Способ лечения сахарного диабета типа 2

009192 Данное изобретение относится к новому способу лечения, в частности, к способу лечения сахарного диабета 2 типа и состояний, связанных с сахарным диабетом. Европейская патентная заявка, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, обладающих, как описано, противогипергликемической и гиполипидемической активностью. Один из конкретных тиазолидиндионов, описанный в ЕР 0306228, представляет собой 5-[4-[2(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (в дальнейшем - соединение (I. ВWO94/05659 описаны некоторые соли соединения (I), включая соль малеиновой кислоты в примере 1. Соединение (I) является примером класса противогипергликемических агентов, известных как инсулиновые сенсибилизаторы. В частности, соединение (I) представляет собой тиазолидиндионовый инсулиновый сенсибилизатор. В европейских патентных заявках, номера публикаций 0008203, 0139421, 0032128, 0428312,0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международных патентных заявках, номера публикаций 92/18501, 93/02079, 93/22445 и патентах Соединенных Штатов под номерами 5104888 и 5478852 также описаны некоторые тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы. Другим рядом соединений, по общему признанию, обладающих инсулиновой сенсибилизирующей активностью, являются соединения, типичными представителями которых являются соединения, описанные в международных патентных заявках под номерами публикаций WO93/21166 и WO94/01420. В настоящем описании эти соединения называют циклическими инсулиновыми сенсибилизаторами. Другими примерами ациклических инсулиновых сенсибилизаторов являются сенсибилизаторы, описанные в патенте Соединенных штатов под номером 5232945 и международных патентных заявках, номера публикаций WO92/03425 и WO91/19702. Примерами других инсулиновых сенсибилизаторов являются сенсибилизаторы, описанные в европейской патентной заявке, номер публикации 0533933, японской публикации патентной заявки под номером 05271204 и патенте Соединенных Штатов под номером 5264451. Вышеуказанные публикации включены в настоящее описание в виде ссылки. В настоящее время, неожиданно было обнаружено, что можно измерить определенные концентрации в плазме крови противодиабетического агента, например соединения (I), обеспечивающего эффективную профилактику гликемии, действительно оптимизирующее профилактику гликемии. Следовательно, это дает возможность оптимизировать режим дозировки противодиабетического агента для конкретного интервала доз. Фармацевтические композиции, которые обеспечивают концентрации в плазме крови противодиабетического агента, такого как соединение (I), на уровне этих определенных концентраций, особенно в течение длительного периода времени, также рассматриваются в данном изобретении. Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение предоставляет собой способ лечения сахарного диабета 2 типа и состояний, связанных с сахарным диабетом, при этом способ включает в себя введение нуждающемуся в этом человеческому или млекопитающему животному эффективного нетоксичного количества инсулинового сенсибилизатора, такого как соединение (I), для обеспечения в плазме крови концентрации инсулинового сенсибилизатора, по меньшей мере, на пороговом уровне в пределах интервала эффективных уровней инсулинового сенсибилизатора в плазме крови (называемого в дальнейшем пороговая концентрация в плазме крови). Пороговая концентрация в плазме крови, подходящим образом, заключена в интервале от 40 до 200 нг/нл, от 50 до 200 нг/мл включительно, от 50 до 120 нг/нл включительно, от 60 до 120 нг/мл, от 90 до 110 нг/мл, или от 95 до 105 нг/мл. Подходящий минимум пороговой концентрации в плазме крови (в дальнейшем минимальная пороговая концентрация в плазме крови) SC50 представляет собой концентрацию конкретного инсулинового сенсибилизатора, которая для соединения (I) заключена в интервале от 40 до 65 нг/мл, более предпочтительно от 41,1 до 61,7 нг/мл, например 50, или более предпочтительно 51,4 нг/мл. Предпочтительная пороговая концентрация в плазме крови (в дальнейшем предпочтительная пороговая концентрация в плазме крови) составляет двойную концентрацию SC50, которая для соединения(I) заключена в интервале от 80 до 130 нг/мл, более предпочтительно от 82,2 до 123,4, например 100 нг/мл или 102,8 нг/мл. Кроме того, в изобретении отдельно рассмотрены способы лечения, при которых концентрация инсулинового сенсибилизатора остается в основном в интервале концентраций от пороговой концентрации в плазме крови до уровня, составляющего или превышающего предпочтительную пороговую концентрацию в плазме крови, то есть для соединения (I) - в интервале от 50 нг/мл до уровня, составляющего или превышающего 130 нг/мл, более предпочтительно от 50 нг/мл до уровня, составляющего, или превышающего 123,4 нг/мл, например от 50 до 100 нг/мл, или от 51,4 нг/мл до уровня, составляющего или превышающего 102,8 нг/мл. В своем предпочтительном варианте изобретение обеспечивает лечение, при котором концентрация инсулинового сенсибилизатора в плазме крови остается в основном на уровне предпочтительной пороговой концентрации в плазме крови или превышает е, то есть для соединения (I) - в основном на уровне,-1 009192 равном или превышающем 100 нг/мл, в частности, в основном на уровне, равном или превышающем 102,8 нг/мл. Подходящим тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является соединение (I). Другие тиазолидиндионовые инсулиновые сенсибилизаторы включают в себя 5-4-[(3,4-дигидро-6 гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион(или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4-[2(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон), или 5-[(2-бензил-2,3 дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон). Особенным тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является 5-[4-[2-(5 этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон). Особенным тиазолидиндионовым инсулиновым сенсибилизатором является 5-4-[(3,4-дигидро-6 гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион(или троглитазон). В случае, когда инсулиновым сенсилибизатором является соединение (I), унифицированная доза предпочтительно содержит от 2 до 12 или - предпочтительно от 4 до 8 мг соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме. Подходящими унифицированными дозировками других инсулиновых сенсибилизаторов являются дозировки, указанные в отмеченных в настоящем описании публикациях, и содержат от 100 до 800 мг троглитазона, например 200, 400, 600 или 800 мг, а в случае пиоглитазона - от 5 до 50 мг, от 10 до 40 мг включительно, например 20, 30 или 40 мг, и также 15, 30 и 45 мг пиоглитазона включительно. Как указано выше, лечение в соответствии с данным изобретением предпочтительно осуществляют путем введения фармацевтической композиции инсулинового сенсибилизатора, приспособленной таким образом, чтобы обеспечить в плазме крови концентрацию инсулинового сенсибилизатора, по меньшей мере, на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови. Соответственно, в изобретении также описана фармацевтическая композиция, содержащая инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, при этом указанная композиция приспособлена для обеспечения в плазме крови концентрации инсулинового сенсибилизатора по меньшей мере на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, предпочтительно в течение продолжительного периода времени. Подходящими композициями с модифицированным высвобождением являются композиции с замедленным, импульсным или продолжительным высвобождением. Соответственно, в изобретении также описаны фармацевтические композиции с модифицированным высвобождением, содержащие инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция приспособлена для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, на уровне пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, соответствующим образом, в течение продолжительного периода времени. Носитель соответствующим образом приспособлен для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, составляющей, по меньшей мере, пороговую концентрацию в плазме крови. Соответственно, модифицированное высвобождение представляет собой продолжительное высвобождение, например, обеспечивающее эффективное высвобождение активных агентов, по меньшей мере,при пороговой концентрации в плазме крови в течение периода вплоть до 24 ч. Соответственно, модифицированное высвобождение представляет собой импульсное высвобождение, например, обеспечивающее два импульса высвобождения активных агентов, по меньшей мере, при пороговой концентрации в плазме крови в течение периода вплоть до 24 ч. В изобретении, в частности, рассмотрены композиции, приспособленные для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, которые остаются в основном на уровне предпочтительной пороговой концентрации в плазме крови или превышают е, то есть, для соединения (I) - в основном на уровне, равном или превышающем 100 нг/мл, в частности, главным образом на уровне, равном или превышающем 102,8 нг/мл. Соответствующим образом, композиция является композицией унифицированной дозы. Соответственно, пороговую концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови поддерживали или превышали е в течение нескольких часов, например 12, 16 или 24 ч, дозой инсулинового сенсибилизатора. Соответственно, лечение является таким, что пороговую концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови поддерживают или превышают е в течение продолжительного периода времени. Следует понимать, что инсулиновый сенсибилизатор, такой как соединение (I), вводят в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, например фармацевтически приемлемые соли этого соединения, сложные эфиры и сольваты в качестве подходящего значимого фармацевтически активного агента. Следует понять, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов сами по себе включены в данное изобретение. Подходящие фармацевтически приемлемые солевые формы соединения (I) включают в себя формы,-2 009192 описанные в ЕР 0306228 и WO94/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат. Подходящие фармацевтически приемлемые сольватные формы соединения (I) включают в себя формы, описанные в ЕР 0306228 и WO94/05659, в частности, гидраты. Соединение (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сольват можно получить, используя известные способы, например, способы, описанные в ЕР 0306228 иWO94/05659. Содержание ЕР 0306228 и WO94/05659 включено в настоящее описание в виде ссылки. Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, которые все входят в термин соединение (I) как индивидуальные таутомерные формы или как их смеси. Соединение (I) содержит хиральный атом углерода и, следовательно, способно иметь вплоть до двух стереоизомерных форм, при этом термин соединение (I) включает в себя все эти изомерные формы, будь то индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы. Упомянутые в настоящем описании инсулиновые сенсибилизаторы получают согласно известным способам, например, способам, которые описаны в вышеупомянутых публикациях, или в стандартной цитируемой литературе, например, British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press). При использовании в настоящем описании термин состояния, связанные с диабетом включает в себя такие состояния, которые связаны с преддиабетическим состоянием, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, и осложнения, связанные с сахарным диабетом. При использовании в настоящем описании термин состояния, связанные с преддиабетическим состоянием включает в себя такие состояния как устойчивость к инсулину, включая наследственную устойчивость к инсулину, сниженную толерантность к глюкозе и гиперинсулинемию. Состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом включают в себя гипергликемию,устойчивость к инсулину, включая приобретенную устойчивость к инсулину и ожирение. Кроме того,состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом, включают в себя гипертензию и сердечнососудистое заболевание, в частности, атеросклероз и состояния, связанные с устойчивостью к инсулину. Состояния, связанные с устойчивостью к инсулину, включают в себя синдром поликистоза яичников, и индуцированную стероидами устойчивость к инсулину, а также диабет при беременности. Осложнения, связанные с сахарным диабетом включают в себя почечное заболевание, в частности, почечное заболевание, связанное с диабетом II типа, невропатию и ретинопатию. Почечные заболевания, связанные с диабетом II типа, включают в себя нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и конечную стадию почечного заболевания. Используемый в настоящем описании термин фармацевтически приемлемый используется как для человека, так и в ветеринарии; например, термин фармацевтически приемлемый включает в себя ветеринарно приемлемое соединение. При использовании в настоящем описании термин концентрация SC50 относится к концентрации данного соединения в плазме крови, которая необходима для оказания половины максимального эффекта на глюкозу плазмы крови натощак для этого соединения. Во избежание сомнения, при ссылке на скалярные количества, включая количества в мг, соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме скалярное количество, на которое ссылаются, взято относительно соединения (I) как такового: например, 2 мг соединения (I) в виде соли малеиновой кислоты представляют собой такое количество соли малеиновой кислоты, которое содержит 2 мг соединения (I). Сахарный диабет является диабетом II типа. Профилактику гликемии можно охарактеризовать обычными способами, например, путем определения обычно используемого индекса профилактики гликемии, такого как глюкоза плазмы крови натощак или гликозилированный гемоглобин (Hb A1c). Такие индексы определяют с использованием стандартной методологии, например, такой, которая описана у Tuescher A., Richterich, P., Schweiz. Med.Measurements, Clinical Products 1988. Предпочтительно, если способ лечения согласно изобретению повлияет на улучшение уровней глубоких конечных продуктов гликозилирования (ГКГ), липидов лептина и сыворотки, включая общий холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения, в частности, улучшение в липидах сыворотки, включая общий холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения. Как указано выше, активные лекарственные препараты, используемые в способе согласно изобретению предпочтительно вводят в виде фармацевтической композиции. Обычно композиции приспособлены для перорального введения. Однако их можно приспособить для других способов введения, например парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения. Композиции могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, разбавляемых порошков или жидких препаратов, таких как стерильные растворы или суспензии для перо-3 009192 рального или парентерального введения. Для большей состоятельности введения предпочтительно, чтобы композиция согласно изобретению была в виде унифицированной дозы. Формы представления унифицированных доз для перорального введения могут быть в виде таблеток или капсул и, в случае необходимости, могут содержать обычные воспринимающие средства, такие как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, глиданты, разрыхлители и смачивающие агенты. Примеры связующих веществ включают в себя аравийскую камедь, альгиновую кислоту, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, декстраны, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, камедь рожкового дерева, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, метилцеллюлозу,полиметакрилаты, поливинилпирролидон, набухший в холодной воде крахмал, альгинат натрия, сорбит,крахмал, сироп, трагакантовую смолу. Примеры наполнителей включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция,кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, прессованный сахар, кондитерский сахар, декстраны, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, глицерилпальмитостеарат, глицин, гидрогенизированное растительное масло 1 типа,каолин, лактозу, кукурузный крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, набухший в холодной воде крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция, ксилит. Примеры смазывающих веществ включают в себя стеарат кальция, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия,лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат цинка. Примеры глидантов включат в себя коллоидальную двуокись кремния, порошкообразную целлюлозу, трисиликат магния, двуокись кремния, тальк. Примеры разрыхлителей включают в себя альгиновую кислоту, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу,натрий-карбоксиметилцеллюлозу, коллоидальную двуокись кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон, камедь рожкового дерева, алюмосиликат магния, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полакрилин калия, набухший в холодной воде крахмал, альгинат натрия,лаурилсульфат натрия, натриевую соль гликолята крахмала. Примером фармацевтически приемлемого смачивающего агента является лаурилсульфат натрия. Твердую композицию для перорального введения можно приготовить обычными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторные методы смешивания для распределения активного агента по всем композициям, в которых используют большие количества наполнителей. Такие методы, несомненно, являются обычными в данной области. Таблетки можно покрыть способами, которые хорошо известны в обычной фармацевтической практике, в частности, энтеросолюбильным покрытием. Жидкие препараты для перорального введения могут находиться, например, в виде эмульсий, сиропов или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для разбавления водой или другим подходящим носителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, желатин,гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгаторы, например лецитин, сорбитмоноолеат или аравийскую камедь; неводные носители (которые могут включать в себя пищевые жиры), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля или этилового спирта; консерванты, например метил- или пропил пара-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту; и, при желании, обычные ароматизирующие или окрашивающие агенты. Для парентерального введения жидкие унифицированные дозы готовят с использованием соединения и стерильного носителя и, в зависимости от используемой концентрации, их можно либо суспендировать, либо растворить в данном носителе. При приготовлении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать фильтрованием перед заполнением в подходящий сосуд или ампулу и запаиванием. В носителе предпочтительно можно растворить адъюванты, такие как средство для местной анестезии, консервант и буферный агент. Для повышения стабильности композицию можно заморозить после заполнения в сосуд и удаления воды под вакуумом. Суспензии для парентерального введения готовят в основном аналогичным образом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в носителе, вместо того, чтобы растворять, а стерилизацию нельзя осуществить фильтрованием. Соединение можно стерилизовать, подвергнув его действию оксида этилена перед суспендированием в стерильном носителе. Преимущественно для облегчения равномерного распределения соединения в композицию включают поверхностно-активное вещество или увлажняющий агент. Как указано, композиции предпочтительно находятся в виде унифицированной дозы в количестве,соответствующем подходящей дневной дозировке.-4 009192 Лечение и композиции согласно изобретению могут также включать в себя другие лекарственные средства в дополнение к инсулиновым сенсибилизаторам, включая другие антидиабетические агенты,такие как усилители секреции инсулина, бигуанидные антигипергликемические агенты и ингибирующие альфа-гликозидазу антигипергликемические агенты. При лечении лекарственные средства можно вводить от 1 до 6 раз в день, можно 1 или 2 раза в день, предпочтительно один раз в день. Композиции могут содержать от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно от 10 до 60 мас.%, активного вещества, в зависимости от способа введения. При желании композиция может быть в виде упаковки с сопроводительными написанными или напечатанными инструкциями для пользования. Способ, по которому для данного соединения можно определить пороговую концентрацию в плазме крови, например концентрацию SC50, заключает в себе: 1) прежде всего, получение концентраций в плазме крови от времени для соединения, предпочтительно с использованием данных для человека, с применением стандартных фармакокинетических методов компартментного моделирования (например, для соединения (I), концентрации подбирали для однокомпартментной модели); 2) затем проверку предсказанных модельных концентраций на модели и их использование для определения изменения в уровнях глюкозы в плазме крови натощак после различных доз; 3) установление взаимосвязи между предсказанными концентрациями соединения в плазме крови и глюкозы в плазме крови натощак подходящим образом с использованием модели косвенного фармакологического ответа (модель IV), например модели, описанной у Dayneka N.L., Garg V. and Jusko W.J., Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses, J of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol 21, No 4. 1993. Эта модель дает оценки скорости входа глюкозы (Kin) и скорость выхода(Kout), максимальную стимуляцию выхода глюкозы (Smax), коэффициет Хилла (гамма) и пороговую концентрацию в плазме крови, такую как концентрация SC50 (то есть концентрацию, связанную с половиной максимального ответа), которые нужно определить для этого соединения. Этот метод составляет следующую часть настоящего изобретения. Для соединения (I) было необходимо принять во внимание временную задержку между временем реального начала введения дозировки (неделя 0) и наблюдаемым изменением уровня глюкозы в плазме крови натощак. Этот фактор задержки оценивали путем моделирования для каждого уровня дозировки. Было найдено, что средняя задержка по всем уровням дозировок для соединения (I) составляет 292 ч. Фактор задержки включили в модель для получения уровня глюкозы в плазме крови натощак, предположив, что первая доза лекарственного средства появится только по прошествии времени, обусловленного фактором задержки. Считают, что для этой модели фактор задержки потребуется и для других тиазолидиндионовых инсулиновых сенсибилизаторов и что этот фактор будет в значительной степени аналогичен фактору, найденному для соединения (I). Возможно, для других соединений также потребуется определять факторы задержки с использованием методологии, аналогичной раскрытой в настоящем описании. Изобретение также включает в себя вышеупомянутый метод, необязательно включая стадию включения в модель фактора задержки. В следующем аспекте изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции, содержащей инсулиновый сенсибилизатор и его фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция приспособлена для обеспечения концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови на уровне, по меньшей мере, пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови,причем данный способ включает в себя составление инсулинового сенсибилизатора и фармацевтически приемлемого носителя так, чтобы обеспечить концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, равную пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови. Соответственно, композиция представляет собой композицию с модифицированным высвобождением. Носитель можно подобрать таким образом, чтобы обеспечить концентрацию инсулинового сенсибилизатора в плазме крови, по меньшей мере, равную пороговой концентрации инсулинового сенсибилизатора в плазме крови. Композицию для лечения получают и составляют в соответствии с обычными способами, такими как способы, описанные в стандартной цитируемой литературе, например, British and US Pharmacopoeias,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London,The Pharmaceutical Press) (смотри, например, 31-е издание, стр. 341, и страницы, цитируемые в настоящем описании), и Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books), или вышеупомянутые публикации. Композиции с модифицированным высвобождением можно составить согласно соответствующим методам, которые описаны, например, в Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Editor JoeDelivery to the Gastrointestinal Tract издатели: J. G. Hardy, S. S. Davis and С. G. Wilson, также со ссылкой на такую литературу как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (см., например, 31-е издание, стр. 341, и страницы, цитируемые в настоящем описании) и Harry's Cosmeticology (Leonard HillBooks). В интервалах вышеупомянутых дозировок для композиций или способов согласно изобретению не ожидается никаких вредных токсикологических эффектов. Примеры Пример: фармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование соединения (I) для пациентов с диабетом 2 типа Модель ФК/ФД разработали для характеристики влияния соединения (I) на концентрацию глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) у пациентов с диабетом 2 типа. Данную модель разрабатывали с использованием средних данных по глюкозе в плазме крови натощак из III фазы клинического испытания, которое заключалось в сопоставлении плацебо и четырех доз/режимов соединения (I) для модели с параллельными группами продолжительностью 26 недель. Оцениваемые режимы дозировок составили 4 мг один раз в день и 2 мг два раза в день, и 8 мг один раз в день и 4 мг два раза в день. Фармакокинетика соединения (I) Фармакокинетика соединения (I) была описана с использованием однокомпартментной модели с оральной абсорбцией первого порядка. Индивидуальные байесовы оценки орального клиренса соединения (I) и установившегося объема распределения были предсказаны для каждого пациента в одной и той же III фазе тройного клинического испытания, с использованием совокупности параметрических оценок(предшествующих) из I фазы фармакокинетического анализа. Средние концентрационно-временные профили (Пк) для каждого режима использования в фармакодинамическом моделировании прогнозировали,используя средние значения post hoc орального клиренса (2,68 л/ч) и Vss/F (15,4 л) для этих пациентов(фиг. 1). Фармакодинамика соединения (I) Разработали модифицированную модель IV косвенного ответа (Dayneka et al. 1993), используя фармакокинетику соединения (I) в качестве движущей силы изменения глюкозы в плазме крови натощак после различных доз соединения (I). Модельные приближения были проведены с использованиемADAPT II, Release 4 (D'Argenio and Schumitzky, 1979). В отсутствие соединения (I) уровни глюкозы в плазме крови определяются е входящим уровнем(Kin) и уровнем утилизации (Kout). Действие соединения (I) описано как стимулирование (S(t утилизации глюкозы плазмы (Kout), описанного в тексте как уменьшение ГПН (уравнение 1). Smax представляет собой максимальное стимулирование, SC50 является концентрацией соединения (I), ассоциируемой с половиной максимального стимулирования, аявляется параметром сигмоидальности в функции типа Хилла (уравнение 2). уравнение 1 где уравнение 2 Средние профили распределения уровней глюкозы в плазме крови натощак, начиная за 6 недель до начала приема дозировки (время 0) и далее, в течение 26 недель лечения для 5 групп представлены на фиг. 2. В модель ФК/ФД полностью укладывается природа ответа глюкозы в плазме крови натощак на протяжении периода исследования, о чем свидетельствует близость наблюдаемой и предсказанной концентраций глюкозы в плазме крови натощак (фиг. 2). Лаг-период, оцениваемый в 292 ч, между первой дозой и началом ответа включили в моделирование. Этот лаг-период позволяет описать в данной модели медленное начало действия соединения (I), которое наблюдали в течение первых 4 недель введения дозировок. Подобранные концентрации глюкозы в плазме крови в установившемся состоянии отражают разницу в ответе на варьируемую общую дневную дозу, а также различную частоту доз (то есть от одного до двух раз в день) (фиг. 2). Предполагаемые значения фармакодинамических параметров приведены в нижеследующей таблице: На основании этих данных Smax данной модели предполагает максимальное уменьшение ГПН на 160 мг/дл. Несмотря на то, что клинически значимые снижения гликемии очевидны при однократной дневной дозе соединения (I), наблюдение из опыта 024, что двукратная доза в день имеет тенденцию быть более действенной, чем однократная, можно объяснить разницей в профилях концентрационно-временного распределения соединения (I) в течение этих режимов дозировок. После двукратной дневной дозы в 4 мг концентрации соединения (I) оставались выше SC50 приблизительно в течение 21 ч по сравнению со всего лишь 14 ч после однократной дневной дозы в 8 мг (фиг. 1). Вывод Различное влияние снижения ГПН после однократной против двукратной дозировок в день хорошо описывается моделью ФК/ФД. СсылкиDayneka N.L., Garg V. and Jusko W.J. (1993). Comparison of Four Basic Models of Indirect Pharmacodynamic Responses. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. Vol. 21 (No. 4): 457-478. В приведенных выше описании и примерах полностью описано, как получать и использовать соединения настоящего изобретения. Однако настоящее изобретение не ограничено конкретными способами воплощения, описанными выше, но включает в себя все их модификации в рамках следующей формулы изобретения. Различные ссылки на журналы, патенты и другие публикации, цитированные здесь,охватывают состояние данной области техники и включены здесь в виде ссылки, как если бы были изложены полностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения сахарного диабета типа 2 и ассоциированных с ним состояний путем введения человеку или отличному от человека млекопитающему фармацевтической композиции с непрерывным высвобождением, содержащей 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, причем композиция обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 24 ч. 2. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 16 ч. 3. Способ по п.2, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона или его фармацевтически приемлемого производного, по меньшей мере, на уровне 50 нг/мл в течение периода времени до 12 ч. 4. Способ по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция с непрерывным высвобождением обеспечивает в плазме крови концентрацию 5-[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4 диона или его фармацевтически приемлемого производного в интервале от 50 до 120 нг/мл. Фиг. 1 Стимулированные установившиеся концентрации соединения (I) (вверху) и М 10 (внизу) через 24 часовой интервал дозирования после введения суммарных дневных доз Avandia, составивших 4 и 8 мг Фиг. 2 Наблюдаемые средние концентрации глюкозы в плазме крови натощак и предсказанные средние концентрации глюкозы в плазме крови натощак от времени на основании ФК/ФД-моделирования влияния концентраций соединения (I) от режима после введения Avandia. Символы представляют наблюдаемую ГПН, линии представляют предсказанную ГПН. Шкала времени связана с определениями, принятыми в исследовании: 0 ч = -6 недель; 1008 ч=0 недель (начало первой дозы); 1680 ч=4 недели