Способ лечения диабета 2 типа комбинацией ингибитора дипептидилпептидазы iv (dpiv) и метформина или тиазолидиндиона

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2 ТИПА КОМБИНАЦИЕЙ ИНГИБИТОРА ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV (DPIV) И МЕТФОРМИНА ИЛИ ТИАЗОЛИДИНДИОНА Данное изобретение относится к терапевтическому способу контроля гликемии, в частности к способу лечения диабета 2 типа у человека, включающему введение комбинации ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPIV) и метформина или тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии. 017084 Данное изобретение относится к терапевтическому способу контроля гликемии, в частности, к способу лечения диабета 2 типа. Предшествующий уровень техники Сахарный диабет представляет собой хроническое метаболическое расстройство, характеризующееся наличием гипергликемии (повышенных концентраций глюкозы в крови). Он может быть разделен на четыре общих подкласса, включающих: 1) 1 тип или инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД)(вызванный деструкцией бета-клеток и характеризующийся абсолютной инсулиновой недостаточностью); 2) 2 тип или инсулинонезависимый сахарный диабет (ИНСД) (характеризующийся сниженным действием инсулина и сниженной секрецией инсулина); 3) другие специфические типы диабета (ассоциированные с различными идентифицируемыми клиническими состояниями или синдромами, такими как генетические дефекты функций бета-клеток, например, "диабет взрослых у молодых" типов 1-3 и точечные мутации в митохондриальной ДНК); и 4) гестационный сахарный диабет. Распространнность диабета 2 типа высока и возрастает с тревожной скоростью. Ожидают, что количество заболевших сахарным диабетом достигнет 300 миллионов к 2025 году, причем более 90% этих индивидов будут иметь диабет 2 типа. Превалирующие патофизиологические дефекты, приводящие к гипергликемии при диабете 2 типа,представляют собой сниженное действие инсулина (инсулинорезистентность) и сниженную секрецию инсулина (дисфункцию бета-клеток). Лечение гипергликемии терапевтически важно при сахарном диабете с целью профилактики симптомов, вызванных повышенными концентрациями глюкозы в крови,таких как полиурия (избыточное мочевыделение) и полидипсия (сильная жажда), и снижения риска диабетических осложнений. Хроническая гипергликемия сахарного диабета ассоциирована со значительными, часто разрушительными отдаленными осложнениями со стороны глаз, почек, нервов и кровеносных сосудов. Крупнейшее исследование фармакотерапии при диабете 2 типа, The United Kingdom ProspectiveDiabetes Study (UKPDS), продемонстрировало, что снижение концентраций глюкозы в крови с применением фармакотерапии при диабете 2 типа снижает риск осложнений. [Lancet 352:837-853, 1998]. Исследование показало отсутствие нижнего порога для преимуществ снижения глюкозы и показало, что любое дополнительное снижение глюкозы может дополнительно снижать риск развития диабетических осложнений.UKPDS также продемонстрировало, что при диабете 2 типа со временем происходит непреклонное снижение функций бета-клеток [Diabetes 44:1249-1258, 1995]. У большинства пациентов это со временем приводит к ухудшению контроля гликемии, требующему добавления все больших и больших способов лечения по мере прогрессирования заболевания. Существует несколько пероральных агентов, доступных в настоящее время для лечения диабета 2 типа. Три наиболее часто назначаемых класса агентов представляют собой метформин, производные сульфонилмочевины и тиазолидиндионы (ТЗД)-агонисты -рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РАПП-). Метформин действует посредством снижения высвобождения глюкозы из печени,он ассоциирован с желудочно-кишечными побочными эффектами у многих пациентов и не оказывает влияния на снижение функций бета-клеток со временем. Производные сульфонилмочевины действуют посредством повышения секреции инсулина, ассоциированы с побочными эффектами повышения массы тела и гипогликемии (низких концентраций глюкозы в крови) и, подобно метформину, не оказывают влияния на снижение функции бета-клеток со временем (см. UKPDS). ТЗД действуют как сенситайзеры инсулина, и, хотя они являются единственным классом пероральных агентов, разрешенных в настоящее время для лечения диабета 2 типа, уменьшающим скорость снижения функций бета-клеток со временем,они ассоциированы с побочными эффектами повышения массы тела и отеков. Известно, что ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPIV) могут быть полезны для лечения сниженной толерантности к глюкозе и сахарного диабета, см. международную заявку на патентWO 97/40832. Клинические данные наводят на мысль, что снижение глюкозы, происходящее в ответ на лечение ингибиторами DPIV, не сопровождается значимыми побочными эффектами, такими как повышение массы тела и гипогликемия. В дополнение, существуют преклинические данные, наводящие на мысль,что ингибиторы DPIV сохраняют большую часть бета-клеток, см. международную заявку на патентWO 01/72290, повышая вероятность того, что лечение ингибитором DPIV может уменьшать скорость снижения функций бета-клеток, происходящего со временем при диабете 2 типа. Текущий принцип лечения при диабете 2 типа состоит в начале терапии одним классом пероральных агентов после "неуспеха" диеты и физической нагрузки, с добавлением второго (и позднее третьего) класса агентов, только если контроль гликемии более не является адекватным на начальном агенте (агентах), то есть лечение включает монотерапию первой линии с последующей комбинированной терапией второй линии, с последующей комбинированной терапией третьей линии. Таким образом, например, ингибитор DPIV ситаглиптина фосфат (Januvia) одобрен для применения в США в комбинации с метформином или агонистом РАПП-, только если метформин или агонист РАПП- сам по себе с диетой и физической нагрузкой не обеспечивает адекватного контроля гликемии. В настоящее время ни один из ингибиторов DPIV не разрешен для одновременного начала терапии со вторым классом противодиабети-1 017084 ческих агентов в начале пероральной терапии после "неуспеха" диеты и физической нагрузки при диабете 2 типа. Существует потребность в обнаружении новых и усовершенствованных режимов лечения диабета 2 типа. Согласно настоящему изобретению предложена новая комбинированная терапия первой линии, то есть начальная, для лечения диабета 2 типа, то есть для лечения диабета 2 типа после неуспеха диеты и физической нагрузки. Данный способ имеет потенциал обеспечить большую эффективность, чем современная монотерапия, предложенная сама по себе, без привнесения предрасположенности к каким-либо побочным эффектам. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению предложено применение комбинации ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона в качестве комбинированной терапии первой линии для лечения диабета 2 типа, то есть для применения у пациентов, не имеющих адекватного контроля гликемии при лечении только диетой и физической нагрузкой. Подробное описание изобретения Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего,такого как человек, включающий введение комбинации ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии млекопитающему, нуждающемуся в этом. Согласно изобретению также предложено применение комбинации ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии для лечения диабета 2 типа. Согласно изобретению также предложено применение ингибитора DPIV в изготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с метформином или тиазолидиндиоиом в качестве терапии первой линии для лечения диабета 2 типа. Терапию первой линии определяют как первый курс фармацевтического лечения, используемого против заболевания, таким образом, в данном случае она представляет собой первое фармакологическое вмешательство для лечения диабета 2 типа у пациента, у которого диагностирован неадекватный контроль гликемии. При диабете 2 типа пациент, таким образом, будет в большинстве случаев представлять собой пациента, у которого гипергликемия более не может быть удовлетворительно сдержана только диетой, снижением массы тела и/или физической нагрузкой. Способ по изобретению может быть использован для лечения человека, у которого не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету, снижение массы тела и/или физическую нагрузку. Такая популяция пациентов не проходила ранее лечения комбинированной терапией первой линии, включающей ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион. В способе по изобретению посредством этого лечат диабет 2 типа. Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего, такого как человек, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, например только метформином или тиазолидиндионом, включающий введение комбинации ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона указанному млекопитающему. Согласно изобретению также предложено применение комбинации ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона для лечения диабета 2 типа у млекопитающего, такого как человек, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, например только метформином или тиазолидиндионом. Согласно изобретению также предложено применение ингибитора DPIV в изготовлении лекарственного средства для применения в комбинации с метформином или тиазолидиндионом в качестве терапии первой линии для лечения диабета 2 типа у млекопитающего, такого как человек, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, например только метформином или тиазолидиндионом. Согласно изобретению представлен фундаментальный принцип, отличный от традиционного подхода единственно добавления дополнительной фармакологической терапии, то есть, второго терапевтического агента, если начальная фармакологическая терапия признана неуспешной, то есть не обеспечивающей адекватного контроля гликемии у пациента. Согласно изобретению предложены значительные преимущества по сравнению с традиционными способами лечения для контроля гликемии, включающие возможность большего снижения глюкозы крови по сравнению с применением монотерапии, например с применением только метформина или ТЗД, это является полезным ввиду отсутствия нижнего порога для преимуществ снижения глюкозы и ограниченной эффективности современных агентов; целевого воздействия на два главных патофизиологических дефекта при диабете 2 типа (инсулинорезистентность и дисфункцию бета-клеток) одновременно; максимизации возможности раннего позиционирования в непрерывном отрезке терапии, уменьшающей снижение функции бета-клеток; и/или сниженного риска гипогликемии или повышения массы тела. В соответствии с изобретением совместное введение ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона включает введение композиции, включающей как ингибитор DPIV, так и метформин или тиазолидиндион, или по существу одновременного, последовательного или раздельного введения отдельных композиций ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона.-2 017084 В соответствии с изобретением ингибитор DPiV предпочтительно вводят в комбинации с метформином. Как он назван в настоящей заявке, "метформин" включает любую фармацевтически приемлемую соль метформина, например гидрохлоридную соль. Как он назван в настоящей заявке, "тиазолидиндион" и конкретные примеры тиазолидиндионов, названные ниже, включают любые фармацевтически приемлемые соли тиазолидиндионов. Подходящие ТЗД для использования в соответствии с изобретением включают (+)-5-4-[(3,4 дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (циглитазон), 5-[4[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), 5-[(2-бензил-2,3-дигидрбензопиран)-5-илметил)тиазолидин-2,4-дион (энглитазон) и 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон) и их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные ТЗД представляют собой 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (пиоглитазон), (+)-5-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2 ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (троглитазон) и 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино) этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон) и их соли. Особенно предпочтительный ТЗД представляет собой 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (розиглитазон) и его фармацевтически приемлемые соли. Ингибиторы DPIV связывают DPIV и ингибируют ферментативную активность DPIV. ИнгибиторDPIV для использования в способе по изобретению предпочтительно представляет собой ингибиторDPIV с небольшой молекулой. Как он назван в настоящей заявке, "ингибитор DPIV" включает любые фармацевтически приемлемые соли ингибиторов DPV. Примеры ингибиторов DPIV включают соединения, раскрытые в следующих заявках на патент:WO95/15309, WO95/29691, WO98/18763, WO98/19998, WO99/25719, WO99/38501, WO99/46272,WO99/61431, WO99/62914, WO99/67278, WO99/67279, WO00/34241, WO01/34594, WO01/40180,WO01/55105, WO01/52825, WO01/68603, WO01/72290, WO01/81304, WO01/81337, WO01/96295,WO01/97808, WO02/02560, WO02/08090, WO02/14271, WO02/30890, WO02/30891, WO02/38541,WO02/51836, WO02/53548, WO02/62764, WO02/66627, WO02/67918, WO02/68420, WO02/76450,WO02/83109, WO02/83128, WO03/00181, WO03/00181, WO03/00250, WO03/02530, WO03/02531,WO03/02553, WO03/02942, WO03/03250, WO03/03727, WO03/04496, WO03/04498 WO03/104229,VVO03/24965, WO03/35057, WO03/35067, WO03/04498, WO03/33524, WO03/33671, WO03/37327,WO03/55881, WO03/57144, WO03/57200, WO03/57666, WO03/68748, WO03/68757, WO03/74500,WO03/84940, WO03/92605, WO03/101449, WO03/101958, WO03/106456, WO04/16587, WO04/16840,WO04/18468, WO04/18469, WO04/24184, WO04/26822, WO04/33455, WO04/37169, WO04/37181,WO04/41795, WO04/43940, WO04/46106, WO04/46148, WO04/48352, WO04/50022, WO04/50658,WO04/52850, WO04/103276, WO04/112701, WO05/12249, WO05/12308, WO05/12312, WO05/16911,WO05/19168, WO05/25554, WO05/26148, WO05/30751, WO05/37779, WO05/37828, WO05/40095,WO05/42533, WO05/42488, WO05/44195, WO05/47297, WO05/51949, WO05/51950, WO05/56541,WO05/56013, WO05/56003, WO05/58849, WO05/58901, WO05/63750, WO05/73186, WO05/75421,WO05/75428, WO05/77900, WO05/82906, WO05/82847, WO05/82349, WO05/82348, WO05/85246,WO05/87774, WO05/87235, WO05/95343, WO05/95381, WO05/95339, WO05/97798, WO05/100334,WO05/108382, WO05/113510, WO05/116012, WO05/11614, WO05/11629, WO05/118555, WO05/120494,ЕР 1245568, ЕР 1258476, ЕР 1258480, ЕР 1338595, JP2002265439 и JP2003300977. Во избежание сомнений, примеры, раскрытые в каждой из упомянутых выше публикаций, определенно полностью включены сюда посредством ссылки как отдельно раскрытые соединения, в особенности относительно их структуры, применения и синтеза. Примеры конкретных ингибиторов DPIV включают ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, денаглиптин и алоглиптин и их соли. Предпочтительный ингибитор DPIV для использования в способе по изобретению представляет собой глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль, например гидрохлоридную соль,см. международную заявку на патентWO03/072556. Предпочтительные комбинации для использования в способе по изобретению включают следующее: глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль и метформин; глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль и тиазолидиндион; глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль и троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, энглитазон или розиглитазон; и глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль и розиглитазон. Предпочтительные воплощения изобретения, таким образом, включают способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и метформина в качестве терапии первой линии человеку, у которого не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету, сни-3 017084 жение массы тела и/или физическую нагрузку; и способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии человеку, у которого не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету,снижение массы тела и/или физическую нагрузку; способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего, такого как человек, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, например только метформином или тиазолидиндионом, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и метформина указанному млекопитающему; способ лечения диабета 2 типа у млекопитающего, такого как человек, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, например только метформином или тиазолидиндионом, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и тиазолидиндиона указанному млекопитающему. Каждый из ингибитора DPIV и метформина или тиазолидиндиона вводят в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, как подходит для релевантного фармацевтически активного агента. В некоторых примерах здесь названия, используемые для активного агента, могут относиться к конкретной фармацевтической форме релевантного активного агента. Следует понимать, что применение всех фармацевтически приемлемых форм активных агентов per se включено в данное изобретение. Фармацевтически приемлемые соли предпочтительного ингибитора DPIV глутаминилтиазолидина включают соли присоединения кислоты, то есть где аминокислотная основная боковая цепь протонирована неорганической или органической кислотой. Характерные органические и неорганические кислоты включают соляную, бромоводородную, хлорную, серную, азотную, фосфорную, уксусную, пропионовую, гликолевую, молочную, янтарную, малеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, миндальную, метансульфоновую, гидроксиэтансульфоновую, бензолсульфоновую, щавелевую,памовую, 2-нафталинсульфоновую, п-толуолсульфоновую, циклогексансульфаминовую, салициловую,сахариновую, трифторуксусную, сульфиновую и 3,5-ди-трет-бутилбензойную кислоту. Предпочтительные соли присоединения кислоты включают фумарат, бензоат, малеинат, оксалат, 3,5-ди-третбутилбензоат, салицилат, ацетат и гидрохлоридные соли, в особенности гидрохлоридную соль. Ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион предпочтительно вводят перорально. В частности, их предпочтительно изготавливают в стандартных дозах для введения один, два или три раза в сутки. Если ингибитор DPIV представляет собой глутаминилтиазолидин или его соль, его предпочтительно вводят два или три раза в сутки. Для изготовления фармацевтических композиций для использования в способах по изобретению активные агенты непосредственно смешивают с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятыми фармацевтическими методиками смешивания, причем указанный носитель может принимать широкий спектр форм в зависимости от формы препарата, желательного для введения, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное. При изготовлении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая обычная фармацевтическая среда. Таким образом, для жидких пероральных препаратов, таких как, например, суспензии, эликсиры и растворы, подходящие носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное; для твердых пероральных препаратов, таких как, например, порошки, капсулы,желатиновые капсулы и таблетки, подходящие носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, агенты для гранулирования, смазывающие агенты, связывающие агенты, разрыхлители и тому подобное. Ввиду простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае чего, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Если желательно, таблетки могут быть снабжены сахарным покрытием или снабжены кишечнорастворимым покрытием стандартными методиками. Для парентеральных препаратов носитель будет обычно содержать стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, в целях, таких как повышение растворимости, или для консервации. Могут также быть изготовлены суспензии для инъекций, в случае чего могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Здесь фармацевтические композиции будут содержать на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, порошок, инъекцию, полную чайную ложку и тому подобное, количество активного агента, необходимое для доставки терапевтически эффективного количества. Дозы, тем не менее, могут быть изменены в зависимости от потребности пациентов, тяжести состояния, подвергаемого лечению, и используемого соединения. Может быть использовано применение или ежедневного введения, или периодического введения. Предпочтительно эти композиции представлены в стандартной лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, дозированный аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, автоинжекторные устройства или суппозитории; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения ингаляцией или инсуффляцией. Для изготовления твердых композиций, та-4 017084 ких как таблетки, основной активный агент смешивают с фармацевтическим носителем, например общепринятыми ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, гидрофосфат кальция или смолы, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для формирования твердой предварительно изготовленной композиции, содержащей гомогенную смесь активного агента (агентов). Если эти предварительно изготовленные композиции называют гомогенными, это означает, что активный агент равномерно диспергирован по композиции таким образом, что композиция может легко быть разделена на одинаково эффективные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эту твердую предварительно изготовленную композицию затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанного выше типа. Таблетки или пилюли могут быть снабжены покрытием или иным способом изготовлены с целью обеспечить лекарственную форму, предоставляющую преимущество длительного действия. Например,таблетка или пилюля может содержать внутренний и наружный компоненты дозы, причем последний представлен в форме оболочки поверх первого. Два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, служащим для того, чтобы препятствовать распадению в желудке и позволять внутреннему компоненту пройти неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или замедлить его высвобождение. Множество материалов могут быть использованы для таких кишечнорастворимых слоев или покрытий, причем такие материалы включают несколько полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые могут быть введены ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион,для введения перорально или инъекцией включают водные растворы, подходящим образом корригированные сиропы, водные и масляные суспензии и корригированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические наполнители. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и природные смолы, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон или желатин и тому подобное. Формы, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии. Изотонические препараты, в большинстве случаев содержащие подходящие консерванты, используют, если желательно внутривенное введение. Способ лечения диабета 2 типа, как описано в настоящем изобретении, может также быть осуществлен с использованием фармацевтической композиции, содержащей ингибитор DPIV, возможно, в комбинации с метформином или тиазолидиндионом, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может быть составлена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включая, без ограничения, связывающие агенты, суспендирующие агенты, смазывающие агенты, корригенты, подсластители, консерваны, красящие вещества и покрывающие агенты. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, каплеты, капсулы (причем каждое включает композиции с немедленным высвобождением, отсроченным высвобождением и длительным высвобождением), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активные агенты могут быть объединены с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, если желательно или необходимо, подходящие связывающие агенты, смазывающие агенты, разрыхлители и красители могут также быть введены в смесь. Подходящие связывающие агенты включают, без ограничения, крахмал,желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу и тому подобное. Ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион могут быть введены в любой из вышеприведенных композиций и в соответствии с режимами дозирования в любом случае, когда необходим контроль гликемии. Оптимальные дозы для введения могут легко быть определены специалистами в данной области техники, и они будут изменяться в зависимости от конкретного используемого активного агента, способа введения, эффективности препарата, способа введения и степени развития болезненного состояния. В дополнение, факторы, ассоциированные с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая возраст пациента, массу тела, диету и время введения, будут приводить к необходимости корректировки доз. Подходящие дозы, включая, главным образом, стандартные дозы, активных агентов для использования в способе по изобретению, включают известные дозы, включающие стандартные дозы для этих соединений, как описано или названо в тексте ссылки, такой как Британская фармакопея и фармакопея США (British and US Pharmacopoeias), Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31 издание, с. 341 и стра-5 017084 ницы, процитированные там) или вышеупомянутые публикации. Подходящие дозы ингибиторов DPIV включают таковые, описанные в релевантных публикациях,упомянутых выше. Подходящие стандартные дозы предпочтительного ингибитора DPIV глутаминилтиазолидииа находятся в интервале от 10 до 500 мг, например 50, 100, 200 или 300 мг, причем указанные стандартные дозы можно вводить до трех раз в сутки. Подходящая суточная доза метформина составляет от 50 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг. В одном конкретном аспекте изобретение включает введение стандартных доз от 2 до 12 мг 5-[4-[2(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона. Подходящие стандартные дозы ТЗД включают от 100 до 800 мг троглитазона, как например 200,400, 600 или 800 мг, или от 5 до 50 мг, включая от 10 до 40 мг, пиоглитазона, как например 20, 30 или 40 мг, и также включая 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Также, дозы каждого конкретного активного агента в любой данной композиции могут по необходимости изменяться в пределах интервала доз, необходимых, как известно, в соответствии с принятыми режимами дозирования для этого соединения. Дозы каждого активного агента могут также быть адаптированы при необходимости учета выгодных эффектов комбинирования агентов, как упомянуто здесь. Ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион можно принимать до, во время или после приема пищи. Когда их принимают до приема пищи, их можно принимать за 1 час, предпочтительно 30 или даже 15 или 5 минут до еды. Когда их принимают после приема пищи, их можно принимать через 5,15 или 30 минут или даже 1 час после завершения приема пищи. Подходяще, особо выгодный эффект на контроль гликемии при лечении диабета 2 типа, обеспечиваемый способом по изобретению, состоит в улучшенном терапевтическом индексе для комбинации по изобретению относительно терапевтического индекса одного соединения комбинации при его использовании самого по себе и в дозе, обеспечивающей эквивалентную эффективность комбинации по изобретению. Контроль гликемии может быть охарактеризован с применением общепринятых способов, например измерением типично используемого показателя контроля гликемии, такого как глюкоза плазмы натощак или гликозилированный гемоглобин (HbAlc). Такие показатели определяют с применением стандартной методологии, например, таковой, описанной в Tuescher A, Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971), 345 и 390 и Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988. Уровень доз каждого из активных ингредиентов при их использовании в соответствии со способом по изобретению может быть ниже, чем было бы необходимо для исключительно аддитивного эффекта на контроль гликемии. При использовании здесь, термин "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в тканевой системе, животном или человеке, искомый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, включающий смягчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Все публикации, включая без ограничения патенты и заявки на патенты, приведенные в данном описании, включены сюда посредством ссылки, как если бы было конкретно и отдельно указано, что каждая отдельная публикация включена сюда посредством ссылки, как полностью изложенная. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения диабета 2 типа у человека, включающий введение комбинации ингибитора дипептидилпептидазы IV (DPIV) и метформина или тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии человеку, нуждающемуся в этом, где указанный человек ранее не проходил лечения противодиабетическим агентом. 2. Способ по п.1, где у человека не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету, снижение массы тела и/или физическую нагрузку. 3. Способ по любому из пп.1 и 2, где ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион вводят одновременно, последовательно или раздельно. 4. Способ по любому из пп.1-3, где ингибитор DPIV и метформин или тиазолидиндион вводят перорально. 5. Способ по любому из пп.1-4, где ингибитор DPIV представляет собой глутаминилтиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль. 6. Способ по п.4, где ингибитор DPIV представляет собой глутаминилтиазолидина гидрохлорид. 7. Способ по любому из пп.1-4, где ингибитор DPIV выбран из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, денаглиптина и алоглиптина и их фармацевтически приемлемых солей. 8. Способ по любому из пп.1-7, где ингибитор DPIV вводят в комбинации с метформином. 9. Способ по любому из пп.1-7, где тиазолидиндион представляет собой троглитазон, циглитазон,-6 017084 пиоглитазон, энглитазон или розиглитазон. 10. Способ по п.9, где тиазолидиндион представляет собой розиглитазон. 11. Способ лечения диабета 2 типа у человека, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и метформина в качестве терапии первой линии человеку, у которого не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету, снижение массы тела и/или физическую нагрузку. 12. Способ лечения диабета 2 типа у человека, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и тиазолидиндиона в качестве терапии первой линии человеку, у которого не удалось достичь адекватного контроля гликемии, используя только диету,снижение массы тела и/или физическую нагрузку. 13. Способ лечения диабета 2 типа у человека, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и метформина указанному человеку. 14. Способ лечения диабета 2 типа у человека, не проходившего ранее лечения противодиабетическим агентом, включающий введение комбинации глутаминилтиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли и тиазолидиндиона указанному человеку.