 30-35 С и в полученный раствор вносят затравку кристаллов формы I оланзапина. Далее растворитель удаляют вакуумной дистилляцией при этой температуре до 1/2 исходного объема. Продукт восстанавливают фильтрованием и сушат при 50 С, получают форму I оланзапина (286,7 г). Пример 14. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в 2-пропаноле (30 мл) и нагревают до 50 С. К этой смеси добавляют метиленхлорид (20 мл) до получения прозрачного раствора. Приблизительно половину растворителя выпаривают в вакууме при 30-35 С, а затем в раствор вносят затравку кристаллов формы I оланзапина и продолжают упаривание при этой температуре. Продукт восстанавливают фильтрованием и сушат при 60 С, получают форму I оланзапина (7,6 г).-8 008055 Пример 15. 10,0 г 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10H-тиено[2,3-b][1,5]бензодиазепина ("оланзапина") суспендируют в 2-пропаноле (30 мл). Эту суспензию нагревают до 50 С и добавляют ацетон (45 мл) до получения прозрачного раствора. Приблизительно половину растворителя выпаривают в вакууме при 3035 С, а затем в раствор вносят затравку кристаллов формы I оланзапина и продолжают вакуумную дистилляцию при этой температуре еще 15 мин. Продукт восстанавливают фильтрованием и сушат при 60 С, получают форму I оланзапина (7,2 г). Пример 16. 1,0 г сольвата оланзапина с метиленхлоридом суспендируют в 2-пропаноле (3 мл). Суспензию перемешивают один час при комнатной температуре. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме при 50 С. Выход: 0,86 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения формы I оланзапина, при котором оланзапин кристаллизуют из смеси растворителей, включающей 2-пропанол. 2. Способ по п.1, в котором смесь растворителей также включает по меньшей мере еще один растворитель, выбираемый из группы, включающей тетрагидрофуран, метиленхлорид, ацетон, толуол, N,Nдиметилформамид, диметилсульфоксид и хлороформ. 3. Способ по п.2, в котором смесь растворителей содержит 2-пропанол и по меньшей мере еще один растворитель в соотношении 1:0,1-5 частям по объему. 4. Способ по любому из пп.1- 3, в котором оланзапин используют в форме сольвата оланзапина. 5. Способ по п.4, в котором сольват является по меньшей мере одним из группы, включающей сольваты оланзапина с метиленхлоридом, с 2-пропанолом, со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода и смесью ацетонитрил/вода. 6. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (2-тета): 8,76, 19,39, 20,12. 7. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/метиленхлорид/вода по п.6, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (2-тета): 8,76, 18,29, 19,39,19,66, 20,12, 23,13, 23,62, 25,08. 8. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/вода, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (2-тета): 8,76, 9,10, 14,05, 19,37, 20,10, 24,55,25,92, 27,96. 9. Смешанный сольват оланзапина со смесью ацетонитрил/вода по п.8, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей (2-тета): 8,76, 9,10, 14,05, 14,44, 18,30,18,67, 18,84, 19,37, 19,68, 20,10, 20,54, 21,65, 22,79, 23,12, 23,62, 24,55, 25,06, 25,92, 27,96, 28,44. 10. Сольват оланзапина с 2-пропанолом, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 8,74, 14,05, 19,38, 22,65, 23,03, 24,46, 25,92, 28,36. 11. Сольват оланзапина с 2-пропанолом по п.10, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 8,74, 14,05, 14,41, 17,77, 18,22, 18,76, 19,38, 19,81, 19,95, 20,54,20,96, 21,64, 22,26, 22,65, 23,03, 23,58, 23,90, 24,46, 25,03, 25,39, 25,92, 26,63, 27,47, 27,95, 28,36. 12. Сольват оланзапина с метиленхлоридом IA, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 10,80, 14,25, 19,22, 22,78, 24,53. 13. Сольват оланзапина с метиленхлоридом IA по п.12, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 8,85, 10,80, 12,89, 14,09, 14,25, 18,37, 18,81, 19,22, 19,41,19,57, 20,07, 20,80, 21,00, 21,71, 22,06, 22,25, 22,78, 23,14, 23,62, 24,03, 24,53, 25,04, 25,43, 26,67, 27,51,28,00, 28,45, 28,70. 14. Сольват оланзапина с метиленхлоридом IB, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 9,30, 10,80, 14,25, 14,98, 15,94, 19,23, 20,04. 15. Сольват оланзапина с метиленхлоридом IB по п.14, характеризующийся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 8,43, 8,86, 9,30, 10,80, 14,25, 14,98, 15,94, 16,88, 17,79,18,40, 18,57, 18,83, 19,23, 19,57, 20,04, 20,79, 21,01, 21,68, 22,06, 22,23, 23,57, 24,02, 24,89, 25,12, 25,46,26,38, 26,56, 27,50, 28,06, 28,71, 29,02. 16. Способ получения безводных форм оланзапина при использовании по меньшей мере одного сольвата по любому из пп.6-15. 17. Способ по п.16, в котором получают безводную форму формы I оланзапина и в котором высушивают по меньшей мере один из сольватов по любому из пп.12 -15. 18. Форма А оланзапина, характеризующаяся следующей картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей: 11,52, 12,00, 13,35, 13,56, 14,21, 15,47, 16,69, 19,16, 20,25, 20,69, 22,12, 24,33, 26,88, 27,13. 19. Форма А оланзапина по п.18, характеризующаяся следующей картиной дифракции рентгеновских лучей: 11,52, 11,83, 12,00, 13,35, 13,56, 14,21, 15,47, 16,69, 17,83, 19,16, 20,25, 20,69, 21,65, 22,12,23,21, 24,33, 26,88, 27,13, 28,57.-9 008055 20. Форма А по п.18 или 19, являющаяся, по существу, чистой формой. 21. Форма А по пп.18, 19 или 20, являющаяся безводной. 22. Способ получения формы А оланзапина, определенной в пп.18-21, включающий этапы растворения оланзапина в смеси ацетонитрила с растворителем, в котором оланзапин растворим, или в растворителе, в котором оланзапин растворим, нагревания смеси до получения прозрачного раствора, при необходимости фильтрования раствора, при необходимости выпаривания растворителя, вакуум-фильтрации с получением одного из сольватов по пп.6-11 и высушивания полученного сольвата с выделением продукта. 23. Фармацевтическая композиция, включающая форму А оланзапина по любому из пп.18-21.